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Enfoque del paciente con proteinuria III CURSO MEDICINA INTERNA HOSPITALARIA 2013 Sociedad Médica de Santiago Erico Segovia Ruiz Sección de Nefrología. Hospital Clínico U. de Chile

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Enfoque del paciente con proteinuria

III CURSO MEDICINA INTERNA HOSPITALARIA 2013

Sociedad Médica de Santiago

Erico Segovia Ruiz Sección de Nefrología. Hospital Clínico U. de Chile

Pared capilar glomerular normal

La filtración de proteínas está

restringido por:

• Selectividad de carga (“polianión glomerular”)

• Selectividad de tamaño (Diafragma de

hendidura y MBG)

• Forma de la molécula

Fisiología de la reabsorción de albúmina

Jefferson et al. Kidney Int 2008

Proteinuria. Generalidades

• Definición:

– Proteinuria: ≥ 150 mg/24 hrs

– Proteinuria aislada: Sin hematuria o disminución de la VFG, asintomática, no nefrótica y sin evidencias de enfermedad sistémica. Hallazgo generalmente en examen de orina rutinario

– Proteinuria en rango nefrótico: ≥ 3-3,5 gr/24 hrs

– Síndrome nefrótico: Proteinuria en rango nefrótico asociado a edema, hipoalbuminemia, dislipidemia y lipiduria

– Microalbuminuria (albuminuria alta): Albuminuria 30-300 mg/24 hrs

• Tipos de proteinuria: – Proteinuria Glomerular: Traduce glomerulopatías de distintas etiologías, o

alteraciones benignas como proteinuria ortostática o por ejercicio. Puede ser selectiva o no selectiva. Predomina la albúmina.

– Proteinuria tubular: Traduce compromiso tubulointersticial. Generalmente son proteínas de bajo PM no reabsorbidas como la 2 microglobulina

– Proteinuria por sobrecarga: Cadenas livianas, lisozima, mioglobina, hemoglobina

– Proteinuria postrenal: Asociada a inflamación del tracto urinario, litiasis o tumores

Proteinuria. Generalidades

• Métodos de detección:

• En muestra aislada de orina por cinta reactiva (Dispstick):

Detecta preferentemente albúmina por un indicador de pH que

cambia de color cuando es expuesta a orina con proteinuria

(error de proteínas del indicador de pH). Existen cintas

especiales para detección de microalbuminuria

• Proteinuria de 24 hrs por Test de ácido sulfosalicílico : Detecta

todas las proteínas, incluyendo cadenas livianas y globulinas

urinarias

• Relación proteína/creatinina o albúmina/creatinina en muestra

aislada de orina: Como en muchos pacientes hay variaciones de

la excreción de proteinuria a lo largo del día, hay que definir un

momento de toma, generalmente matinal

Dipstick urinario

Método semicuantitativo, que se informa generalmente como:

• Negativo

• Trazas :15 a 30 mg/dl

• 1+ : 30 – 100 mg/dl

• 2+ : 100 – 300 mg/dl

• 3+ : 300 – 1000 mg/dl

• 4+ : > 1000 mg/dl

• Falsos positivos con orina muy alcalina (ej, infección urinaria),

con uso reciente de medios de contraste yodados, hematuria

macroscópica o antisépticos (ej, clorhexidina)

Montañés et al. Nefrologia 2011

Levey et al. AJKD 2009

Enfrentamiento diagnóstico del paciente con proteinuria

• Descartar proteinuria transitoria:

• Individuos jóvenes, en relación a fiebre, ejercicio, ITU. Se encuentra en

8-12% de los < 18 años. Generalmente de poca cuantía.

• Descartar proteinuria ortostática:

• Generalmente de poca cuantía y en menores de 30 años. Se

encuentra en 2-5% de los adolescentes. No requiere terapia y es

benigna

• Si hay proteinuria persistente:

• Lo mínimo es historia y examen físico, orina completa de buena

calidad, evaluación de la función renal, cuantificación de la proteinuria

e imágenes. Otros exámenes dependerá de la sospecha clínica

• Considerar referencia precoz al nefrólogo ya que generalmente traduce

una enfermedad renal primaria o una enfermedad sistémica

Síndrome Nefrótico: Etiologías

• Glomerulopatías primarias (primitivas) • Enfermedad de cambios mínimos

• Glomeruloesclerosis focal y segmentaria

• Nefropatía membranosa

• Glomerulonefritis proliferativa mesangial

• Glomerulonefritis membranoproliferativa

• Glomerulonefritis fibrilar

• Glomerulonefritis proliferativa endocapilar

• Glomerulopatías secundarias

• Diabetes Mellitus

• Lupus eritematoso sistémico

• Preeclampsia

• Amiloidosis

Etiologías frecuentes según la edad

• Menores de 15 años:

• Enfermedad de cambios mínimos • Glomeruloesclerosis focal y segmentaria • Glomerulonefritis proliferativa mesangial

• 15 a 40 años: • Nefropatía membranosa (incluyendo LES) • Glomeruloesclerosis focal y segmentaria • Nefropatía diabética • Enfermedad de cambios mínimos • Preeclampsia • GN postinfecciosa

• Mayores de 40 años: • Nefropatía membranosa • Glomeruloesclerosis focal y segmentaria • Nefropatía diabética • Enfermedad de cambios mínimos • Nefropatía por IgA • Amiloidosis • Nefroesclerosis

The Kidney. 2012

Síndrome nefrótico – Exámenes rutinarios

• Orina completa:

• Buscar hematuria glomerular (cilindros hemáticos, hematies

dismórficos) y lipiduria.

• Proteinuria en dipstick

• Hemograma VHS con plaquetas:

• Anemia y trombocitopenia orientan a causas secundarias.

• VHS alta puede ser solo por S. Nefrótico

• Creatinina, BUN, Proteínas totales, albúmina:

• Evaluación de la función renal, repercusiones del S. Nefrótico

• Colesterol total y triglicéridos

• ¿Electroforesis de proteínas séricas y/o inmunofijación?

Síndrome nefrótico – Exámenes serológicos

• Destinados a pesquisar causas secundarias.

• Su solicitud dependerá de la situación clínica particular.

• Los más frecuentemente utilizados son: • Anticuerpos antinucleares

• Complemento (C3 – C4)

• Factor reumatoide

• ANCA

• Electroforesis de proteinas séricas y/o inmunofijación

• Electroforesis de proteinas urinarias y/o inmunofijación

• Antígeno de superficie de Hepatitis B

• Hepatitis C (ELISA)

• VIH

• Serología para Sífilis (VDRL o RPR)

• Antiestreptolisina O

• La búsqueda de neoplasias es preferible que sea con el informe de

la biopsia renal

Indicaciones de biopsia renal

• La mayoría de los pacientes que tienen un síndrome nefrótico

(o proteinuria en rango nefrótico) tienen indicación de biopsia

renal, excepto que el cuadro clínico y de laboratorio permita un

diagnóstico con alta probabilidad de acierto, ejemplos:

• Síndrome nefrótico puro en la infancia que sea compatible con

Enfermedad de cambios mínimos Tratamiento esteroidal y evaluar

respuesta

• Amiloidosis que se diagnostica por otra biopsia (grasa subcutanea,

rectal, gingival, etc)

• Nefropatía diabética “clásica” (fondo de ojo con retinopatía diabética,

ausencia de hematuria, progresión esperable, etc)

• En proteinuria persistente puede plantearse biopsia renal si la

proteinuria no disminuye adecuadamente con terapia

inespecífica

Expectativa de vida en relación al Estadio de ERC y Proteinuria

Gansevoort et al.

Lancet 2013

266975 pacientes de alto riesgo de ERC (DM, HTA o ECV)

Van der Velde et al. Kidney Int 2011

107192 sujetos > 18 años sometidos a screening con Dipstick urinario

y medición de Presión arterial (Osaka, Japón. 1983)

Iseki et al. Kidney Int 1996

Disminución de VFG versus grado de proteinuria:

0

0.5

1

1.5

2

Bajo Medio Alto Terciles :

mL / m

in / 1

.73 m

2 /m

es

P < 0.05

P < 0.02

Proteinuria g / 24 hrs 1.39 0.58 3.4 0.47 6.74 2.04

( 1.0 - 2.5 ) ( 2.5 - 4.2 ) ( 4.2 - 14 )

Disminución de VFG

ml / min / m 2 / mes

0.03 0.46 0.35 0.85° 0.60 1.12°°

GISEN ,1997

Estudio REIN

Renal injury

Nephron mass

reduction

Glomerular capillary

hypertension

Increased glomerular permeability

to macromolecules

Increased

generation of

angiotensin II

Increased type IV

collagen

Tubular cell

hypertrophy

Increased TGF-

synthesis

Transition of

tubular cells to

myofibroblasts

Increased filtration

of plasma proteins

Complement

factors

Excessive tubular

reabsorption of proteins

Angiotensin II Albumin IGF-I Transferrin

TGF-

Release of vasoactive and

inflammatory substances

into the interstitium

IgG

Renal scarring

Fibroblast proliferation

Cytokine/growth factor release

Inflammatory cell recruitment

into the interstitium

Fibrogenesis

Proteinuria

Hemodynamic effects

Diafragma de filtración (Slit Diaphragm)

Bajo condiciones de injuria los pedicelos pierden su patron normal de

interdigitación, y en su lugar aparece una simplificación de un citoplasma

continuo lleno con filamentos de actina desorganizados (Borramiento o

“fusión” pedicelar), y la consecuente proteinuria.

Rol de la Angiopoyetina-4 en la Enfermedad de

cambios mínimos

Chugh et al. Am J Kidney Dis 2012

Wei et al. Nature Medicine 2011

Beck et al. N Engl J Med 2009

Hofstra et al. CJASN 2011

Kopp et al. JASN 2011

Proteinuria - Terapia • Bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona

• Inhibidores de la ECA

• Bloqueadores AT II

• Inhibidores de renina (aliskiren)

• Antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona)

• Terapias inespecíficas secundarias • Bloqueadores del calcio no dihidropiridínicos

• Estatinas

• Inhibidores de xantino oxidasa

• Alcalinización

• Activadores del receptor de vitamina D

• Control glicémico

• Cambios de hábitos: dieta, reducción de peso y cese del tabaquismo

• Terapia inmunosupresora en algunas glomerulopatías

(depende de la histología y etiología) • Corticoides

• Citotóxicos (ciclofosfamida, clorambucil, azatioprina)

• Anticalcineurínicos (ciclosporina, tacrolimus)

• Otros (Micofenolato, rituximab, etc)

• Nefrectomía médica o quirúrgica • Excepcionalmente en síndrome nefrótico “maligno”

Imaii et al. NDT 2013

Imai et al. NDT 2013

Mecanismos para reducción de la proteinuria

Levey et al. AJKD 2009

Rol central de Angiotensina II en la injuria renal

Bloqueo dual en nefropatías proteinúricasCampbell et al. Kidney Int 2003

Parving et al. N Engl J Med 2008

Mann et al. Lancet 2008

Sarafidis and Ruilope. Kidney Int 2013

Bertocchio et al. Kidney Int 2011

Antagonismo de aldosterona Evidencia en humanos

Bianchi et al. Kidney Int 2006

Mehdi et al. JASN 2009

Douglas et al. Ann Intern Med 2006

Bose et al. NDT 2013

Sahni et al. Kidney Int 2010

Estudio DCCT

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, NEJM, 1993

Incidencia de macro o microalbuminuria con tto. intensivo o convencioanal.

A) Cohorte de prevención primaria:

R.R. de microalbuminuria en 34%

B) Cohorte de prevención secundaria: R.R.

de microalbuminuria de 43% y de

macroalbuminuria de 56%

Macro-alb

Macro-alb

Conclusión: El tratamiento intensivo retarda efectivamente el inicio y enlentece la

progresión de la nefropatía diabética en pacientes con diabetes mellitus

insulinodependiente

Vitamina D

De Zeeuw et al. Lancet 2010

Obesidad y progresión

Hsu et al. An Intern Med 2006

Navarro-Díaz et al. J Am Soc Nephrol 2006

Tabaquismo y progresión

• Efecto deletéreo sobre función renal en población

general, glomerulopatías y enfermedad renal

poliquística.

• En nefropatía diabética atenúa el efecto sobre la

proteinuria de los inhibidores ECA

• Mecanismos:

• Aumento de actividad simpática, AT II, HTA, Stress

oxidativo, efectos tubulotóxicos, etc.

Ciclosporina tiene un efecto antiproteinúrico directo

Los podocitos no expresan CD20,

pero rituximab se une a SMPDL-

3b (una esfingomielinasa ácida) y

evita su downregulation, con lo

cual impide que se desorganice el

citoesqueleto y se produzca

apoptosis del podocito en la GSFS

recurrente post trasplante renal

Fornoni et al. Sci Transl Med 2011

Gracias por su atención