II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL

II JORNADAS DE ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON HEPATOPATÍA VIRAL

Luis Margusino Framiñán.Servicio de Farmacia.CHU “Juan Canalejo”. La Coruña.

Marzo / Abril 2007.

“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C

RECEPTORES DE TRASPLANTE HEPÁTICO”

INJERTOHEPÁTICO SANGRE

VHC

VHC

CEL. EXTRA-HEPATICAS

¿?

HCC: principal indicación de trasplante hepático.

REINFECCIÓN POR VHC: prácticamente universal.

“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO”

Hepatitis aguda

Infection

Pre-TH

Hepatitis crónica agresiva

Hepatitis crónica leve

Eliminaciónespontánea

Post-TH

1% 50% 20% 50%

20-50% 20% 80% 20%

Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente

“TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPÁTICO”

Historia Natural de la Hepatitis C Recurrente

Progresión de fibrosis 0.1-0.13 u/año 0.3-0.6 u/año

Tiempo a cirrosis 20-30 10-12

Tras cirrosis:

descompensación

supervivencia

25% en 10 años

50% en 5 años

50% en 1 año

40% en 1 año

No Trasplante Postrasplante

HEPATITIS C: PROGRESION A CIRROSIS

PACIENTES TRASPLANTADOS

Gane, Liver Transpl 2003

20 400

50%

40%

30%

20%

10%

Years of infection

Poynard, J Hepatol 2003

PACIENTES NO TRASPLANTADOS

Prob

abili

ty o

f cirr

hosi

s

0%

Supervivencia tras trasplante hepático por Cirrosis por VHC

Organización Nacional de Trasplantes, 2005.

años

109876543210

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Virus C

Negativo (3243)

Positivo (2482)

años

109876543210

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

VIRUS C

Negativo

Positivo

Wilcoxon Test p< 0.01Wilcoxon Test p< 0.01

PACIENTE 1er INJERTO

RECIDIVA DE INFECCION POR VHC

HEPATITIS AGUDA

HEPATITIS CRONICA

FORMAS GRAVES:Cirrosis

Hepatitis colestásica fibrosante

NO LESION / LESION MINIMA

90-95% 5-10%

20% - 40% a 5 años Sexo. Edad. Raza. Severidad. Tiempo recurrencia. Profilaxis rechazo. CVP pretx. CVP posttx. CMV. VIH.

Gran magnitud: elevado número de pacientes sometidos a trasplante hepático se encentran infectados por VHC.

Reinfección VHC inmediata y universal.

Modificación de la historia natural enfermedad:

nula eliminación espontánea del VHC. mayor cronificación de la enfermedad. presencia de una hepatitis crónica colestásica.

Aceleración de la historia natural de la enfermedad:

más rápida progresión de la fibrosis hacia cirrosis. mayor tasa de descompensación. menor supervivencia de injerto y paciente.

¡¡¡ PROBLEMA !!!

¡¡¡SOLUCIÓN!!!

TRATAMIENTO ANTIVIRAL

“Erradicación del VHC se asocia a una mejoría del pronóstico”

RVS (RNA-VHC - 6 meses tras el fin del tratamiento) : perdura 3 – 5 años – 90%.

Necrosis e inflamación mejoran y perduran desde el final del tratamiento.

Mejorías de fibrosis son evidentes tras 3 – 5 años del final del tratamiento.

Bizollon T. Gut 2003; 52:283-7.Abdelmaleek MF. Liver Transpl. 2004; 10:199-207.

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%

NO LESION O LESIONES MINIMAS

HEPATOPATIAPOR VHC

FORMAS GRAVES(p.e., CIRROSIS)

Tiempo variable (30% a 5 años)

TRASPLANTERecidiva deinfección: 100%

RECIDIVA DE HEPATITIS C EN TRASPLANTE HEPATICO

Momentos posibles de tratamiento antiviral

TRATAMIENTOANTIVIRAL

PRE-TRASPLANTE

TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE PRECOZ

(‘preemptive’)

TRATAMIENTO ANTIVIRALPOST-TRASPLANTE TARDIO

(tratamiento de hepatitis C)


PROFILÁCTICO

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%


HEPATOPATIAPOR VHC







PRE-TRASPLANTE

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTETRATAMIENTO ANTIVIRAL PRE-TRASPLANTE

Todos los pacientes se encuentran el lista de espera de tx. hepático.

Entre un 70-80% de los pacientes están infectados por genotipo 1.

Estudios observacionales prospectivos o retrospectivos.

Sólo un estudio especifica que los pacientes son naïves al tratamiento.

Se excluyen un alto porcentaje de pacientes por citopenias moderadas.

Regímenes posológicos y duración de tratamiento muy variables.

No se utiliza una variable común de resultados.


Autor Pacientes Tratamiento Duración RV Recurrencia (n/N) (media/mediana) (%) (%)

Crippin 15/32 - IFNα2b 1 MU/dÍa (3) 8 semanas 33% 100%(2002) - IFNα2b 3 MU/3v-s (6)

- IFNα2b 3 MU/3v-s (6) + RBV 400 mg/día

Thomas 20/27 - IFNα2b 5 MU/día 14 meses 60% 67%(2003)

Everson 102 - IFNα2b+RBV dosis crec. 6-12 meses 39% 48%(2003)

Forns 30/50 - IFNα2b 3MU/día 12 semanas 30% 33%(2003) + RBV 800 mg/día

Mtnez-Bauer 50 - PegIFNα2a/RBV < 6 meses 38% 33%(2006)


“First International Liver Transplantation Society Expert Panel Consensus Conf. on Liver Transpl. and Hepatitis C”

SELECCIÓN DE PACIENTES CON CIRROSIS-VHC PARA TRATAMIENTO BASADO IFN

Consideración tratamiento Child-Pugh MELD

Recomendado ≤ 7 ≤ 18

En casos seleccionados 8-11 18-25

No recomendado > 11 > 25

Wiesner RH. Liver transplantation, 2003.


Aplicabilidad: - Cirrosis compensada (hepatocarcinoma).

- Cirrosis descompensada con buen perfil virológico.· genotipos 2 ó 3.· genotipos 1 ó 4, con carga viral baja.

- Sólo el 25% de pacientes VHC+ en lista de espera.

Tratamiento: - PegInterferon + ribavirina hasta el trasplante.

Resultados:- RNA-VHC negativo en el momento del trasplante: 20 - 60%.

- Infección VHC recurrente: 33 - 100%.

- RVS » 20-25 %.

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%


HEPATOPATIAPOR VHC







PROFILÁCTICO

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICOTRATAMIENTO ANTIVIRAL PROFILÁCTICO

Objetivo Prevención de la infección recurrente por VHC.

Autor Pacientes Tratamiento Duración RV Recurrencia (n/N) (media/mediana) (%) (%)

Willems,B. 26 Altas dosis (6) 3 meses 0% -(2002) Bajas dosis (3) Placebo (7)

Davis, G. 18 Altas dosis (6) 3 meses 0% -(2005) Bajas dosis (6) Placebo (6)

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%


HEPATOPATIAPOR VHC







(“preemptive o anticipado”)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADOTRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVENTIVO O ANTICIPADO

Autor Pacientes Inicio Tratamiento Duración Susp. ↓ dosis RVS

Singh 12/33 2 sem. IFNα 3 MU, 3v/s 6 meses - - 0%

(1998) Control

Sheiner 30/71 2 sem. IFNα2b 3 MU, 3v/s 1 año 27% - 0%(1998) Control

Chalasani 26/54 3 sem. PegIFNα2a 180 mcg/s 1 año 31% - 8%(2005) Control

Mazzaferro 36 3 sem. IFNα2b 3 MU, 3v/s 1 año 0% 50% 33%(2001) + RBV 10 mg/kg Sugawara 21/23 4 sem. IFNα2b 3-6 MU, 3v/s 1 año 29% 33% 39%(2004) DV + RBV 400-600 mg/día

Shergill 51/124 2-6 sem. - IFNα2b ó PegIFNα2b 1 año 48% 77% 5%(2005) - Idem + RBV (400-800) 91% 18%


Baja aplicabilidad por la situación basal del paciente (citopenias, IR).

Sólo la terapia de combinación obtiene resultados satisfactorios.

Se obtienen mejores resultados en trasplantes de donante vivo y en la infección por VHC≠1.

Muy baja tolerabilidad, requiriéndose modificaciones y suspensiones del tto.

Posibilidad de sobretratamiento.


AUTOR PACIENTES TRATAMIENTO RECHAZO p .

Singh 12/33 IFNα 3 MU, 3v/s 8% NS(1998) Control 8%

Sheiner 30/71 IFNα2b 3 MU, 3v/s 57% NS(1998) Control 56%

Chalasani 26/54 PegIFNα2a 180 mcg/s 12% 0,5(2005) Control 21%

Mazzaferro 36 IFNα2b 3 MU, 3v/s 0%(2001) + RBV 10 mg/kg

Sugawara 21/23 IFNα2b 3-6 MU, 3v/s 26%(2004) DV + RBV 400-600 mg/día

Shergill 51/124 - IFNα2b ó PegIFNα2b 11%(2005) - Idem + RBV (400-800)

TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTICIPADO O PREVENTIVOTRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTICIPADO O PREVENTIVO

Recomendaciones generales

Podría considerarse en pacientes que requieren un retrasplante hepático secundario a una enfermedad recurrente por VHC progresiva o pacientes coinfectados con VIH.

Considerar los siguientes factores en el paciente candidato: Estabilidad clínica del paciente (no durante su estancia en UCI). Parámetros hematológicos adecuados. No contraindicación a IFN y/o RBV.

Definir antes del inicio del tratamiento las variables para interrupción del tratamiento.

Extremar la precaución si se trasplanta otro órgano (corazón, riñón), por la probabilidad de incrementar la incidencia de rechazo.

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%


HEPATOPATIAPOR VHC








TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO

RVS

IFN monoterapia 0 – 8%Wright-1994; Feray-1995;Gane-1998;Cotler-2001; Stravitz-2004; Saab-2004

RBV monoterapia 0%Gane-1998

PegIFNα2a monoterapia 12%Chalasani-2005

IFNα2b+RBV 5 - 30% Vera-2001; Shakil-2002; Lavezzo-2002; Firpi- 2002; Samuel- 2003; Bizollon-2003;Burra-2006;

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE POSTTX HEPÁTICO

Referencia N Tratamiento Meses RVS Rechazo EPO G-CSF Suspensión

Mukherjee

2003

39 PegIFNα2b 1,5 µ g

RBV 800 mg

12 31% - No No 44%

Rguez-Luna

2004

19 PegIFNα2b 1,5 µ g

RBV 1000 mg

12 26% 5 74% 47% 37%

Dumortier

2004

20 PegIFNα2b 1 µ g

RBV 1000-1200 mg

12 45% 25% No No 20%

Mukherjee

2005

32 PegIFNα2a 180 µ g

RBV 1000-1200 mg

12 41% - Si Si 16%

Oton

2006

55 PegIFNα2a/2b

RBV 11 mg/kg

12 44% 2% Si Si 29%

Biselli

2006

20 PegIFNα2b 1 µ g

RBV 600 mg

12 45% 0% 35% 45% 5%

Berenguer

2006

36 PegIFNα2a/2b

RBV 800-1200 mg

12 50% 14% 25% 13% 40%

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C RECURRENTE

Recomendaciones generales

Es la estrategia terapéutica de elección en el entorno del trasplante hepático.

Tratamiento elección: Peginterferón + Ribavirina.

Tratar a los pacientes en la fase crónica cuando se evidencie fibrosis.

Utilizar factores de crecimiento más precozmente que en el paciente inmunocompetente, principalmente EPO.

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%


HEPATOPATIAPOR VHC







PRE-TRASPLANTE


(‘preemptive’)




PROFILÁCTICO

HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%


HEPATOPATIAPOR VHC







PRE-TRASPLANTE


(‘preemptive’)



HEPATITIS

Inicio: 4-12 sem.

5-10%

90-95%


HEPATOPATIAPOR VHC







PRE-TRASPLANTE



ATENCION FARMACÉUTICA

HCC Y TRASPLANTE HEPÁTICO

1.- Criterios de selección los pacientes.

2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.

3.- Régimen posológico.

4.- Duración del tratamiento.

5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.

6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento.

7.- Utilización de terapias soporte.



1.- Criterios de selección los pacientes.


PRE-TRASPLANTE



Lista espera : 3-4 meses. Child 7. No citopenias moderadas. No depresión. No insuficiencia renal. Cirrosis no descompensada. Genotipos 2 ó 3 ( 1 y CVP).

HCC recurrente. > 6-12 meses post-tx hepático. Evidencia progresión fibrosis. Fibrosis 2. No contraindicaciones tto. Factores predictivos + respuesta.



1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado:

Peginterferón alfa2a ó Peginterferón alfa2b p

41 % + 52% NS Ribavirina Ribavirina

Palau A, et al. Gastroenterol Hepatol. 2007; 30 (Supl 1): 119-89.



1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico:

• Peginterferón alfa2a ..... 180 mcg/semana.

• Peginterferón alfa2b ..... 1,5 mcg/kg/semana.

• Ribavirina ..... 800-1200 mg/día (ajustada IR)



1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico.4.- Duración del tratamiento:


PRE-TRASPLANTE



Hasta el trasplante hepático.(Modulación momento trasplante).

Genotipos 1 ó 4: 48 semanas.(RVT)

Genotipos 2 ó 3: 24 semanas(RVT)



1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico.4.- Duración del tratamiento.5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento: PCR RNA-VHC


PRE-TRASPLANTE



CVP pretrasplante hepático. CVP post-tx inmediato. CVP 6 meses post-trasplante.

CVP temprana (semana 12). CVP fin de tratamiento. CVP 6 meses fin tratamiento.



1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico.4.- Duración del tratamiento.5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento:

o Sintomatología general: síndrome pseudogripal, respiratorio, digestivo....o Administración: inflamación y enrojecimiento.o Anemia, leucopenia y trombopenia.o Parámetros de coagulación.o Depresión:utilización de antagonistas de recaptación serotonina/reducción dosis IFN o suspensión temporal.o Infecciones: suspensión temporal o definitiva.o Función hepática: suspensión en caso de deterioro confirmado por biopsia.o Rechazo: Suspensión permantente de tratamiento.



1.- Criterios de selección los pacientes.2.- Selección del tratamiento antiviral combinado.3.- Régimen posológico.4.- Duración del tratamiento.5.- Monitorizacion de la efectividad del tratamiento.6.- Monitorización de la seguridad del tratamiento.7.- Utilización de terapias soporte:

Anemia ..... Sintomática ó Hb basal de 3 g/dl.

EPO 40.000 ui/semana hasta Hcto. 36% o Hb basal. Considerar reducción 50% RBV o suspensión si no respuesta.

Neutropenia ..... Leucocitos < 1000 cel/ml.

G-CSF 5 mcg/kg/semana hasta resolución.Considerar reducción IFN.


Otros posibles tratamientos

Tratamientos indefinidos.

Retrasplante hepático.

Muchas gracias.

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