HORMONAS

1. DEFINICIÓN.Son sustancias secretadas por células especializadas, localizadas en glándulas de secreción interna o glándulas endocrinas (carentes de conductos), o también por células epiteliales e intersticiales cuyo fin es la de afectar la función de otras células. También hay hormonas que actúan sobre la misma célula que las sintetiza (autocrinas). Son transportadas por vía sanguínea o por el espacio intersticial, solas (biodisponibles) o asociadas a ciertas proteínas (que extienden su vida media al protegerlas de la degradación) y hacen su efecto en determinados órganos o tejidos diana (o blanco) a distancia de donde se sintetizaron, sobre la misma célula que la sintetiza (acción autócrina) o sobre células contiguas (acción parácrina) interviniendo en la comunicación celular.

2. CLASIFICACIÓN.a. POR SU FUNCION.

Neurosecretoras Tróficas Glandulares Tisulares Sustancias mediadoras

b. POR SU COMPOSICIÓN QUIMICA. Hormonas Peptídicas. Derivados de aminoácidos. Hormonas Esteroides.

c. POR SU EFECTO. Locales. Generales

3. MECANISMO DE ACCIÓN.

a. HORMONAS POLIPETIDICAS.Son producto de la traducción, sufren variaciones postraduccionales.1. Preprohormona (Ribosoma del RER)2. Prohormona (RER)3. Hormona Activa (A. Golgi)Son almacenadas en vesículas hasta su secreción. Se liberan al espacio intersticial, luego pasan al torrente sanguíneo.Estimulo de un receptor de superficie.Despolarización membrana plasmática (Ca2+)Aumento de la concentración de AMPcActivación de protein kinasas que desencadenan la liberación hormonal.

b. HORMONAS ESTEROIDEAS.

c. HORMONAS AMINAS.

4. PROPIEDADES.

Actividad.Concentraciones muy bajas efectos muy intensos

Vida media.Por su actividad biológica deben ser degradadas y convertidas en productos inactivos para evitar su acumulación

Velocidad y ritmo de secreción- Responde a estímulos ambientales o internos- Especificidad receptores

5. INTERACCION HORMONA-RECEPTOR.

H + R -> [H-R]Características del complejo:

Adaptación inducida Saturabilidad Reversibilidad

La característica y naturaleza de la respuesta, dependerán de la especialización de la célula blanca, una misma hormona desencadena respuestas diferentes en células diferentes

6. HORMONAS HIPOFISIARIAS, CLASIFICACIÓN.

Glándula Hormona Acción principal Mecanismo que controla su secreción

Tipo de molécula

Hormona de crecimiento (somatotropina)

Estimula el crecimiento del hueso, inhibe la oxidación de la glucosa, promueve la degradación de ácidos grasos

Hormona (s) hipotalámica (s)

Proteína

Prolactina Estimula la producción de leche

Hormona (s) hipotalámica (s)

Proteína

Hormona estimuladora de tiroides (TSH)

Estimula la glándula tiroides

Tiroxina en sangre; hormona (s) hipotalámica (s)

Glucoproteína

Hormona adrenocorticotrófica (ACTH)

Estimula la corteza suprarrenal

Cortisona en la sangre; hormona (s) hipotalámica (s)

Polipéptido (39 aminoácidos)

Hormona foliculoestimulante (FSH)*

Estimula al folículo ovárico, espermatogénesis

Estrógeno en la sangre; hormona (s) hipotalámica (s)

Glucoproteína

Hipófisis, lóbulo anterior

Hormona luteinizante (LH)

Estimula la ovulación y la formación del cuerpo lúteo en las hembras y las células intersticiales en el macho

Progesterona o testosterona en la sangre; hormona(s) hipotalámica (s)

Glucoproteína

7. BIOSINTESIS Y REGULACION SECRETORA DE LAS HORMONAS HIPOFISIARIAS.

Biosíntesis.Se sintetizan en células especializadas, que con frecuencia se organizan en estructuras llamadas glándulas endocrinas, que vierten su producto al torrente circulatorio. Hay muchas hormonas que se sintetizan en células especializadas, pero no están agrupadas en estructuras determinadas: la insulina (células beta de los Islotes L del páncreas) y el glucagón (células alfa de los islotes L del páncreas). El páncreas no es glándula endocrina sino exocrina por su papel en la digestión.Una vez sintetizada y transportada por el torrente sanguíneo, la hormona es detectada por células que presentan receptores

específicos para esa hormona, son receptores de naturaleza proteica, situados en el exterior o interior de la membrana plasmática. Tras la interacción hormona receptor se pone en marcha un mecanismo de transmisión de información que va a manifestarse en la modificación de determinadas acciones fisiológicas o metabólicas.La intensidad de la acción de una hormona depende de varios factores:

velocidad de síntesis velocidad de segregación velocidad de degradación en el interior de las células que la

producen transporte disponibilidad de receptores en las células tanto,

cualitativamente, cuantitativamente como a nivel de sensibilidad

vida media de la hormona, tiempo que permanece sin degradarse fuera de las células que la sintetizan

Regulación de la secreción de   hormonas La regulación puede ser nerviosa (un estímulo nervioso llega a la glándula secretora), hormonal (una hormona llega a una glándula secretora) o por metabolitos (una hormona provoca un cambio en la concentración en sangre de un metabolito que causa efecto sobre una glándula secretora). Estos tres mecanismos actúan inhibiendo o estimulando la secreción hormonal.

Retroalimentación Negativa. Una acción dada genera un efecto que modula (directa o indirectamente) en forma negativa a esa acción (la disminuye). Al estar la acción inhibida en mayor o menor grado, el efecto disminuye lo que tiende a conservar el equilibrio original.

Retroalimentación Positiva. El producto del tejido diana aumenta la producción, secreción y actividad de la hormona.

Variaciones Cíclicas. Cambios de estación. Etapas del desarrollo humano. Envejecimiento. Ciclo diurno.

Ciclo del sueño. Ciclo estral.

Adrenocorticotrofina (ACTH)

Síntesis.Péptido de 39 aa, deriva de la proteína precursora de 266 aa, la POMC (proopiomelanocortina), que también genera otros péptidos como la lipotropina-β, la endorfina-β, la met-encefalina, la hormona estimulante de los melanocitos-α.(MSH-α) y la proteína del lóbulo medio similar a la corticotropina (CLIP). Su control genético radica en un gen del cromosoma 2 con tres exones. La ACTH se usa en clínica especialmente como prueba de reserva adrenal.

SecreciónLa secreción de ACTH es pulsátil y sigue un ritmo circadiano característico, con un máximo a las 6 hs. y un mínimo a medianoche, de importancia para el dosaje de la misma. La secreción de glucocorticoides suprarrenales, dirigida por la ACTH sigue un patrón diurno paralelo. La vida media biológica de la ACTH en la circulación es menor a 10 min.

Mecanismo de acción.Mediante un receptor de membrana, llamado receptor 2 de melanocortina, es un GPCR, actuando el AMPc como segundo mensajero biológico.

Prolactina (PRL)

Síntesis.Proteína de 198 aa, tiene débiles homologías con la GH y el lactógeno placentario humano, lo que refleja que estas hormonas derivan de un gen precursor común localizado en el cromosoma 6.

Secreción.La secreción es pulsátil, con picos máximos durante el sueño, en la etapa de movimientos oculares rápidos. Los niveles séricos normales de PRL del adulto son algo mayores en las mujeres que en los varones, la máxima concentración ocurre entre las 4 y las 6 hs. La vida media circulante es de unos 50 min.Diversas situaciones como el embarazo, succión de los pezones durante la lactancia, tras la realización de ejercicio, ingestión de alimentos, relaciones sexuales, intervenciones quirúrgicas

menores, la anestesia general, el infarto agudo de miocardio y otras formas de estrés agudo provocan elevaciones de los niveles séricos de PRL.

Mecanismo de acción.Utiliza receptores de la familia de citosina de tipo I, la unión del ligando produce dimerización de receptores, transduciéndose la señal por cascada de fosforilaciones, vía JAK-STAT (Janus kinase-signal transduction and activators of transcription).

Hormona de crecimiento (GH)

Síntesis.Es en realidad una mezcla heterogénea de diversos polipéptidos, de los cuales el más abundante es el de 22 kDa, hay otra variante de 20 kDa y las formas menos importantes se constituyen por dimerización o polimerización de las formas simples. Son sintetizados en el cromosoma 17, donde existen 5 genes distintos codificadores de la GH u otras similares.

Secreción.Durante el período neonatal las cifras de GH se encuentran en rangos patológicos, no alcanzándose el ritmo circadiano de pulsatilidad, característico de su secreción hasta los 3 meses de edad. En la niñez, descienden sus niveles hasta la pubertad donde vuelven a aumentar y se mantiene elevado hasta los 30 años, donde la secreción comienza a descender paulatinamente hasta la senectud.En el adulto, la secreción de GH es de tipo pulsátil, los niveles máximos se alcanzan por la noche, al comienzo del sueño.

Transporte.Se conocen al menos 6 proteínas transportadoras, denominadas IGFBP (IGF binding proteins) -1 a 6. La de mayor interés es la IGFBP-3 que se une a la IGF-I y II constituyendo un complejo ternario de 150 kDa. El 75% de toda la IGF-I va unida a ella. Sus niveles representan la suma de las IGF- I y II. La deficiencia de GH y la malnutrición se acompañan de niveles bajos de IGFBP-3. Los IGFBP 1 y el 2 regulan la acción local de los IGF en los tejidos, pero no se unen en cantidad apreciable al IGF-I circulante.

Mecanismo de acción.

Se une a receptores específicos situados en diversos tejidos, pero fundamentalmente en el hígado. El receptor de GH es una proteína sintetizada por un gen situado en el cromosoma 5. Cuando la GH se une al receptor provoca su dimerización, esto facilita la activación de diversas proteínas como la llamada tirosina-quinasa del grupo JAK2, lo que condiciona la fosforilación tanto de la JAK2 como del propio receptor de GH. Este fenómeno provoca que se activen en cascada diversas moléculas que actúan como amplificadores de señal intracelular. Entre ellas tenemos las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP), los sustratos del receptor de insulina (SRI), el fosfatidilinositol 3’ fosfatoquinasa, el calcio libre intracelular, los factores de transcripción STAT y la proteínaquinasa C. Todas estas moléculas actúan sobre receptores nucleares, haciendo que se expresen diversos genes, que o bien condicionan respuestas de tipo agudo a la acción de GH, como las producidas por la expresión de diversos oncogenes que hacen proliferar clones celulares, o de tipo crónico, como las inducidas por la expresión del gen del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I). Todos estos fenómenos finalmente modifican la actividad enzimática celular y provocan su proliferación y crecimiento

Gonadotrofinas: Folículoestimulante (FSH) y Luteinizante (LH)

Síntesis.Son hormonas glucoproteicas compuestas por 2 subunidades: α y β. La subunidad α es común a TSH, hCG, LH y FSH, y la β es variable y determina la actividad biológica específica. El gen de la subunidad α se halla en el cromosoma 21. El de la β-FSH en el cromosoma 11, y el de la β-LH en el cromosoma 19.

Secreción.Tanto FSH como LH se segregan fundamentalmente bajo el estímulo pulsátil (cada 2 hs. aproximadamente) de la GnRH. La respuesta hipofisaria de la FSH y la LH a la GnRH varía considerablemente a lo largo de la vida. Aparecen inicialmente en el feto, aproximadamente a las 10 semanas de gestación. La GnRH desencadena un aumento brusco de gonadotrofinas en los 3 primeros meses después del parto. La respuesta y niveles de la FSH es mayor que la de la LH antes de la pubertad. Sin embargo, con la pubertad aumenta la sensibilidad para la LH y comienza la secreción pulsátil de LH, inicialmente durante el sueño. Más adelante y durante los años de vida fértil, estas pulsaciones

aparecen a lo largo del día y la respuesta de LH es mayor que la de FSH. Tras la menopausia, se elevan los valores de las gonadotrofinas, aumentando más los de FSH que los de LH.

Mecanismo de acción.Se une a receptores de membrana de tipo GPCR, en testículo y ovario, desencadenando la formación de AMPc.

Hormona estimulante de la tiroides (TSH)

Síntesis.Hormona glucoproteíca de 31 Kda compuesta de subunidades α y β, la β es específica de esta hormona. El alcance y la naturaleza de la modificación de los hidratos de carbono están regulados por la estimulación de la TRH e influyen en la actividad biológica de la hormona.

Secreción.La TRH es el regulador positivo principal de la síntesis y secreción de TSH. La dopamina, glucocorticoides y somatostatina suprimen la TSH. Su liberación es de forma pulsátil y presenta un ritmo circadiano, alcanza su nivel máximo por la noche, sin embargo sus variaciones son moderadas en comparación con las demás hormonas hipofisarias debido a la amplitud baja de las pulsaciones y a la vida media relativamente larga de TSH Por lo que una determinación en cualquier momento es adecuada para valorar su nivel circulante.

Mecanismo de acción.Se une a receptores de membrana acoplado a proteínas G (GPCR).El receptor de TSH estimula tanto a la adenilato ciclasa como a la fosfolipasa C.

Antidiurética (ADH) o Vasopresina

Síntesis.Es un nonapéptido compuesto por un anillo disulfúrico de 6 miembros y una cola tripeptídica (asparagina, prolina y lisina), fundamentales para su actividad biológica. La ADH se origina de una preprohormona con 168 aa. Contiene una secuencia de péptido señal cuya función es asegurar la incorporación de la preprohormona a los ribosomas de las neuronas de los núcleos supraópticos y paraventricular del hipotálamo. La remoción del péptido señal da origen a una prohormona con 145 aa que es transportada en gránulos neurosecretorios a través del tallo

hipofisario. Esa prohormona sufre la acción de endo y exopeptidasas, monooxigenasas y liasas, originando tres polipéptidos: la vasopresina, la neurofisina II y copeptina (un glucopéptido).

Secreción.El estímulo fisiológico primario es la osmolaridad plasmática (variaciones del 1% son capaces de inducir cambios en la liberación de ADH), la cual es reconocida por células hipotalámicas especializadas que se denominan osmorreceptores, que son sensibles a cambios pequeños de las concentraciones plasmáticas de sodio y ciertos solutos. Otros estímulos importantes es el cambio del volumen circulatorio y la tensión arterial, que es detectado por barorreceptores localizados en el corazón y otras regiones del sistema vascular (aurícula izquierda para la presión baja y; en la aorta y seno carotídeo para la presión alta).

En general hay una potenciación de estímulos osmóticos y volumétricos, pero cuando hay reducción de volumen o hipotensión arterial grave se produce una secreción máxima de ADH, aun cuando se acompañe de una osmolaridad baja; de esta forma, se supedita el mantenimiento de la osmolaridad a la corrección de la depleción de volumen o la hipotensión arterial grave.

Mecanismo de acción.Mediada por receptores acoplados con proteína G. Se conocen 3 tipos de receptores: Los receptores V1 activan a la fosfolipasa C. Se localizan en el

músculo liso de los vasos sanguíneos y del tubo digestivo, hígado e hipotálamo. Existen 2 subtipos de éstos, los V1a (hepático) y los V1b.

Los receptores V2 se localizan en los túbulos distales y túbulos colectores medulares del riñón. Activan a la adenilciclasa e inducen la emigración a la superficie luminal de las células de unas proteínas intracelulares, lasacuoporinas (AQP), son pequeñas proteínas integrales de membrana no polares que funcionan como canales de agua. En general, la permeabilidad intrínseca al agua de las AQP no está sujeta a regulación, por lo que la permeabilidad de la membrana celular está determinada por el número de AQP presentes en la misma.

Los receptores V3 se localizan en la hipófisis, los cuales no están muy estudiados.

Oxitocina

Síntesis.Es un nonapéptido, de estructura similar a ADH, que solo difiere en 2 aa. Es formada en el núcleo paraventricular.

Secreción.Se libera ante diferentes estímulos:

o Neurológicos y/o psicológicos: es estimulado por la anticipación del amamantamiento e inhibida por el estrés en lo cual intervendría la activación del sistema nervioso simpático y la liberación de noradrenalina y adrenalina.

o Hormonales: estrógenos inducen su secreción y progesterona inhibe.

o Mecánicos: succión del pezón, distensión vaginal y uterina estimulan su secreción.

Mecanismo de acción.Se une a receptores acoplados a proteínas G, activa a la fosfolipasa C con estimulación de la vía de los inositoles, lo que conduce a un aumento de la concentración intracelular de calcio. La principal fuente de entrada de calcio es a través de los canales dependientes de voltaje tipo L. Los receptores de membrana se localizan tanto en el tejido uterino como en el mamario. Los receptores aumentan en número por la presencia de estrógenos y disminuyen por la de progesterona.

8. EFECTOS BIOLOGICOS MÁS IMPORTANTES. Acción sobre mecanismos de transporte en membranas

celulares Modificación de la actividad enzimática de manera rápida y

transitoria. Acción sobre la síntesis de proteínas lenta y persistente,

actúa a nivel del ADN.