Importancia del monitoreo genético entrabajadores expuestos aagentes

mutágenos ycancerígenos.I Vanessa Ramírez Mayorga

2 Patricia Cuenca Berger

ResumenDesde hace unos años en Costa Rica hancobrado importancia enfermedades como elcáncer y otras, en las cuales el componentegenético juega un rol importante como agenteetiológico, siendo la interacción entre losfactores genéticos y ambientales indudable enel desarrollo de la transformación maligna.

Por otro lado, el hombre utiliza, endiferentes procesos necesarios de su vidamoderna (agricultura, industria, minería), cadavez una cantidad más numerosa de sustanciassintetizadas artificialmente, a las cuales estáexpuesta toda la población, pero muyespecialmente y en forma intensiva lostrabajadores. Sobre muchas de ellas sedesconocen sus propiedades toxicológicas.

A través de los años se ha venidoacumulando evidencia de mutagenicidad ycancerigenicidad para numerosas sustancias ydeterminadas ocupaciones. Paralelamente hasido posible, el desarrollo de metodologías quepermiten evaluar el daño genético que causanlos agentes ambientales. Por lo tanto, vivimosun momento en el cual es posible hacermonitoreo del efecto temprano que causa laexposición ocupacional y tomar medidascorrectivas, antes de que el proceso de dañogenético sea irreversible. De esta manera se

puede contribuir a proteger la salud y bienestarde trabajadores de alto riesgo por razoneslaborales.

En este trabajo se investiga el tema y seargumenta sobre la necesidad de realizar estetipo de monitoreo en Costa Rica.

IntroducciónLa cantidad de sustancias sintetizadas por

el hombre ha aumentado aceleradamentedurante el presente siglo. En 1960 se habíandescrito aproximadamente un millón desustancias, en 1980 se conocían alrededor de 5millones (4), y en 1992 la cifra ascendió a 9 o10 millones (7). Si bien la mayoría de ellas noestán ámpliamente difundidas en el mediohumano, se estima que las de uso cotidiano yextendido alcanzaban a principios de la décadade los 80 unas 70 mil Y en la segunda mitadunas 100 mil (4). Los estudios toxicológicos yepidemiológicos han demostrado la variadagama de afecciones y enfermedades que seasocian a la contaminación del ambiente pordichos age'ntes. Las primeras evidencias de su

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REVISTA. COSTARRICENse OE SALUD PUBLICA. 13

carcinogenicidad en humanos se detectaron enambientes de trabajo. Principalmente en losprocesos industriales, mineros y petroleros, enel uso de plaguicidas y otros; donde gran partede la población de los países en desarrollo laboray está en contacto con una variedad deproductos, que podrían tener un efecto adversoen su salud (4). La primera observación sobrelos efectos malignos de los materialesempleados en el lugar de trabajo fue hecha porPercivall Pott en 1795, quien observó unaumento inusual en la frecuencia de cáncer deescroto en barredores de chimenea en Londres(5). A partir de esta fecha, se ha asociadoexposición a una serie agentes químicos o físicos(en los procesos industriales y ocupacionales),con cáncer en humanos (cuadro 1). De maneraque la exposición a agentes tóxicos tienebásicamente dos efectos en la salud: laformación de tumores y la ocurrencia deenfermedades hereditarias. La formaci6n detumores es el resultado de multiples cambiosen células somáticas, siendo un paso importanteen este proceso la inducción de mutaciones. Demanera similar las enfermedades hereditarias sedan por eventos mutacionales en las célulasgerminales (9). El daño en el material genéticopuede guiar hacia efectos dañinos en la célula oen el organismo. En organismos multicelulares,las mutaciones en células somáticas' puedenjugar un papel importante en ciertos estados dela carcinogénesis, mientras que las mutacionesen células germinales' pueden provocarenfermedades hereditarias (1). Por tanto, es muyimportante realizar investigacionestoxicogenéticas, para evaluar a nivelcromos6mico el efecto de la exposiciónocupacional a agentes tóxicos, ya que en algunosestudios se ha comprobado que una serie deagentes carcinogénicos para humanos tienenuna evidencia citogenética positiva (Cuadro 2).

En Costa Rica son muy pocos los estudiosen cáncer ocupacional. De acuerdo con untrabajo realizado por la doctora. Wesseling y

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colaboradores (1996), con trabajadores de lascompañías bananeras, encontraron unincremento en· la tasa de incidenciaestandarizada para melanoma y cáncer de peneen hombres, y en las mujeres para cáncer decervix y leucemia. Sin embargo, ellos estimanque estos datos son una subvaloración de larealidad; debido a deficiencias en los registrosnacionales de cáncer y de mortalidad.(16)

Detección del daño al ADN.El daño al ADN puede medirse de manera

directa (aductos' de ADN, ruptura de cadenas,alteración en la secuencia básica del ADN) oindirecta (mecanismos de reparación), (15,2)para lo cual se emplea el monitoreo genético.

Importancia de los marcadores biológicosLos indicadores biológicos tienen utilidad

práctica como expresión de los nivelesalcanzados o de los efectos producidos por lassustancias o sus metabolitos en el organismo.Sirven para establecer límites máximostolerables o para señalar signos de alteracionesfisiológicas precisas. Los indicadores biológicospueden ser: indicadores de dosis interna, cuandose determinan concentraciones de la sustanciao de sus metabolitos en algún fluido o tejidodel organismo; indicadores de efecto, cuandose determinan algunas alteraciones enzimáticaso modificaciones fisiológicas precisas.

Según sean los niveles o cantidades totalesque alcancen los contaminantes en el organismohumano, así serán los efectos adversosdetectables en él y se agrupan de la siguientemanera:A. No se producen ni se detectan cambios

biológicos.

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B. Modificaciones fisiológicas de significadoincierto.

C. Cambios fisiológicos definidos, los que seconsideran como centinelas, ya que se tratade cambios precoces que advierten sobre elinminente desarrollo de la enfermedad.

D. Desarrollo de la enfermedad.E. Muerte (Fig. 1).

Actualmente se efectúan esfuerzos paraperfeccionar las técnicas, que permitan disponerde mediciones confiables en el nivel de lasmodificaciones centinelas,lo que permitedisponer oportunamente de elementosconfiables, a modo de indicadores, que permitandesarrollar actividades de vigilancia biológicamás eficaces.

En este nivel también es posible identificarlo que se denomina efecto crítico, quecorresponde al primer efecto adverso oindeseable detectable en el organismo comoconsecuencia de la exposición (4).

Consideraciones para la aplicación deactividades de monjtoreo genético.

Para evaluar de manera adecuada laexposición de las poblaciones humanas aagentes mutagénicos o carcinogénicos hay quetener presentes las siguientes consideraciones:Identificar las condiciones y las característicasambientales a estudiar, de manera querepresenten con claridad la exposición a la cualestá sometida la población, definir el tipo ynúmero mínimo de muestras biológicasrepresentativas, así como normalizar laobtención de las muestras biológicas y losprocedimientos de laboratorio, lo cual debequedar claramente establecido en instructivospertinentes. Cuando participa más de unlaboratorio se deben normalizar losprocedimientos de la técnica. Deben existirsistemas de control de la calidad analítica ysometerse a evaluaciones periódicas por partede un centro de referencia.

Es importante tener presente que existe elriesgo de que aparezcan resultados falsospositivos y resultados falsos negativos. Estospueden ser causados, tanto por factoresasociados al control de la calidad en los análisisde laboratorio, como por enfermedades oestados biológicos no asociados con la sustancia(4,9,15). Además, existen varios factores quedeterminan la validez de los métodos demonitoreo para estimar el riesgo futuro, comoson el fenómeno biológico medido, lasensibilidad del método y la especificidad delmismo.

El monitoreo genético es un procedimientomás preciso para evaluar exposición que elmonitoreo ambiental, porque refleja mejor lasdiversas exposiciones a las que está sometidoun individuo. Sin embargo, su puesta en prácticatiene algunas dificultades o desventajasoperacionales, tales como la necesidad de tenersuficiente información toxicológica sobre lasustancia, la sensibilidad y precisión de lastécnicas, la estabilidad del parámetro biológicoseleccionado como indicador, y que las técnicasque se utilizan sean simples, rápidas y baratas.No siempre se puede medir la sustancia o elmetabolito en el sitio de acción crítico, o sea, ladosis biologicamente activa; aparte delproblema adicional de no estar bien definido ellímite entre efecto biológico adverso y efectobiológico no adverso. A su vez no pennite mediraspectos clínicos, por ejemplo, efectos localesirritativos sobre piel y mucosas, sin mencionarque en algunas ocasiones existen limitacioneséticas u operacionales para la obtención de lasmuestras.(4,8).

Metodologías disponibles para monitoreogenético y su aplicación.

ANÁLISIS CITOGENÉTICO.

Existe una preocupación creciente acercadel efecto mutagénico o carcinogénico dediferentes agentes tóxicos en poblaciones

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HERMANAS «CH).

En comparación con las aberracionescromosómicas, es un ensayo más sensible,mucho más fácil de realizar e igual deinespecífico para el tamizaje de agentesquímicos. La inducción de leH está bien

ENSAYO UCHALLENGE".

Permite evaluar si el agente afecta lafidelidad de la reparación del ADN; para lo cualse somete a los linfocitos a dosis controladasde rayos ultravioleta, seguidos por un lapso enel cual transcurre la reparación, antes deaplicarles una segunda dosis. Después secultivan los linfocitos y se analiza la frecuenciade aberraciones cromosómicas de tipocromatida y de tipo cromosoma. Es un métodoinespecífico, que permite tamizar el efecto demúltiples químicos. Tiene la desventaja de queno se conoce cual paso del mecanismo dereparación se encuentra dañado.

La principal desventaja es que el tamizajede aberraciones cromosómicas es laborioso ysubjetivo. El test debe hacerse conconfiabilidad, lo que se logra a través de laexperiencia y organización, de manera que seobtengan resultados no sesgados. Bajo estascondiciones un técnico solo puede analizar 200muestras de sangre por año, la mitad de lascuales deben provenir de testigos no expuestos.Esta consideración limita seriamente suaplicación a gran escala para el monitoreo depoblaciones (9,11). Otra desventaja adicionales que la sensibilidad del método decrece,porque el nivel de aberraciones es influenciadopor la edad, el consumo excesivo de alcohol, elfumado y las infecciones virales. Esto debe ypuede controlarse al escoger la poblacióntestigo. Además, el efecto de estos factorespueden reducirse al establecer estudioslongitudinales (9,15).

CROMÁTIDASDEINTERCAMBIO

humanas expuestas de manera ocupacional, ac­cidental o por su estilo de vida. A pesar de esteinterés tan grande, existen pocos métodosdirectos para medir las mutaciones u otrasformas de daño en humanos expuestos amutágenos o cancerígenos(3).

La situación es diferente para las sustanciasquímicas, pues muchas de éstas involucran almetabolismo para la reacción fmal, de maneraque los estudios de aberraciones cromosómicasin vitro e in vivo no son comparables (9).

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS (AC).

Es el método más desarrollado (9). Fueaplicado décadas atrás para el monitoreo depoblaciones, con el propósito de proveer de unmétodo específico y sensible para ser utilizadocomo "dosímetro biológic06 en casos deexposición accidental a radiaciones. Sudesarrollo fue posible porque no involucra elmetabolismo y los resultados de los estudios invivo pueden compararse directamente con losresultados in vitro, lo que permite hacer estudiosexperimentales modificando algunos factores(3,9,13,15).

La principal base conceptual para laaplicación de ensayos citogenéticos, es que eldaño en el material genético celular representalos eventos iniciales de un proceso queeventualmente guía la manifestación de laenfermedad (Fig. 2) (2,3,11). Entonces lavigilancia citogenética puede servir como unindicador temprano, posibilitando la prevencIónde efectos adversos Uno de los pocos métodosdirectos que existen es medir los cambios en elADN, visualizado al observar los cromosomas.Dentro de estas alteraciones se incluyen rupturasy rearreglos cromosómicos (aberracionescromosómicas estructurales), o cambios mássutiles que involucran la transferencia de partesde un cromosoma -intercambio de cromátidashermanas- (3, 12, 13).

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correlacionada con la inducción de mutacionesde punto y la citotoxicidad (9,11,12,13). Tienedificultades inherentes, tales como: la relaciQnentre clastogenicidad y genotoxicidad no estábien establecida y la reversión de las lesioneses más rápida, que con relación a lasaberraciones cromosómicas. Este factor puedeguiar a resultados variables en los estudios depoblaciones expuestas (9).

MICRONÚCLEOS EN CÉLULAS SOMÁTICAS (MN).

Este es un ensayo fácil de aplicar porque nopresenta mayores dificultades ni consumemucho tiempo. La principal ventaja es suespecificidad para detectar efectos clastogénicosy medir el efecto directamente en el tejidoblanco de personas expuestas. En monitoreosocupacionales el blanco generalmente esdesconocido o no está disponible para elanálisis; entonces se pierde la ventaja(9,11,12,13).

ANÁLISIS MOLECULAR

El daño al ADN se puede medir en términosde la formación de aductos , ruptura de cadenasy alteración o reparación en la secuencia básicadel ADN. La formación de aductos requiereconocer la naturaleza del aducto, y se limita porel tamaño de la población. No es un ensayoaplicable para el monitoreo de grandespoblaciones.

Las técnicas de mapeo con enzimas derestricción sirven para analizar alteraciones enla secuencia de bases del ADN. Se usan paradefinir la estructura del gen y para identificarlos polimorfismos por análisis de ligamiento.Pueden emplearse para observar cambiosmutacionales, pero su aplicación es restringidapor la cantidad limitada de sondas de ADN;además de la necesidad de conocer lassecuencias de bases "normales" previamente ala evaluación(lS).

ANÁLISIS tNMUNOQufMICOS DE ADUCTOS

DE ADN.

La manera más directa de medir el efectoprimario es detectar y medir la reacción con elblanco intracelular. Para los mutágenos elblanco ha sido bien identificado como el ADN,Ypara los carcinógenos genotóxicos se sospechafuertemente que el blanco también es el ADN.La medición de estos en el ADN se llamadosimetría molecular.El más promisorio de losmétodos de dosimetría está basado en ladetección inmunoquímica de aductosespecíficos deADN en células sanguíneas. Estemétodo puede ser enormemente sensible parael biomonitoreo de poblaciones humanasexpuestas, puesto que sí se pueden detectar losaductos. Es un indicativo no solo de exposición,sino de un posible efecto adverso en la salud.

Este tipo de método es el más específico debiomonitoreo, porque los anticuerpos soloreconocen un tipo de aducto de ADN, originadopor un químico conocido. En muchos casos elbagaje natural esperado del aducto en cuestiónes muy bajo. El problema es el desarrollo delanticuerpo monoclonal para cada aductodespués de conocer la configuración del aductoproducido por un químico específico. Se puedendetectar inmunoquímicamente aductosrelacionados por reacción cruzada de losanticuerpos, pero posteriormente se hacenecesaria la caracterización y purificación in­dividual de cada aducto.

Para fines de biomonitoreo, los métodosinmunoquímicos son capaces de detectar un soloaducto en 107_108 nucleosidos sin modificar (9).

ELECTROFORESIS DE CÉLULAS ÚNICAS.

Es un ensayo rápido, simple, visual y sen­sible, para medir y analizar rupturas en el ADNde virtualmente todas las células eucariotas.También detecta diferencias intracelulares en elADN dañado y en los procesos de reparación.

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Requiere de células solas en suspensión -lo queconstituye una limitante, pues existen tejidosque sor. difíciles de disgregar. Las muestras quese necesitan son pequeñas (de I a 10 000 células)y los resultados se obtienen en un día (la). Poresto, es un método que tiene una gran aplicaciónpara el tamizaje de poblaciones grandes. Es unametodología reciente, que aún está a pruebacomo técnica para ensayar el efecto genotóxico;sin embargo, por las ventajas que ofrece tieneun gran futuro.

ConclusionesEn vista de las evidencias que se acumulan

día a día. con relación a la exposiciónocupacional y el desarrollo de enfermedades,concluimos que es necesario iniciar elmonitoreo genético contínuo de los efectostempranos que causan las diversas sustanciaspor exposición ocupacional, de manera que sepueda intervenir a tiempo y minimizar el dañoa la salud a largo plazo, Deben ser sujetos deestudio las personas que trabajan conplaguicidas (en la producción de banano, deflores y otros productos agrícolas); lostrabajadores de las refinerías de petróleo(RECOPE), de gasolineras, de la manufacturade productos farmacéuticos, de pinturas, lospeluqueros, y de otras ocupaciones para lascuales el daño a la salud ya está documentado.

En el Instituto de Investigaciones en Salud(INISA), de la Universidad de Costa Rica(UCR) estamos interesados en desarrollar latoxicología genética, por lo cual nos abocamos,a proveer algunas de las metodologías para elmonitoreo genético de las poblacionesexpuestas, con el apoyo del Departamento deSustancias Tóxicas y Medicina del Trabajo, delMinisterio de Salud, la OrganizacionPanamericana de la Salud (OPS/OMS), elCONICIT y la Vicerrectoría de Investigaciónde la UCR. Estamos llevando a cabo un proyectopiloto con trabajadoras expuestas a plaguicidas

y evaluando la utilidad de las siguientesmetodologías: ICH, MN. en linfocitos y enepitelio oral, ensayo challenge y electroforesisde células únicas. Consideramos de vitalimportancia contar con herramientas quepermitan evaluar el efecto de los contaminantes,sobre todo en los grupos de alto riesgo.

AgradecimientosMunhas gracias a Rafaela Sierra Ramos,

M.Sc., directora de INISA, a la Lic. MaríaEugenia Fonseca Calvo, de la oficina deDivulgación de la UCR, por sus valiososcomentarios.

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-----:.:::EV-:IS~TA:::C<l:::ST:::••:::.I:::CE-:.S:::E:-:OE:::..-:lU--O:::.U--.-:lIC-:.-- 19

CUADRO # 1PROCESOS INDUSTRIALES Y OCUPACIONES ASOCIADOS CON CANCER EN

HUMANOS EN LAS MONOGRAFIAS DE LA IARC, VOLUMENES 1·58

Grupo

2A

2B

ExposiciónProducción de aluminioManufacturación de auraminaManufactura y reparación de calzadoGasificación del CarbónProducción de coqueFabricación de muebles y cabinasMinas de hematita con exposición a radónFundiciones de hierro y aceroManufactura de isopropanolManufactura de magenta "1993"Exposición ocupacional a pinturas"1989"Ciertas ocupaciones en la industria del cauchoExposición ocupacional a vapores ácidos,fuertemente inor­gánicos que contienen ácido sulfúrico "1992"

Manufactura de vidrios artísticos, contenedores de vidrio yartículos de imprenta "1993".Exposición ocupacional en barberías y peluquerías" 1993"Exposición ocupacional en atomización y aplicación deinsecticidas no arsenicales "1991"Exposición ocupacional en refinerías de petróleo" 1989"

CarpinteríaTrabajar en la industria de manufactura de textiles "1990"

Oraano blanco (alPulmón vejigaVejigaCavidad nasal, leucemiaPiel, pulmón y vejigaPiel, pulmón y riñónCavidad nasalPulmónPulmónCavidad nasalVejigaPulmónVejiga, leucemia

Pulmón, laringe

(Pulmón, estómago)(Vejiga, pulmón)

(Pulmón, mieloma)(Leucemia, piel)

(Cavidad nasal)(Cavidad nasal, vejiga)

Estas evaluaciones fueron hechas o confírmadas en 1987, excepto las que se anotaron entre comillas.(a) Entre parEntesis se encuentran los órganos blancos sospechados.Tomado de: Vainio, H, E. Matos & M. Kogevinas. 1994.

CUADRO #2EVIDENCIA CITOGENETICA DE EXPOSICION A CARCINOGENOS RECONOCIDOS.

DATOS DISPONIBLES PARA HUMANOS Y ANIMALES

Agente/Exposición Métodos citogenéticosHumanos Animales

AC ICH MN AC ICH MNBebidas alcohólicas + + + ?

Benceno + + + +Mascar tabaco y betel + + +Bis(clorometil) éter y clorometil éter (grado técnico) (+)1,4 Butamediol dietanosulfonato (Myleran) (+) + + +Clorambucil ? + +Ciclosporina +Alquitrán de carbón +Producción de coque +Ciclofosfamida + + + + +Compuesto de cromo hexavalente + + + + +Melfalan + + +Aceites minerales no tratados o medianamente tratados +Compuestos de níquel + ?Radón +Fumar tabaco + + + +Tiotepa (+) + + +Cloruro de vinilo + ? + + +

AC, aberraciones cromosómicas; ICH, Intercambio de cromátidas hermanas; MN, Mícronúcleos; Oun estudio.Tomado de: Sorsa, M. et al. 1992.

20 -..""",::--:=-=c:-:-:-,....",-:=-=----­REVISTA COSTARRICENSE DE SALUD PUBLICA

Alteración ebiológicao daño(daño citogenético)

Efectos tempranos(preclínicos, lesiónprecancerosa)

Enfermedad D(cáncer, malformacionescongénitas)

BDosisbiológicamenteefectiva(aductosinteracción conreceptores

Dosis Ainterna(Concentracióntisular)

¿ PREEDICTIVIDAD ?

~

Exposiciónexterna(ambiental)

(j) Marcador de exposición

® Marcador de efecto

® Marcador de susceptibilidad

Fig. 1: Papel de los marcadores biológicos como centinelas de la enfermedad.Tomado con modificaciones de Gonsebatt, M.E. 1994

( E J~uerte .

Evento causal Actividad celular Fenómeno fisiológico

Enfermedadeshereditarias,cáncer,envejecimiento

1\

'1Muertecelular

Cambios eninformaciónADN

lesiones...... modificadas, persistentes o I-T"""--------,~ permanentesr7 '------r--

I

Re~aración, l.erron,::e.;:.a'---'L' ,

~

-

Reparacióndel ADND

lesiones

D en elADN

Barreras físicascelulares ybioquímicas

I_~>/:'\

1-------->":3l~ Reparació~

Dadecua:a,

ADNinalterado

Radiación

Químicos

Flg. 2. Vías propuestas a (raves de las cuales el daño al ADN puede prodUCIr efectos adversos a la salud.Tomado de: Baan, KA. 1997.

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