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IMMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS y ENFERMEDAD AUTOINMUNE
Xavier Solanich Moreno
Medicina Interna
Hospital Universitari de Bellvitge
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Grupo de > 300 entidades de causa genética que afectan la función de
componentes del Sistema Inmune (SI) que condiciona:
Raje. Immunol Allergy Clin N Am. 2015
INTRODUCCIÓN
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Dimitriades VR. Clin Rheumatol. 2016 Köstel Bal S. Pediatr Res. 2019
INTRODUCCIÓN
- Es una paradoja que pacientes cuyo sistema inmune es incapaz de responder a antígenos extraños pueda montar respuestas patogénicas a autoantígenos.
- Las IDP (especialmente las monogénicas como IPEX, FoxP3…) nos están ayudando a entender algunos mecanismos de la autoinmunidad.
“clásicas” nuevas
Defecto efector Defecto regulador
Infección Autoinmunidad / inflamación
LOF GOF
AR - XL AD
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Dimitriades VR. Clin Rheumatol. 2016 Köstel Bal S. Pediatr Res. 2019
INTRODUCCIÓN
- Defectos en cualquier grupo de IDP (complemento, fagocitos, células B y células T) pueden estar asociados con desregulación inmune y autoinmunidad.
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IMMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS y ENFERMEDAD AUTOINMUNE
“a propósito de un caso”
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¿ QUE SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA TIENE
ESTA FAMÍLIA?
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DÉFICITS DE ANTICUERPOS
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https://esid.org/Working-Parties/Registry-Working-Party/Diagnosis-criteria
?
ID COMUN VARIABLE
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Gahtmann B. J Allergy Clin Immunol. 2014
Solo el 31.9% presentan únicamente infecciones (sin otras complicaciones) La autoinmunidad es relativamente frecuente
y pueden ser su primera y/o única manifestación
Odnoletkova. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018
2700 IDCV de la ESID (2004-2014) Prevalencia anual estandarizada
(respecto población general)
902 IDCV de la ESID Frecuencia de distintas manifestaciones
ID COMUN VARIABLE
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Azizi G. Expert Rev Clin Immunol. 2017
Sobretodo citopenias, endocrinas, vitíligo / alopecia y EAS pero se ha asociado a autoinmunidad muy variada
ID COMUN VARIABLE
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¿ Que factores predisponen a padecer autoinmunidad ?
GENES PI3Kδ CTLA4 LRBA
NFkB1 NFkB2
STAT1 GOF STAT3 GOF
PKCδ ...
MICROBIOMA LABORATORIO
LB memoria LB memoria con cambio de isotipo
CD21low CD4 naive
EPIGENÉTICA
VIRUS CMV
Norovirus VEB
CLÍNICA Granulomas
Linfoproliferación
EPID
Enteropatía
ID COMUN VARIABLE
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Odnoletkova. Orphanet Journal of Rare Diseases 2018
La mortalidad en los pacientes con IDCV es mayor
que la de la población general
ID COMUN VARIABLE
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Los pacientes que desarrollan complicaciones no infecciosas
tienen mayor mortalidad
Resnick ES. Blood 2012 Papel H. Blood. 2012
ID COMUN VARIABLE
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Orange JS. Clin Immunol. 2010
Bonilla. J Allergy Clin Immunol Pract 2016
Los últimos 5-10 años ha habido avances importantes en el tratamiento de la autoinmunidad asociada a la CVID.
Disponemos de tratamientos eficaces para tratar las infecciones
ID COMUN VARIABLE
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Orange JS. J Allergy Clin Immunol 2011
ID COMUN VARIABLE
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Bogaert DJ . J Med Genet. 2016
ID COMUN VARIABLE
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Jung S. Front Immunol. 2018
mTOR inh
APDS1 (GOF PI3KCD)
APDS2 (LOF PI3KR1)
PTEN LOF
ALPS-FAS
APDS
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Blanca: respuesta completa. Gris: respuesta parcial; Negra: no respuesa; Roja: empeoramiento; Ralla: faltan datos.
Datos de 68 pacientes APDS del registro ESID A los 20 años la mitad habían recibido ≥ 1 IS. 26 pacientes recibieron Rapamicina. La linfoproliferación presenta mejor respuesta (4/5) que la enteropatía o las citopenias (1/3).
Maccari ME. Front Immunol. 2018
APDS
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2. ID COMBINADAS
↓13% ↓2%
↑18% ↑72%
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Malphettes M. Clinical Infectious Diseases 2009
LOCID = Infecciones oportunistas y/o CD4 < 200 x106 células /L 28 (9%) de los 313 pacientes con IDCV analizados cumplían criterios para LOCID
Los LOCID presentaron características clínicas e inmunológicas mas graves que el resto
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3. DISREGULACIÓN INMUNE
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https://esid.org/Working-Parties/Registry-Working-Party/Diagnosis-criteria Rieux-Laucat F. Curr
Opin Immunol. 2017
72%
0.5%
<1%
<1%
20%
Debut a los 2a de mediana Linfoproliferación benigna, no clonalidad, no INF - restringida órganos linfoides (adenopatias y HEM) - riesgo de LH x51 y LNHx14 Citopenias inmunes (raramente organoespecíficas) ↑ %LTα/β DN, ↑B12, ↑sFasL, ↑IL10 Respuesta contra polisacáridos defectuosa
Autoimmune lymphoproliferative syndrome
? (240) (anemia perniciosa) (8.56)
3.1. ALPS
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Bride K. Autoimmune lymphoproliferative syndrome: more than a FAScinating disease. F1000Res. 2017
Pueden tener un ALPS-like (Unknown and Phenotype): CD27, CEDS, CTLA4, HNF1A, IKZF1, IL2RA, ITK, KRAS, LAT, LRBA, MCM4, NRAS, PRKCD, RASGRP1, STAT1 GOF, STAT3 GOF, SH2D1A, XMEN.
Edad de debut variable Linfoproliferación benigna, no clonalidad, no INF - en tejidos (intestino, pulmón, piel, SNC) +/- órganos linfoides Citopenias inmunes y organoespecíficas LT α/β doble negativos ↑/ N , B12, sFasL, IL10 Normal
3.1. ALPS - like
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¿ QUÉ PRUEBA/S REALIZARIA PARA LLEGAR AL DIAGNÓSTICO
ETIOLÓGICO? Familia 1
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Tests específicos
Sanger APDS: pS6 en sangre
CTLA4: transendocitosis de CD80/CD86 LRBA: WB o citometría
STAT1 GOF: pSTAT1 después de estimular con IFN STAT3 GOF: pSTAT3 después de estimular con IFN
…
Familiar IDP “complejas”
NGS
FAMILIA 1
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NGS en IDP
Gallo V. Diagnostics of primary immunodeficiencies through next generation sequencing. Front Immunol. 2016.
Stray-Pedersen A. Primary immunodeficiency diseases: genomic approaches delineate heterogeneous Mendelian disorders. J Allergy Clin Immunol. 2017
Mukda E. Exome sequencing for simultaneous mutation screening in children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int J Hematol. 2017 (50%)
Abolhassani H. Clinical implications of systematic phenotyping and exome sequencing in patients with primary antibody deficiency. Genet Med Internet. 2019 (68%)
Maffucci P. Genetic diagnosis using whole exome sequencing in common variable immunodeficiency. Front Immunol. 2016
Yska HAF. J Clin Immunol. 2019
16%
30%
40%
50%
68%
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Lo B. CHAI and LATAIE: new genetic diseases of CTLA-4 checkpoint insufficiency. Blood. 2016
Habibi S. Clinical, Immunologic, and Molecular Spectrum of Patients with LRBA Deficiency: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019
AR: Homocigotos o heterocigotos compuestos
Disregulación inmune (T reg)
109 casos descritos hasta 2019
(38% árabe, 20% Iran, 13% Turcos)
Edad debut mediana 1.8 a (IQR 0.6-3.5) Edad diagnostico mediana 7.9 (IQR 5-14)
LRBA
Primer síntoma
Diagnóstico previo
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Gámez-Díaz L. The extended phenotype of LPS-responsive beige-like anchor protein (LRBA) deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016
Dimitriades VR. Rheumatologic manifestations of primary immunodeficiency diseases. Clin Rheumatol. 2016
LRBA
Un 14-22% de
pacientes pediátricos
con EAS / REU podrían
tener una IDP
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Kiykim A. Abatacept as a Long-Term Targeted Therapy for LRBA Deficiency. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019
Habibi S. Clinical, Immunologic, and Molecular Spectrum of Patients with LRBA Deficiency: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019
56% en tratamiento sustitutivo con IG policlonales
- HSCT en 18 pacientes (17%) 5 éxitus entre 1-3 meses post HSCT
- 54% con corticoides
- 40% con corticoides combinado con un inmunosupresor
(CspA, MMF, AZA, tacrolimus, SSZ, sirolimus, HCQ)
- 29% con infliximab, basiliximab, rituximab o ABATACEPT
LRBA
ID: Immune dysregulation CD: Chronic diarrheas LP: Lymphoproliferation
Alopecia Arthritis Diabetes Intestitial lung disease Desmyelinating disease
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-Múltiples IDP pueden desarrollar manifestaciones autoinmunes / autoinflamatorias, pudiendo ser su único tipo de manifestaciones. -Las manifestaciones no infecciosas en las IDP implican un peor pronóstico -Son necesarios mas estudios para conocer cómo deben tratarse las manifestaciones autoinmunes / inflamatorias en los pacientes con IDP -Es recomendable disponer de un diagnóstico molecular, sobretodo en los pacientes con IDP con manifestaciones complejas (autoinmunidad, linfoproliferación...). -La gran variabilidad fenotípica (pe. LRBA) así como la gran variabilidad de locus (ej CVID, LES) dificulta una aproximación simple a las mutaciones genéticas (estudios específicos o genéticos tipo Sanger). Una aproximación práctica son los estudios mediante NGS. -Conocer el variante alélica causal puede ser útil para tratar mas eficazmente y de una forma mas segura a los pacientes con IDP y autoinmunidad.
CONCLUSIONES
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“the greatest teachers of modern immunology: patients with primary immunodeficiency diseases”
Robert A Good July 1998
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GRACIAS POR SU ATENCIÓN