Q.F. ALEXIS ACEITUNO, PhD Jefe Subdepto. Biofarmacia & Bioequivalencia Agencia Nacional de Medicamentos ISP Noviembre de 2013

Implementación de normativa de bioequivalencia en Chile, en qué estamos???

2

… “la expiración de las patentes también”.

Gary Becker, 1992 Premio Nobel de Economía

“Las patentes son una

herramienta necesaria para

asegurar la innovación”

La bioequivalencia tiene sólidos fundamentos científicos

Permite trasladar toda la información de EFICACIA y SEGURIDAD del

primer producto de referencia (aprobado con un expediente

completo de I+D) a las nuevas formulaciones que se pretenden

comercializar.

“Implica demostrar aquello que no se conoce, y documentar lo que

ya es conocido por la comunidad científica, sin necesidad de volverlo a

demostrar”

PROCEDIMIENTO SIMPLIFICADO DE REGISTRO

Pruebas “in vitro” o “in vivo” con voluntarios sanos para

determinar la concentración de principio activo y/o

metabolitos activos, en sangre, plasma, suero u orina,

evaluados en función del tiempo con un ensayo clínico

comparativo que demuestre la bioequivalencia con un

producto de referencia.

Procedimientos del estudio de BE

Forma farmacéutica

efecto terapéutico

plasma tejidos

eventos post-receptor

efecto bioquímico

respuesta farmacológica

Fármaco disuelto

fármaco en compartimento

efecto

metabolismo excreción

fármaco unido

fármaco libre

fármaco unido

fármaco libre

absorción

eliminación

fármaco- receptor

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

n d

e f

árm

aco

Farm

aco

din

amia

Fa

rmac

oci

nét

ica

liberación Fármaco disuelto Fármaco disuelto Fármaco disuelto

Fármaco disuelto Fármaco disuelto

Farmacocinética y Farmacodinamia

Forma farmacéutica

efecto terapéutico

plasma tejidos

eventos post-receptor

efecto bioquímico

respuesta farmacológica

Fármaco disuelto

fármaco en compartimento

efecto

metabolismo excreción

fármaco unido

fármaco libre

fármaco unido

fármaco libre

absorción

eliminación

fármaco- receptor

Farm

aco

din

amia

Fa

rmac

oci

nét

ica

liberación Fármaco disuelto Fármaco disuelto Fármaco disuelto

Fármaco disuelto Fármaco disuelto

Farmacocinética y Farmacodinamia

Diferencias en los excipientes o en el proceso tecnológico de fabricación afectan a la liberación y absorción cambios en la curva de las concentraciones plasmáticas

de fármaco.

Co

ncen

tració

n d

e f

árm

aco

Tiempo

A

B

C

plasma tejidos

Concentración en plasma

Efecto farmacológico

Concentración en biofase

“a concentraciones plasmáticas iguales de un mismo principio activo se obtienen efectos

farmacológicos iguales”

Fundamento del ensayo de bioequivalencia

“Si concentraciones plasmáticas similares de un fármaco producen efectos terapéuticos esencialmente similares, es posible utilizar datos FARMACOCINÉTICOS en lugar de resultados clínicos para inferir la equivalencia de dos productos”

¿QUÉ PARÁMETRO FARMACOCINÉTICO?

LA BIODISPONIBILIDAD

Relación concentración- efecto

“Velocidad y magnitud a la cual un principio activo o componente activo, absorbido a

partir de la forma de dosificación que lo contiene, alcanza la circulación sistémica” *Se asume que la concentración de fármaco en sangre es un reflejo de su concentración en el lugar de acción.

1.- Magnitud : ABC0t

2.- Velocidad de la absorción: tmax

3.- Magnitud y velocidad: Cmax

36 mikrojoul

Cmax C

on

cen

trac

ión

de

fár

mac

o

Tiempo

tmax ABC0t

DOSIS ÚNICA

Biodisponibilidad: parámetros de medida

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Potencial genérico

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Medicamento original

Efe

cto

Biodisponibilidad

ABC2

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

ABC1

ABC2

ABC1

Si no hay cambios en la exposición (ABC1 = ABC2) no se

producen cambios en la respuesta

La bioequivalencia asegura la misma eficacia terapéutica

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo C

on

cen

trac

ión

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Efec

to

Biodisponibilidad

B

A

A-B

Diferencias de biodisponibilidad con importantes repercusiones clínicas

12

Un genérico es bioequivalente al producto de referencia

cuando el intervalo de confianza del cociente de valores

medios de los parámetros investigados (ABC, Cmax, tmax) esté

dentro de unos límites prefijados, habitualmente el 20%.

El 20% NO expresa diferencias en: contenido en principio

activo, en valores de ABC (biodisponibilidad) o en las

concentraciones en sangre.

El criterio del 20% no es comprendido por muchos

profesionales sanitarios en Chile... y en otros países.

Criterios de toma de decisión

El intervalo 0,8-1,25 es aceptado por consenso de las

Autoridades reguladoras, por ser ésta una cantidad

que garantiza la ausencia de relevancia clínica. Excepto

en algunos fármacos de estrecho margen terapéutico

(0,9-1,11)*, o elevada variabilidad interindividual (0,7-

1,43 la FDA ratifica este intervalo de aceptación.

Criterios de toma de decisión

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICO

Permeabilidad

Estos 3 factores modulan la velocidad y la cantidad de principio activo absorbido

El SCB plantea la posibilidad de establecer correlaciones in vitro - in vivo que permitan sustituir los estudios de BE por ENSAYOS DE DISOLUCIÓN (Se correlaciona la velocidad de disolución in vitro con la velocidad de Absorción in vivo)

Solubilidad

Disolución

Bioexenciones: Bioequivalencia in vitro

Proporcionalidad de dosis

Bio-lote Producto bioequivalente

mediante estudio “in vivo” Atorvastatina 80 mg

Ejemplo

Test de disolución de dosis proporcional Atorvastatina 40 mg

• Debe demostrar proporcionalidad en

todos los excipientes.

• Tener el mismo fabricante y procesos

de fabricación.

• Test de disolución se realiza en un

medio discriminativo.

Marca Comercial

Genérico

Administración

Efectos terapéuticos similares

Bioequivalencia

Sistemas Críticos

Bioequivalencia y GMP

GMP

Planta

Proceso de manufactura

Agua

Aire

Calificación

Proceso de manufactura

específico de cada producto

Reproducible

Proceso controlado

Parámetros

estadísticos

Un producto bioequivalente sólo se autoriza si cumple las normas de correcta fabricación de medicamentos (GMP), si cumple con la validación del proceso productivo

Los estudios de bioequivalencia se realizan en voluntarios

sanos. Los resultados pueden ser extrapolados a otros

grupos de población así como a diferentes situaciones

clínicas.

La utilidad clínica de los genéricos no está condicionada

por el tipo de patología, la gravedad de la enfermedad, la

edad, la asociación con otros medicamentos o la

variabilidad genética.

Los laboratorios que han desarrollado medicamentos

innovadores se han incorporado a la producción de

genéricos: Pfizer (Pharmacia Genéricos), Sanofi (Medley),

Novartis entre otros.

Consideraciones

Decreto 3225/08 Publicado 30.05.2008

Decreto Ex. 500/12 Publicado 01.06.2012

Carbamazepina

Clorfenamina Abacavir

Biperideno

Ciclosporina

Cloxacilina

Diclofenaco

potásico

Doxiciclina

Efavirenz

Fenitoina

Fosaprenavir

Imatinib

Levotiroxina

Prednisona

Zidovudina

Acenocumarol

Ácido valproico

Atazanavir

Atorvastatina

Cefadroxilo

Ciprofloxacino

Clomifeno

Clomipramina

Clonazepam

Digoxina

Estavudina

Furosemida

Glibenclamida

Indinavir

Isosorbida

Ketoprofeno

Lamivudina

Losartán

Metformina

Metoclopramida

Metotrexato

Micofenolato

Nevirapina

Ritonavir

Saquinavir

Tacrolimús

Tenofivir

Verapamilo

Decreto 2920/09 Publicado 09.12.2009

Decreto 244/11 Publicado 16.02.2011

Implementación de la Bioequivalencia en Chile

Grupo C Levocetirizina

Levofloxacino

Lovastatina

Medroxiprogesterona

Meloxicam

Moxifloxacino

Naratriptam

Nebivolol

Nifedipino

Nimodipino

Nitrendipino

Olmesartan

Pioglitazona

Piroxicam

Pramipexol

Pregabalina

Quetiapina

Risperidona

Simvastatina

Sulpirida

Telmisartán

Tibolona

Topiramato

Valsartan

Ácido ibandrónico

Alendronato

Alopurinol

Aripiprazol

Atomoxetina

Betahistina

Bromazepam

Bromocriptina

Candersartan

Carvedilol

Cilostazol

Cinarizina

Clopidogrel

Deflazacort

Flunarizina

Gabapentina

Haloperidol

Hidroxicloroquina

Hidroxiurea

Isotretinoina

Ketoconazol

Lamotrigina

Leflunomida

Levetiracetam

Levonorgestrel

Grupo B Aciclovir

Ácido acetilsalicílico

Ácido mefenámico

Amiodarona

Amoxicilina+Clavulanico

Azitromicina

Cefuroxima

Celecoxib

Ciclobenzaprina

Claritromicina

Clorpromazina

Clozapina

Estradiol

Famotidina

Gemgibrozilo

Fluconazol

Lorazepam

Metamizol sodico

Metilfenidato

Metronidazol

Midazolam

Montelukast

Naproxeno

Nitrofurantoina

Olanzapina

Ondansetron

Paracetamol

Ranitidina

Zidovudina+Lamivudina

Zopiclona

Grupo A Amitriptina

Cetirizina

Citalopram

Desloratadina

Diltiazem

Domperidona

Donepecilo

Doxazocina

Escitalopram

Fexofenadina

Finasteride

Loratadina

Mirtazapina

Paroxetina

Rivastigmina

Sertralina

Sildenafil

Terbinafina

Trimebutino

Valaciclovir

Zolpiderm

Se propone una exigencia escalonada en el tiempo

Decreto 864 Publicado el 24.10.2012

Exigencia abril 2014

Alprazolam

Atenolol

Darunavir Etanolato

Diazepam

Espironolactona

Enalapril Maleato

Fluoxetina Clorhidrato

Ibuprofeno

Hidroclorotiazida

Propranolol

Salbutamol

Tamoxifeno Citrato

Implementación de la Bioequivalencia en Chile

Decreto 981 Publicado el 24.12.2012

Medicamentos Bioequivalentes

1998 1999 2000 2001 2005 2006 2007

México C. Rica

Chile

(Publicación de Normas de Equivalencia Terapéutica)

Argentina

Brasil

Cuba

Colombia

Venezuela

Uruguay

En países como Argentina, el número de productos EQT en el mercado en la

actualidad sólo llega a alrededor de 50 productos farmacéuticos, a pesar

de haber publicado normas de bioequivalencia hace más de 10 años.

BOLIVIA, PARAGUAY, PERÚ, ECUADOR, carecen de

normas definidas o se encuentran en etapas incipientes de

propuestas técnicas

Situación de Países latinoamericanos

Principios activos

en licitación de CENABAST

Cancelación de registros por parte

de laboratorios

Registros afectos a BE

Registros comercializados

(IMS, Laboratorios)

Cruce de información

sensible

Medidas para asegurar el

abastecimiento

Propuesta de medidas a

MINSAL

Medidas para evitar problemas de abastecimiento

Bioequivalencia

Certificación de Productos Bioequivalentes (BE)

Can

tid

ad

Año

3 17

40

107

250

0 5

8

14

33

0

50

100

150

200

250

300

2009 2010 2011 2012 2013 sept

No ha Lugar

Acumulado BE

Medicamentos Bioequivalentes

Medicamentos Bioequivalentes

Principio Activo Producto Registro Laboratorio Comercialización en Farmacias*

Petitorio

Producto facultado para vender en farmacias

CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino comprimidos recubiertos 500 mg F-18221

Laboratorio Euromed Chile S.A. Si No Si

CEFADROXILO Cefadroxilo cápsulas 500 mg F-6518 Laboratorio Andrómaco Si Si Si

CEFUROXIMA Cefuroxima comprimidos recubiertos 500 mg F-20237 Ascend Laboratories SpA. Si Si Si

CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino comprimidos recubiertos 500 mg F-9877

Laboratorio Euromed Chile S.A. Si Si Si

LEVOFLOXACINO Levoxin comprimidos recubiertos 500 mg F-19998

Laboratorio Euromed Chile S.A. Si Si Si

CIPROFLOXACINO Cetraxal comprimidos recubiertos 500 mg F-19908 Faes Farma Chile Si Si Si

DOXICICLINA Tolexine GE comprimidos 100 mg F-15120 Laboratorio D&M Pharma Litda. Si No Si

CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino comprimidos recubiertos 500 mg F-8722 Chemopharma Si Si Si

CIPROFLOXACINO Ciproval comprimidos recubiertos 500 mg F-5523 Laboratorio Saval Si Si Si

CIPROFLOXACINO Tigina comprimidos recubiertos 500 mg F-18455 Interpharma S.A. Si Si Si

CIPROFLOXACINO Grifociprox comprimidos recubiertos 500 mg F-8425 Laboratorio Chile Si Si Si

CIPROFLOXACINO Ciprofloxacino comprimidos recubiertos 500 mg F-8360 Laboratorio Chile Si Si Si

ANTIBIOTICOS QUE HAN DEMOSTRADO EQT

1. La implementación de la Bioequivalencia en Chile comenzó en el

año 2005.

2. Actualmente la exigencia incluye 100 PA, de los cuales 2 son

asociaciones.

3. Las formas farmacéuticas en exigencia son sólidos de liberación

convencional.

4. Se han presentado PA voluntarios.

5. El ISP se rige bajo criterios aceptados internacionalmente (FDA,

EMA) para la aprobación de productos Bioequivalentes.

6. Los precios de productos Bioequivalentes no se han

incrementado de forma desproporcionada.

Conclusiones

7. Se espera ampliar la exigencia de Bioequivalencia a otros

principios activos y formas farmacéuticas (Liberación no

convencional).

Conclusiones

Alexis Aceituno, jefe Subdepto Biofarmacia y Bioequivalenca aaceituno@ispch.cl 25755335

RESUMEN EXPANSION 2012 SNSS Y ESTABLECIMIENTOS EXPERIMENTALES