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Hoja de Datos Básicos Global

Candesartán cilexetilo_hidroclorotiazida_oral_01_2019

CDS Versión 05

Incluido: Información de Seguridad Básica de la Compañía para los productos medicinales que contienen candesartán

cilexetilo_hidroclorotiazida para uso oral

Remplaza: Candesartán cilexetilo_Hidroclorotiazida_oral_v04_11_2016

Fecha: 30 de Enero de 2019

Número de páginas: 20

Propiedad de Sandoz International GmbH Confidencial

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Candesartán cilexetilo_Hidroclorotiazida_oral_01_2019 2

1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL Safebul HCT 8mg/12.5mg tabletas Safebul HCT 16mg/12.5mg tabletas Safebul HCT 32mg/12.5mg tabletas Safebul HCT 32mg/25mg tabletas Código ATC: C09CA06 CAS: 1145777-98-5 Estructura Química de Hidroclorotiazida:

Nombre Químico: 6-Cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-dioxide Fórmula Molecular: C7H8ClN3O4S2 Estructura Química de Candesartán:

Nombre Químico: Ciclohexil carbonato éster de (±)-1-hidroxietil 2-etoxi-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)benzil]-7-benzimidazolecarboxilato Fórmula Molecular: C33H34N6O6 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada tableta contiene 8 mg de candesartán cilexetilo y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Cada tableta contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Cada tableta contiene 32 mg de candesartán cilexetilo y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Cada tableta contiene 32 mg de candesartán cilexetilo y 25 mg de hidroclorotiazida.

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/#collection=compounds&query_type=mf&query=C33H34N6O6&sort=mw&sort_dir=asc


Excipiente con efecto conocido: Lactosa monohidrato, sodio Para la lista completa de los excipientes, ver la sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Tabletas 4. INDICACIONES CLÍNICAS 4.1 Indicaciones terapéuticas Safebul HCT está indicado para el: • Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes adultos cuya presión arterial no se

controla de manera óptima con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia.

4.2 Posología y método de administración Posología La dosis recomendada de Safebul HCT es una tableta una vez al día. Se recomienda el ajuste de la dosis con los componentes individuales (candesartán cilexetilo e Hidroclorotiazida). Cuando sea clínicamente apropiado se puede considerar un cambio directo de la monoterapia a Safebul HCT. El ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo se recomienda cuando se cambia de la monoterapia con hidroclorotiazida. Safebul HCT puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no está controlada óptimamente con candesartán cilexetilo, hidroclorotiazida en monoterapia o Safebul HCT en dosis más bajas. La mayor parte del efecto antihipertensivo se alcanza generalmente dentro de las 4 semanas de iniciar el tratamiento. Poblaciones especiales Población de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos Pacientes con depleción de volumen intravascular Ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo se recomienda en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con posible depleción de volumen (una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg puede ser considerada en estos pacientes). Pacientes con insuficiencia renal Los diuréticos de asa son preferibles a las tiazidas en esta población. El ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo se recomienda en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30ml/ min/ 1.73 m2 de Área de Superficie Corporal (BSA siglás en inglés)) antes del tratamiento con Safebul HCT (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es 4 mg en estos pacientes). Safebul HCT está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina


El ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada antes del tratamiento con Safebul HCT (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes). Safebul HCT está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver la sección 4.3). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Safebul HCT en niños de edades comprendidas entre el nacimiento y los 18 años. No hay datos disponibles. Método de administración Uso oral Safebul HCT se puede tomar con o sin alimentos. La biodisponibilidad de candesartán no se ve afectada por los alimentos. No existe una interacción clínicamente significativa entre hidroclorotiazida y los alimentos. 4.3 Contraindicaciones • Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes o a las

sustancias activas derivadas de la sulfamida. Hidroclorotiazida es una sustancia activa derivada de la sulfonamida.

• Embarazo (ver la sección 4.6) • Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina


Depleción de volumen intravascular En pacientes con reducción de volumen intravascular o de sodio, se puede producir agotamiento hipotensión sintomática, tal como se describe para otros agentes que actúan sobre la SRAA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Safebul HCT hasta que esta condición se ha corregido. Anestesia y cirugía La hipotensión puede ocurrir durante la anestesia y la cirugía en los pacientes tratados con los ARAII debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser grave, que puede justificar el uso de fluidos intravenosos y/o vasopresores. Deterioro hepático Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con función hepática deteriorada o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con Safebul HCT en pacientes con insuficiencia hepática. Estenosis de la válvula mitral y aórtica (miocardiopatía hipertrófica obstructiva) Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren de aorta hemodinámicamente relevante o estenosis de la válvula mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a los agentes antihipertensivos que actúan por inhibición del SRAA. Por lo tanto, el uso de Safebul HCT no es recomendado en esta población. Desequilibrio de electrolitos La determinación periódica de los electrolitos séricos debe realizarse a intervalos apropiados. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio de líquidos o electrolitos (alcalosis hipercalcemia, hipocaliemia, hiponatremia, hipomagnesemia e hipoclorémica). Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y pueden causar concentraciones de calcio sérico intermitentes y un ligero aumento. Una marcada hipercalcemia puede ser una señal de un hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidas deben suspenderse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea. Hidroclorotiazida dosis-dependiente aumenta la excreción urinaria de potasio que puede dar lugar a hipocaliemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece ser menos evidente cuando se combina con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipocaliemia puede ser mayor en pacientes con cirrosis del hígado, en los pacientes que experimentan la diuresis enérgica, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de los electrólitos y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH). El tratamiento con candesartán cilexetilo puede producir hipercalemia, especialmente en presencia de insuficiencia cardiaca y/o insuficiencia renal. El uso concomitante de Safebul HCT y los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, la heparina sódica, co-trimazol, también conocido como Trimetropin/Sulfametoxazol) pueden producir elevaciones del potasio sérico. El seguimiento de potasio debe realizarse según el caso.


Las tiazidas se ha demostrado que aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia. Efectos metabólicos y endocrinos El tratamiento con un diurético tiazida puede perjudicar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Diabetes mellitus latente puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas. Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos se han asociado con el tratamiento diurético con tiazidas. A las dosis contenidas en Safebul HCT, sólo se observaron efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan la concentración de ácido úrico en suero y puede precipitar gota en pacientes susceptibles. Fotosensibilidad Casos de reacciones de fotosensibilidad se han reportado durante el uso de diuréticos tiazídicos (ver la sección 4.8). Si se produce una reacción de fotosensibilidad, se recomienda suspender el tratamiento. Si la re-administración del tratamiento es esencial, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA artificiales. Bloqueo dual del RAAS Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1). Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética. General En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del RAAS (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema, incluyendo los ARAII, se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda. Como sucede con cualquier agente antihipertensivo, un descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular aterosclerótica podría provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes. Exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico se ha reportado con el uso de diuréticos tiazídicos. El efecto antihipertensivo de Safebul HCT puede ser mejorado por otros antihipertensivos. Cáncer de piel no-melanoma Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de piel no-melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CEC)] con la exposición a dosis


acumuladas crecientes de hidroclorotiazida (HCTZ) en dos estudios epidemiológicos, con base en el Registro Nacional Danés de cáncer. Los efectos fotosensibilizantes de la HCTZ podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM. Se informará a los pacientes tratados con HCTZ del riesgo de CPNM y se les indicará que se revisen de manera periódica la piel en busca de lesiones nuevas y que informen de inmediato cualquier lesión de la piel sospechosa. Se indicarán a los pacientes las posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos UV y, en caso de exposición, utilizar protección adecuada para reducir al mínimo el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones de piel sospechosas se deben evaluar de forma rápida, incluidos los análisis histológicos de biopsias. Además, puede ser necesario reconsiderar el uso de HCTZ en pacientes que hayan experimentado previamente un CPNM (ver también sección 4.8). Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado La hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado con una reacción idiosincrásica que produce una miopía transitoria aguda y un glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen un inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren dentro de las horas a las semanas de inicio del medicamento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede llevar a la pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es descontinuar la hidroclorotiazida lo más rápidamente posible. Es posible que deba considerarse un tratamiento médico o quirúrgico inmediato si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de sulfonamidas o alergia a la penicilina. Información importante acerca de algunos excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Tener en cuenta en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus. Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse en cuenta en los pacientes con una dieta baja en sodio. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los compuestos que se han investigado en estudios clínicos de farmacocinética incluyen warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (por ejemplo, etinilestradiol/ levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino. No fueron identificadas interacciones farmacocinéticas de importancia clínica en estos estudios. Se podría esperar que el efecto agotamiento de potasio de hidroclorotiazida sea potenciado con otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (por ejemplo, otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico, esteroides, ACTH). El uso concomitante de Safebul HCT y los diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, la heparina sódica, co-trimazol, también conocido como Trimetropin/Sulfametoxazol) pueden producir elevaciones del potasio sérico. El seguimiento de potasio debe realizarse según el caso (ver la sección 4.4)


Hipopotasemia inducida por diuréticos e hipomagnesemia predispone a los potenciales efectos cardiotóxicos de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico cuando Safebul HCT se administra con estos medicamentos, y con los siguientes medicamentos que pueden inducir torsades de pointes: • Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida) • Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) • Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina,

trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperiodol)

• Otros (por ejemplo, bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina iv, halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacine, terfenadina, vincamina iv)

Se han reportado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad durante la administración concomitante de litio con IECAs o hidroclorotiazida. Un efecto similar se ha observado también con los ARAII. No se recomienda el uso de candesartán e hidroclorotiazida con litio. Si fuera necesaria la combinación, se recomienda realizar un control cuidadoso de los niveles séricos de litio. Cuando los ARAII se administran simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) (es decir, inhibidores selectivos de COX-2, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día) y AINES no selectivos) puede ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo. Como con los IECA, el uso concomitante de los ARAII y AINES podría llevar a un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con función renal reducida preexistente. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en los ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe prestarse atención a la supervisión de la función renal después de la iniciación de la terapia concomitante, y de forma periódica a partir de entonces. El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida es mitigado por los AINES. La absorción de la hidroclorotiazida es reducida por colestipol o colestiramina. El efecto de los relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina) puede ser potenciado por hidroclorotiazida. Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles de calcio en suero debido a una excreción reducida. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o vitamina D, los niveles séricos de calcio deben ser monitoreados y las dosis ajustadas como corresponda. El efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas. Los agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado del estómago. Tiazidas puede aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.


La hipotensión postural puede ser agravada por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos. El tratamiento con un diurético tiazida puede perjudicar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. La metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida puede causar la disminución de la respuesta arterial a las aminas presoras (por ejemplo, adrenalina), pero no lo suficiente como para excluir un efecto presor. La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados. El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gota. El tratamiento concomitante con baclofeno, amifostina, los antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede conducir a la mejora del efecto antihipertensivo y puede inducir hipotensión. Bloqueo dual de los SRAA con ARAII, inhibidores de ECA, o aliskiren El uso concomitante de ARAII, incluyendo candesartán cilexetilo, con otros agentes que actúan en la SRAA se asocia con una mayor incidencia de hipotensión, hiperpotasemia y cambios en la función renal en comparación con la monoterapia. Se recomienda que el control de la presión arterial, función renal y electrolitos en pacientes con candesartán cilexetilo y otros agentes que afectan la SRAA (ver la sección 4.4). El uso concomitante de los ARAII, incluyendo el candesartán cilexetilo o de inhibidores de la ACE con aliskiren, debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (GFR


Hidroclorotiazida: Existe experiencia limitada con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión feto-placentaria y puede causar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia. La hidroclorotiazida no se debe utilizar para el edema gestacional, hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad. La hidroclorotiazida no se debe usar para la hipertensión esencial en mujeres embarazadas excepto en raras situaciones se podría utilizar ningún otro tratamiento. Lactancia Antagonistas del Receptor de Angiotensina II (ARAII): Debido a que no se dispone de información sobre el uso de Safebul HCT durante la lactancia materna, Safebul HCT no se recomienda y los tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos durante la lactancia son preferibles, especialmente durante la lactancia en recién nacidos o prematuros. Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis elevadas causan intensa diuresis pueden inhibir la producción de leche. El uso de Safebul HCT durante la lactancia no se recomienda. Si el Safebul HCT se utiliza durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajo posible. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o usar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente mareos o fatiga pueden ocurrir durante el tratamiento con Safebul HCT. 4.8 Reacciones adversas En estudios clínicos controlados con Safebul HCT las reacciones adversas fueron leves y transitorias. Los abandonos del tratamiento debido a eventos adversos fueron similares con Safebul HCT (2.3-3.3%) y al placebo (2.7-4.3%). En los ensayos clínicos con Safebul HCT, las reacciones adversas se limitaron a las que fueron notificadas previamente con candesartán cilexetilo y/o hidroclorotiazida. La siguiente lista presenta las reacciones adversas con candesartán cilexetilo de los ensayos clínicos y la experiencia post-comercialización. En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos de los pacientes hipertensos, las reacciones adversas con candesartán cilexetilo se definieron sobre la base de una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo al menos el 1% más alto que la incidencia observada con el placebo. Las frecuencias usadas en las tablas a lo largo de la sección 4.8 son: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a


Infecciones e infestaciones Común Infección respiratoria Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raro Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy raro Hiperpotasemia, hiponatremia Trastornos del sistema nervioso Común Mareo/ vértigo, dolor de cabeza Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raro Tos Trastornos gastrointestinales Muy raro Nausea Desconocido Diarrea Trastornos hepatobiliares Muy raro Aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis Trastornos de piel y del tejido subcutáneo Muy raro Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raro Dolor de espalda, artralgia, mialgia Trastornos renales y urinarios Muy raro Insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver la sección 4.4) La siguiente lista presenta reacciones adversas con la monoterapia con hidroclorotiazida generalmente con dosis de 25 mg o superior. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) Desconocida: Cáncer de piel no-melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raro Leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica,

depresión de la médula ósea, anemia hemolítica Trastornos del sistema inmunitario Raro Reacciones anafilácticas Trastornos del metabolismo y de la nutrición Común Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo

hiponatremia e hipocalemia) Trastornos psiquiátricos Raro Las alteraciones del sueño, depresión, inquietud


Trastornos del sistema nervioso Común Mareo, vértigo Raro Parestesia Trastornos oculares Raro Visión borrosa transitoria No conocido Miopía aguda, glaucoma de ángulo agudo Trastornos cardíacos Raro Arritmias cardíacas Trastornos vasculares Poco común Hipotensión postural Raro Vasculitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raro Dificultad respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar) Trastornos gastrointestinales Poco común Anorexia, pérdida de apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento Raro Pancreatitis Trastornos hepatobiliares Raro Ictericia (ictericia colestática intrahepática) Trastornos de piel y del tejido subcutáneo Poco común Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad Raro Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones similares a lupus eritematoso

cutáneas, reactivación del lupus eritematoso cutáneo Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo Raro Espasmo muscular Trastornos renales y urinarios Común Glucosuria Raro Disfunción renal y nefritis intersticial Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Común Debilidad Raro Fiebre Investigaciones Común Aumento de colesterol y triglicéridos Raro Aumentos en la creatinina del suero y BUN Descripción de reacciones adversas seleccionadas Cáncer de piel no-melanoma: con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM (ver también las secciones 4.4 y 5.1). 4.9 Sobredosis Síntomas


Basándose en consideraciones farmacológicas, la manifestación principal de una sobredosis de candesartán cilexetilo es probable que sea hipotensión sintomática y mareos. En los informes de casos individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) la recuperación del paciente fue sin incidentes. La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es la pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Los síntomas como mareos, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/ alteración de la consciencia y calambres musculares también pueden ser observados. Manejo No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis con Safebul HCT. Sin embargo, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis. Cuando esté indicado, se debe considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, el tratamiento sintomático debe ser instituido y monitorear los signos vitales. El paciente debe ser colocado en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen de plasma debe aumentarse mediante la infusión de solución salina isotónica. El equilibrio de electrolitos en suero y ácido deben ser revisados y corregidos, si es necesario. Pueden administrarse medicamentos simpaticomiméticos si las medidas mencionadas no son suficientes. El candesartán no se puede eliminar por hemodiálisis. No se sabe en qué medida la hidroclorotiazida se elimina por hemodiálisis. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Agentes qeu actuan en el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona, Antagonistas de la angiotensina II, combinaciones, Antagonistas de la Angiotensina II + diuréticos. La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva de la SRAA y juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y otros trastornos cardiovasculares. También tiene un papel en la patogénesis de la hipertrofia de órganos y daños en los órganos finales. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, la regulación de la sal y homeostasis del agua y la estimulación del crecimiento celular, son mediados a través del receptor tipo1 (AT1). El candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. El candesartán es un AIIRA, selectivo para los receptores AT1, con fuerte unión a y lenta disociación del receptor. No tiene actividad agonista. El candesartán no influye en la ECA u otros sistemas enzimáticos por lo general asociado con el uso de inhibidores de la ECA. Puesto que no hay efecto sobre la degradación de las quininas, o en el metabolismo de otras sustancias, tales como la sustancia P, los ARAII es poco probable que se asocien con la tos. En los ensayos clínicos controlados que comparan candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. El candesartán no se une a ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos conocidos por ser importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los resultados de los receptores AT1 en aumentos


relacionados con la dosis en los niveles de renina en plasma, los niveles de angiotensina I y angiotensina II, y una disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Los efectos de candesartán cilexetilo 8-16 mg (dosis media 12 mg) una vez al día sobre la morbilidad cardiovascular y la mortalidad se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado con 4,937 pacientes de edad avanzada (70-89 años de edad, el 21% con 80 años o más) con hipertensión de leve a moderada seguida por una media de 3.7 años (Estudio sobre la Cognición y el Pronóstico de las Personas Mayores). Los pacientes recibieron candesartán o placebo con otro tratamiento antihipertensivo adicional según sea necesario. La presión arterial se redujo desde 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo de candesartán, y desde 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo de control. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la variable principal, eventos cardiovasculares mayores (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). Hubo 26.7 eventos por 1000 pacientes-año en el grupo de candesartán frente a 30.0 eventos por 1000 pacientes-año en el grupo de control (riesgo relativo 0.89, 95% CI 0.75 a 1.06, p=0.19). La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos distales del riñón, y promueve la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y de magnesio aumenta dependientemente de la dosis, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor medida. La hidroclorotiazida disminuye el volumen de plasma y el líquido extracelular y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante el tratamiento a largo plazo, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la reducción de la presión arterial. Estudios clínicos extensos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad cardiovascular y mortalidad. El candesartán y la hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos. En pacientes hipertensos, Safebul HCT da lugar a una reducción dependiente de la dosis y de larga duración de la presión arterial sin aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicación de hipotensión de la primera dosis grave o exagerada o efecto de rebote después del cese del tratamiento. Después de la administración de una sola dosis de Safebul HCT, el inicio del efecto antihipertensivo generalmente se produce dentro de 2 horas. Con un tratamiento continuo, la mayor parte de la reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. El Safebul HCT una vez al día proporciona una reducción efectiva y suave presión arterial durante 24 horas, con poca diferencia entre el máximo y los efectos mínimos durante el intervalo de dosificación. En un estudio aleatorizado, doble ciego, cilexetilo/ hidroclorotiazida candesartán 16 mg/ 12.5 mg una vez al día redujo la presión arterial significativamente más, y se controló significativamente más pacientes, que el losartán/ hidroclorotiazida combinación 50mg/ 12.5 mg una vez al día. En los estudios doble ciego, aleatorizados, la incidencia de eventos adversos, especialmente tos, fue menor durante el tratamiento con Safebul HCT que durante el tratamiento con combinaciones de inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida. En dos estudios clínicos (aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos), incluyendo 275 y 1524 pacientes asignados al azar, respectivamente, las combinaciones Safebul HCT 32 mg/12.5 mg y 32 mg/25 mg dio lugar a reducciones de la presión arterial de 22/15 mmHg y 21/14 mmHg, respectivamente, y fueron significativamente más eficaces que los monocomponentes respectivos. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, incluyendo 1975 pacientes asignados al azar no óptimamente controlados con 32 mg candesartán cilexetilo


una vez al día, la adición de 12.5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida da lugar a reducciones adicionales de la presión arterial. La combinación de 32 mg/25 mg de Safebul HCT fue significativamente más eficaz que la combinación 32 mg/12.5 mg, y las reducciones de presión arterial generales media era de 16/10 mmHg y 13/9 mmHg, respectivamente. El Safebul HCT es igualmente eficaz en pacientes independientemente de la edad y el género. Actualmente no existen datos sobre el uso de Safebul HCT en pacientes con enfermedad renal/ nefropatía, la reducción de la función ventricular izquierda / insuficiencia cardíaca congestiva y el infarto post miocardio. Bloqueo doble del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA) Dos ensayos importantes, controlados y aleatorios ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes), han examinado el uso combinado de un inhibidor de la ECA (IECA) con un bloqueador del receptor de angiotensina II (ARAII). ONTARGET fue un estudio conducido en pacientes con historial de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o con diabetes mellitus tipo 2 acompañado con evidencia de daño de órgano.VA MEPHRON-D fue un ensayo realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética. Estos estudios han demostrado que no existe un beneficio significativo en la mortalidad o en eventos a nivel renal o cardiovascular, por el contrario, se aumenta el riesgo de hipercalemia, daño renal agudo y/o hipotensión, en comparación con los pacientes que sólo recibieron monoterapia. Dado a sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros IECAs y ARAII, estos medicamentos no deben usarse de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para analizar los beneficios de añadir aliskiren a una terapia estándar de un IECA o un ARAII en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio terminó temprano debido a que se dio un aumento en el riesgo de resultados negativos. Muerte cerebrovascular e infarto fueron numéricamente más frecuentes en el grupo con aliskiren que en el grupo placebo, y los efectos adversos y efectos adversos severos de interés (hipercalemia, hipotensión y disfunción renal) fueron más frecuentemente reportados en el grupo con aliskiren que en el grupo con placebo. Cáncer de piel no-melanoma Con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM. En un estudio se incluyó a una población formada por 71.533 casos de CBC y 8.629 casos de CCE emparejados con 1.430.833 y 172.462 controles de la población, respectivamente. El uso de dosis altas de HCTZ (≥ 50.000 mg acumulados) se asoció a una OR ajustada de 1,29 (IC del 95%: 1,23-1,35) para el CBC y de 3,98 (IC del 95%: 3,68-4,31) para el CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y la respuesta tanto en el CBC como en el CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y la exposición a HCTZ: 633 casos de cáncer de labios se emparejaron con 63.067 controles de la población, utilizando una estrategia de muestreo basada en el riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95%: 1,7-2,6) que aumentó


hasta una OR de 3,9 (3,0-4,9) con el uso de dosis altas (~ 25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7-10,5) con la dosis acumulada más alta (~ 100.000 mg) (ver también sección 4.4). 5.2 Propiedades Farmacocinéticas La administración concomitante de candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de cualquier medicamento. Absorción y distribución

Candesartán cilexetilo Tras la administración oral, candesartán cilexetilo se convierte a la sustancia activa candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es de aproximadamente 40% después de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de una tableta de candesartán cilexetilo en comparación con la misma solución oral es de aproximadamente 34% con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza 3-4 horas tras la ingesta de la tableta. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan linealmente con el aumento de dosis en el rango de dosis terapéuticas. No se han observado diferencias relacionadas con el género en la farmacocinética de candesartán. El área debajo de la curva de concentración sérica frente a al tiempo (AUC) de candesartán no se ve afectada significativamente por los alimentos. El candesartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (más de 99%). El volumen aparente de distribución de candesartán es de 0.1 l/kg. Hidroclorotiazida La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 70%. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en aproximadamente un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardiaca y edema pronunciado. La unión a proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es de aproximadamente 60%. El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 0.8 l/kg. Biotransformación y eliminación

Candesartán cilexetilo El candesartán se elimina principalmente inalterado a través de la orina y en la bilis y sólo en menor medida eliminado por el metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican un efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. Los estudios de interacción disponibles no indican un efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a los datos in vitro, no es de esperar que se produzca la interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo depende de los isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media terminal (t1/2) de candesartán es de aproximadamente 9 horas. La vida media de candesartán se mantiene sin cambios (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. No se produce acumulación de candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia. La depuración plasmática total de candesartán es de aproximadamente 0.37 ml / min / kg, con un aclaramiento renal de aproximadamente 0.19 ml/min/ kg. La eliminación renal de candesartán es tanto por filtración glomerular y secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con 14C, aproximadamente el 26% de la dosis se excreta en la orina como candesartán y un 7% como metabolito inactivo, mientras que


aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en las heces como candesartán y 10% en el metabolito inactivo. Hidroclorotiazida La hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta casi completamente como fármaco inalterado por filtración glomerular y secreción tubular activa. La terminal t1/2 de la hidroclorotiazida es aproximadamente 8 horas. Aproximadamente el 70% de una dosis oral se elimina en la orina en 48 horas. La vida media de la hidroclorotiazida se mantiene sin cambios (aproximadamente 8 h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia. Farmacocinética en poblaciones especiales

Candesartán cilexetilo En los sujetos de edad avanzada (más de 65 años), la Cmax y el AUC de candesartán se incrementan en aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente, en comparación con sujetos jóvenes. Sin embargo, la respuesta de la presión arterial y la incidencia de eventos adversos son similares después de una dosis dada de Safebul HCT en pacientes jóvenes y de edad avanzada (ver la sección 4.2). En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia renal, la Cmax y el AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida en aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero el terminal t1/2 no se alteró, en comparación con pacientes con función renal normal. Los cambios correspondientes en los pacientes con insuficiencia renal grave fueron de aproximadamente 50% y 110%, respectivamente. La terminal t1/2 de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave. En dos estudios, incluyendo tanto los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, hubo un aumento en los valores de AUC de candesartán de aproximadamente el 20% en un estudio y 80% en el otro estudio (ver la sección 4.2). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave. Hidroclorotiazida La terminal t1/2 de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal. 5.3 Datos de seguridad preclínica No hubo nuevos hallazgos tóxicos cualitativos con la combinación en comparación con la observada para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad candesartán en sí tenía efectos en los riñones y en los parámetros de eritrocitos en altas dosis en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Efectos en los riñones (como la regeneración, dilatación y basofilia en los túbulos, el aumento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) fueron inducidos por candesartán que podrían ser secundarios a los efectos hipotensores que conduce a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, el candesartán indujo hiperplasia/ hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideraron ser causados por la acción farmacológica de candesartán y ser de poca relevancia clínica.


Fetotoxicidad se ha observado en el embarazo tardío con candesartán. La adición de hidroclorotiazida no afectó de manera significativa el resultado de los estudios de desarrollo fetal en ratas, ratones o conejos (ver la sección 4.6). El candesartán y la hidroclorotiazida ambos muestran actividad genotóxica a muy altas concentraciones/ dosis. Los datos de pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que el candesartán y la hidroclorotiazida son poco probable que ejerza cualquier actividad mutagénico o clastogénico en condiciones de uso clínico. No hubo evidencia de que cualquiera de los compuestos es cancerígeno. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato Almidón de maíz Povidona K-30 Carragenina Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Safebul HCT 16 mg/12.5 mg tabletas adicionalmente: Óxido de hierro, rojo (E172) Óxido de hierro, amarillo (E172) Safebul HCT 32 mg/12.5 mg tabletas adicionalmente: Óxido de hierro, amarillo (E172) Óxido de hierro, rojo (E172) Óxido de hierro, negro (E172) Safebul HCT 32 mg/25 mg tabletas adicionalmente: Óxido de hierro, rojo (E172) Óxido de hierro, negro (E172) Dióxido de Titanio 6.2 Incompatibilidades No aplicable 6.3 Precauciones especiales para el almacenamiento Manténgase fuera del alcance y de la vista de los niños. Consérvese a una temperatura no mayor a 30ºC y en su empaque original con el fin de protegerlo de la humedad. No utilice este medicamento después de la fecha de expira que aparece en el empaque. La fecha de expira es el último día del mes que se indica. Los medicamentos no deben ser descartados en aguas negras ni con la basura doméstica. Hable con su farmacéutico para que le enseñe cómo descartar los medicamentos que ya no le hagan falta. Estas medidas ayudarán a preservar el medio ambiente.


7. REFERENCIAS


1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA3. FORMA FARMACÉUTICA4. INDICACIONES CLÍNICAS4.1 Indicaciones terapéuticas4.2 Posología y método de administración4.3 Contraindicaciones4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción4.6 Embarazo y lactancia4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o usar máquinas4.8 Reacciones adversas4.9 Sobredosis

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS5.1 Propiedades farmacodinámicas5.2 Propiedades Farmacocinéticas5.3 Datos de seguridad preclínica

6. DATOS FARMACÉUTICOS6.1 Lista de excipientes6.2 Incompatibilidades6.3 Precauciones especiales para el almacenamiento

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