1. UNA SUSSUSUniversidade Aberta do SUS - SAUDE E S P E C I A L I Z A O E M da F A M I L I A CASO COMPLEXO 1 Danrley Fundamentao Terica: Ictercia neonatal

2. 2 UNA SUSSUSUniversidade Aberta do SUS - SAUDE E S P E C I A L I Z A O E M da F A M I L I A Ictercia neonatal Caso Complexo 1 - Danrley Fundamentao Terica Ictercia neonatal Cecilia Maria Draque A ictercia constitui-se em um dos problemas mais frequentes do perodo neonatal e corresponde expresso clnica da hiperbilirrubinemia, que definida como a concentrao srica de bilirrubina indireta (BI) maior que 1,3 a 1,5 mg/dL ou de bilirrubina direta (BD) superior a 1,5 mg/dL, desde que esta represente mais do que 10% do valor de bilirrubina total (BT). No perodo neonatal, na maioria das vezes, a ictercia decorre de um aumento da frao indireta da bilirrubina e apresenta uma evoluo benigna. No entanto, um pequeno nmero de pacientes com nveis crticos elevados de BI pode desenvolver a encefalopatia bilirrubnica, que ao exame antomo-patolgico caracteriza-se pela colorao amarelada dos ncleos da base, sendo denominada kernicterus. Os RN a termo ictricos que desenvolvem kernicterus evoluem inicialmente com os seguintes sintomas: hipotonia, debilidade de suco, recusa alimentar e convulses. Esse conjunto de sintomas progride em trs a quatro dias para hipertonia, opisttono, hipertermia e choro com tonalidade aguda. Nessa fase, 70% dos pacientes podem evoluir para bito devido parada respiratria. Nos sobreviventes, ocorre uma melhora aparente at que, em perodo varivel, aparecem as sequelas definitivas: paralisia cerebral espstica, movimentos atetoides, distrbios de deglutio e fonao, surdez e deficincia mental leve a moderada. Os RN de maior risco para o desenvolvimento da encefalopatia bilirrubnica so os portadores de doena hemoltica, os prematuros e os que apresentam fatores agravantes da hiperbilirrubinemia. Entretanto, na ltima dcada, inmeras publicaes tm alertado para a presena dessa encefalopatia em RN prximo ao termo (35-36 semanas) ou a termo na ausncia dessas condies. O termo kernicterus reservado forma crnica da doena com sequelas clnicas permanentes da toxicidade da bilirrubina. Estima-se que, na dcada de 2000 em pases desenvolvidos, ocorra um caso de kernicterus para 40 mil a 150 mil nascidos vivos. Quais so os mecanismos que explicam a ictercia neonatal fisiolgica? Na prtica, 98% dos RN apresentam nveis sricos de bilirrubina total acima de 1 mg/dL durante a primeira semana de vida, sendo que cerca de dois teros ou mais desenvolvem ictercia com valores superiores a 5 mg/dL. Vrias so as limitaes do metabolismo da bilirrubina que explicam a ictercia fisiolgica, tais como: a sobrecarga de bilirrubina ao hepatcito e a menor capacidade de captao, conjugao e excreo heptica da bilirrubina. A sobrecarga de bilirrubina ao hepatcito decorre da produo e da circulao ntero-heptica aumentadas de bilirrubina indireta. O neonato produz duas a trs vezes mais bilirrubina do que o adulto, devido menor vida mdia das hemcias, que de 70-90 dias, e maior quantidade de hemoglobina. Uma vez que o catabolismo de 1 g de hemoglobina fornece 34 mg de bilirrubina, a produo diria de bilirrubina no neonato de 8-10mg/kg, sendo 75% derivada do catabolismo dos eritrcitos e 25% do heme livre, das protenas hepticas e da destruio de eritrcitos imaturos. A circulao ntero-heptica elevada de bilirrubina decorre da escassa flora intestinal e da maior atividade da enzima beta-glicorunidase na mucosa intestinal. Existe diminuio da converso de mono e diglicurondeos de bilirrubina em urobilinognio devido pequena quantidade de bactrias intestinais, tornando os glicurondeos suscetveis desconjugao pela beta-glicuronidase. Isso se reflete na entrada da bilirrubina no conjugada pela circulao ntero-heptica e na sobrecarga de bilirrubina ao hepatcito. 3. 3 UNA SUSSUSUniversidade Aberta do SUS - SAUDE E S P E C I A L I Z A O E M da F A M I L I A Ictercia neonatal Caso Complexo 1 - Danrley Fundamentao Terica O RN apresenta captao heptica limitada da bilirrubina nos primeiros trs a quatro dias devido deficincia de ligandina, principal protena carreadora da bilirrubina dentro do hepatcito. Alm disso, a conjugao heptica deficiente decorre da atividade diminuda da glicuronil-transferase. Ao nascimento, a atividade inferior a 0,1% em relao do adulto, atingindo seu nvel entre 6 e 14 semanas. A excreo heptica de bilirrubina tambm limitada, ocorrendo contra o gradiente de concentrao, uma vez que o nvel biliar muito superior ao citoplasmtico no hepatcito. Assim, o RN apresenta vrias limitaes no metabolismo da bilirrubina que culminam com a bilirrubinemia aumentada. Como evolui a bilirrubina em recm-nascidos a termo saudveis? Classicamente, a hiperbilirrubinemia fisiolgica definida em recm-nascidos de termo como um nvel de BT srica que aumenta aps o nascimento, atinge seu pico mdio por volta de 6 mg/dL entre o 3o e 4o dia de vida e ento declina em uma semana com um valor mximo que no ultrapassa 12,9 mg/dL. Dessa maneira, a presena de ictercia antes de 24 horas de vida e de valores de BT > 12 mg/dL, independentemente da idade ps-natal, alerta para a investigao de processos patolgicos. O QUADRO 1 relaciona as causas da hiperbilirrubinemia indireta, de acordo com as fases do metabolismo da bilirrubina: aquelas que ocasionam sobrecarga de bilirrubina ao hepatcito ou as decorrentes da conjugao heptica deficiente de bilirrubina. A investigao da etiologia inclui o quadro clnico e os exames realizados rotineiramente em bancos de sangue e laboratrios clnicos que esto relatados no QUADRO 2, independentemente da idade gestacional e da idade ps-natal. Alguns fatores epidemiolgicos esto associados ao aumento expressivo de BI e devem ser verificados por meio da histria clnica em todos os recm-nascidos de termo e prematuros tardios (idade gestacional > 34 semanas), pois permitem detectar a possibilidade de desenvolvimento de hiperbilirrubinemia significante na primeira semana de vida (QUADRO 3). O aparecimento de ictercia nas primeiras 24-36 horas de vida alerta para a presena de doena hemoltica por incompatibilidade sangunea Rh (antgeno D me negativo e RN positivo; anticorpos maternos anti-D e Coombs direto positivo; anemia e reticulcitos aumentados), por incompatibilidade ABO (me O ou RN A ou B; Coombs direto negativo ou positivo; esfercitos), ou por antgenos eritrocitrios irregulares (anticorpos maternos anti-c, -e, -E, -Kell, entre outros; Coombs direto positivo). A idade gestacional entre 35 e 36 semanas, independentemente do peso ao nascer, considerada um dos fatores de risco mais importantes para hiperbilirrubinemia significante devido capacidade diminuda da conjugao heptica da bilirrubina e dificuldade na suco e deglutio para manter uma oferta adequada de leite materno. O risco de RN com 36 semanas desenvolver BT > 20 mg/dL oito vezes maior quando comparado a RN de 41 semanas de idade gestacional. O aleitamento materno exclusivo tambm um dos principais fatores associados ao desenvolvimento de hiperbilirrubinemia significante na primeira semana de vida atribuda dificuldade na amamentao e pouca oferta lctea com consequente perda de peso > 7% em relao ao peso de nascimento, s vezes acompanhada de desidratao. Essa condio propicia o aumento da circulao ntero-heptica da bilirrubina e a sobrecarga de bilirrubina ao hepatcito. Muitas vezes, esse aumento da bilirrubina associado alta hospitalar antes de 48 horas de vida e falta do retorno ambulatorial em 1 a 2 dias aps a alta hospitalar. Esses pacientes tm contribudo para reinternaes em leitos de hospitais peditricos, elevando os custos no mbito da sade pblica. Alm dessa condio, foi demonstrado que o leite materno age como modificador ambiental para determinados gentipos associados deficincia na captao da bilirrubina ao hepatcito e na conjugao da bilirrubina, elevando muito o risco (22 vezes) de BT > 20 mg/dL e ictercia prolongada aps duas 4. 4 UNA SUSSUSUniversidade Aberta do SUS - SAUDE E S P E C I A L I Z A O E M da F A M I L I A Ictercia neonatal Caso Complexo 1 - Danrley Fundamentao Terica semanas, denominada sndrome da ictercia pelo leite materno. Lembrar que a ictercia prolongada pode ser a nica manifestao do hipotireodismo congnito, pois o hormnio tireoidiano um indutor da atividade da glicuronil-transferase. Fatores tnico-raciais (descendncia asitica) e familiares (irmo com ictercia neonatal tratado com fototerapia) so associados BT > 20 mg/dL e decorrem de possvel polimorfismo gentico relacionado diminuio da atividade glicuronil-transferase, com consequente diminuio da conjugao heptica. Na presena de cfalo-hematoma, equimoses ou outros sangramentos, a hiperbilirrubinemia se manifesta 48 a 72 horas aps o extravasamento sanguneo e pode causar ictercia prolongada. A deficincia de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G-6-PD) deve ser pesquisada em todo RN que apresente ictercia no fisiolgica, mesmo que outra causa explique a hiperbilirrubinemia. uma doena gentica associada ao cromossomo X e, ao contrrio do que se esperaria, afeta igualmente indivduos dos dois sexos. A maior incidncia ocorre em pessoas com ancestrais provenientes do Mediterrneo, como Itlia e Oriente Mdio, da frica Equatorial e de algumas regies do Sudeste Asitico. No perodo neonatal existem duas formas da doena: a hemoltica aguda com rpida ascenso da BI desencadeada por agentes oxidantes (antimalricos, infeco, talcos mentolados, naftalina, entre outros) e a hemoltica leve associada ao polimorfismo gentico com expresso reduzida da glicuronil-transferase e conjugao limitada da bilirrubina, sem a presena de anemia. Estima-se que pode atingir at 7% da populao brasileira, sendo a triagem neonatal da G-6-PD feita em papel de filtro e a dosagem quantitativa realizada em sangue com reticulticos normais. Sempre que houver fatores para hiperbilirrubinemia significante, deve-se ponderar o risco e o benefcio da alta hospitalar, tendo como principal objetivo a no reinternao do recm-nascido em decorrncia da progresso da ictercia. O pediatra deve realizar a primeira consulta aps a sada da maternidade, no mximo at o quinto dia de vida, para avaliao das condies de amamentao, alm da ictercia e outras possveis intercorrncias. Determinao da bilirrubina A ictercia por hiperbilirrubinemia indireta apresenta progresso cfalo-caudal. Em recm-nascidos de termo saudveis, a constatao de ictercia somente na face (zona 1) est associada a valores de BI que variam de 4 a 8 mg/dL e a presena de ictercia desde a cabea at a cicatriz umbilical (zona 2) corresponde a valores de 5 at 12 mg/dL. J pacientes de termo com ictercia at os joelhos e cotovelos (zona 3) podem apresentar BI superior a 15 mg/dL. Considera-se que a progresso caudal no til em identificar os pacientes com BI igual ou maior que 12 mg/dL. Alm disso, estudos mostram que no existe concordncia entre a avaliao clnica da ictercia por mdicos e/ou enfermeiros e os valores de BI srica, pois a sua deteco depende principalmente da pigmentao da pele do recm-nascido, sendo subestimada em ambientes com muita luminosidade e prejudicada em locais com pouca luz. Dessa maneira, recomenda-se a dosagem rotineira da bilirrubina srica ou transcutnea. Para a determinao da bilirrubina srica, aps a coleta da amostra de sangue, o frasco ou capilar deve ser envolto em papel alumnio para evitar o contato com a luz e a degradao da bilirrubina. A avaliao da bilirrubina transcutnea realizada de preferncia no esterno por meio de aparelhos de fabricao americana (BiliCheck Respironics) e japonesa (JM-103 Minolta/Hill-Rom Air-Shields) que evidenciam coeficiente elevado de correlao (0,91 a 0,93) com a BT srica at 13-15 mg/dL em recm-nascidos pr-termo tardios e de termo, independentemente da colorao da pele. Entretanto, valores iguais ou maiores que 13 mg/dL devem ser confirmados pela mensurao srica de BT. 5. 5 UNA SUSSUSUniversidade Aberta do SUS - SAUDE E S P E C I A L I Z A O E M da F A M I L I A Ictercia neonatal Caso Complexo 1 - Danrley Fundamentao Terica Como os nveis de BT refletem a bilirrubina indireta, atualmente a evoluo e o tratamento da ictercia nas duas primeiras semanas de vida so realizados por meio da dosagem seriada da BT, sendo a frao direta determinada se houver suspeita de causa relacionada colestase neonatal. Conduta teraputica As formas de terapia mais utilizadas no tratamento da hiperbilirrubinemia indireta compreendem a fototerapia e a exsanguneo transfuso e, em alguns casos, a imunoglobulina standard endovenosa. Os nveis sricos de BT para a indicao da fototerapia e de exsanguneo transfuso em recm- nascidos de termo e em prematuros no so considerados de maneira uniforme pelos autores. Com base em evidncias limitadas, leva-se em conta a avaliao peridica da BT, a idade gestacional e a idade ps- natal, alm dos fatores agravantes da leso bilirrubnica neuronal, para indicar a fototerapia e a exsanguneo transfuso. De maneira simplificada, a TABELA 1 mostra os valores para recm-nascidos com 35 ou mais semanas de gestao. RN com > 35 semanas readmitidos aps a alta hospitalar com BT 18-20 mg/dL devem receber imediatamente fototerapia de alta intensidade (irradincia de 30 W/cm2/nm na maior superfcie corprea possvel), sendo a BT colhida em 4-6 horas. Nos pacientes com BT entre 20-25 mg/dL, colher em 3-4 horas, e nos pacientes com BT > 25 mg/dL, colher em 2-3 horas, enquanto o material da exsanguneo transfuso est sendo preparado. 6. 6 UNA SUSSUSUniversidade Aberta do SUS - SAUDE E S P E C I A L I Z A O E M da F A M I L I A Ictercia neonatal Caso Complexo 1 - Danrley Fundamentao Terica QUADRO 1. Etiologia da hiperbilirrubinemia indireta neonatal. SOBRECARGA DE BILIRRUBINA AO HEPATCITO DOENAS HEMOLTICAS HEREDITRIAS IMUNES: incompatibilidade de Rh (antgeno D), ABO, antgenos irregulares (c, e, E, Kell, entre outros) ENZIMTICAS: deficincia de G-6-PD, piruvato-quinase, hexoquinase MEMBRANA ERITROCITRIA: esferocitose, eliptocitose HEMOGLOBINOPATIAS: alfa-talassemia ADQUIRIDAS: infeces bacterianas (sepse, infeco urinria) ou virais COLEES SANGUNEAS EXTRAVASCULARES Hemorragia intracraniana, pulmonar, gastrintestinal Cfalo-hematoma, hematomas, equimoses POLICITEMIA Recm-nascido pequeno para a idade gestacional Recm-nascido de me diabtica Transfuso feto-fetal ou materno-fetal Clampeamento aps 60 segundos ou ordenha de cordo umbilical CIRCULAO NTERO-HEPTICA AUMENTADA DE BILIRRUBINA Anomalias gastrintestinais: obstruo, estenose hipertrfica do piloro Jejum oral ou baixa oferta enteral Ictercia por oferta inadequada de leite materno DEFICINCIA OU INIBIO DA CONJUGAO DE BILIRRUBINA Hipotiroidismo congnito Sndrome da ictercia pelo leite materno Sndrome de Gilbert Sndrome de Crigler Najjar tipo 1 e 2 7. 7 UNA SUSSUSUniversidade Aberta do SUS - SAUDE E S P E C I A L I Z A O E M da F A M I L I A Ictercia neonatal Caso Complexo 1 - Danrley Fundamentao Terica QUADRO 2. Exames laboratoriais para investigao da etiologia da hiperbilirrubinemia indireta neonatal. Bilirrubina total com as fraes indireta e direta Hemoglobina, hematcrito, morfologia de hemcias, reticulcitos e esfercitos Tipagem sangunea da me e recm-nascido sistemas ABO e Rh (antgeno D) Coombs direto no sangue de cordo ou no recm-nascido Pesquisa de anticorpos anti-D (Coombs indireto), se me Rh (D ou Du) negativo Pesquisa de anticorpos maternos para antgenos irregulares (anti-c, anti-e, anti-E, anti-Kell, entre outros), se me multigesta/transfuso sangunea anterior e recm-nascido com Coombs direto positivo Dosagem sangunea quantitativa de glicose-6-fosfatodesidrogenase Dosagem sangunea de hormnio tireoidiano e TSH (exame do pezinho) QUADRO 3. Fatores de risco para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia significante em recm- nascidos > 35 semanas de idade gestacional. Ictercia nas primeiras 24 horas de vida Doena hemoltica por Rh (antgeno D Me negativo e RN positivo), ABO (me O ou RN A ou B), antgenos irregulares (c, e, E, Kell, entre outros) Idade gestacional de 35 e 36 semanas (independentemente do peso ao nascer) Aleitamento materno exclusivo com dificuldade ou perda de peso > 7% em relao ao peso de nascimento Irmo com ictercia neonatal tratado com fototerapia Descendncia asitica Cfalo-hematoma ou equimoses Deficincia de glicose-6-fosfatodesidrogenase Bilirrubina total srica ou transcutnea na zona de alto risco (> percentil 95) ou intermediria superior (percentis 75 a 95) antes da alta hospitalar TABELA 1. Nvel de BT (mg/dL) para indicao de fototerapia e exsanguneo transfuso (EST) em RN > 35 semanas de idade gestacional ao nascer. Adaptado de AAP. IDADE BILIRRUBINA TOTAL (mg/dL) FOTOTERAPIA EXSANGUNEO TRANSFUSO 350/7 -376/7 semanas > 380/7 semanas 350/7 -376/7 semanas > 380/7 semanas 24 horas 8 10 15 18 36 horas 9,5 11,5 16 20 48 horas 11 13 17 21 72 horas 13 15 18 22 96 horas 14 16 20 23 5 a 7 dias 15 17 21 24 Diminuir em 2 mg/dL o nvel de indicao de fototerapia ou EST se doena hemoltica (Rh, ABO, outros antgenos), deficincia de G-6-PD, asfixia, letargia, instabilidade na temperatura, sepse, acidose ou albuminemia