Valoracin del control glucmico

Bajo Riesgo Riesgoriesgo arterial microvascular

HbA1c (%) 6,5 > 6,5 > 7,5Glucemia plasma venoso

Ayunas/Preprandial (mg/dl) < 110 110 > 125Autocontrol glucmico (capilar)

Ayunas/Preprandial < 100 100 110Posprandial < 135 135 > 160

Glucemia capilar en ayunas es 18 mg/dl ms baja que en plasma venoso y la pospran-dial capilar es igual que en plasma venoso.

TABLA I

Sulfonilureas: farmacologa

Sulfonilurea Vida media Duracin de accin Eliminacin renal

Tolbutamida 6-12 h 6-12 h 100%Clorpropramida > 24 h 24-60 h 80%Glibenclamida 3-5 h 24 h 50%Glipicida 1-5 h 12 h 70%Cliclacida 6-12 h 12 h 70%Gliquidona 12-24 h 12-24 h 5%Glimepirida 10 h 10-15 h 50%

TABLA II

T E R A P U T I C A

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) debe co-menzar por aconsejar un cambio en el estilo de vida que in-cluye: recomendacin diettica para conseguir un peso razonable,ejercicio fsico dirigido de forma individualizada y, por ltimo,educacin diabetolgica del propio interesado que contribuya a suautocuidado y tratamiento.

El estudio britnico UKPDS ha venido a confirmar que un tra-tamiento intensivo que mejore la glucemia y la presin arterial re-duce las complicaciones micro y macrovasculares de forma signifi-cativa1.

Los objetivos de control glucmico propuestos ms reciente-mente por el Grupo Europeo se resumen en la tabla I2. Los objeti-vos son, a veces, difciles de conseguir e incluso innecesarios en de-terminados pacientes, por ejemplo de edad avanzada, motivo quejustifica la necesidad de establecer objetivos individuales.

Cuando dieta y ejercicio no logran un control glucmico ade-cuado, podemos acudir a los antidiabticos orales (ADO) de losque existen diversos grupos segn su mecanismo de accin, con-cretndonos nosotros en las sulfonilureas (SU) y biguanidas.

SULFONILUREAS

Todas las SU son frmacos insulinosecretores, es decir que son ca-paces de provocar un aumento de la secrecin y liberacin de in-sulina desde el pncreas, exigiendo un mnimo grado de funciona-miento de ste para que puedan ser tiles. Las SU son derivadosde las sulfonamidas, caracterizadas por tener un ncleo qumicoR1-SO4-NH-C-NH-R con diversas sustituciones terminales queestablecen las diferencias entre unos y otros preparados3.

Las SU fueron descubiertas hace 60 aos y la primera genera-cin estaba constituida por la carbutamida, la tolbutamida, la clor-propamida, la acetohexamida y la tolazamida. La segunda genera-cin, desde 1966, por frmacos que seguimos utilizando como laglibenclamida, la glipicida, la gliquidona y la gliclacida, y ms re-cientemente la glimepirida4. Las SU tienen efecto hipoglucemian-te porque estimulan la secrecin de insulina. Este estmulo es slode la segunda fase de secrecin de insulina, es decir, de la insulinapreformada pero no de la primera fase de liberacin de insulinaque se compone fundamentalmente de insulina de nueva sntesis,y en esto se diferencian de los nutrientes que estimulan ambas fa-ses de la secrecin de insulina. Es necesaria, pues, la presencia deun pncreas funcional para que las SU puedan ejercer su accinque no se produce en animales pancreatectomizados o en diabti-cos tipo 1. Se ha identificado el receptor de las SU a travs del cualse ponen en marcha los mecanismos de accin de estos frmacos.Otras posibles acciones extrapancreticas no son importantes en laprctica clnica y su beneficio debemos esperarlo a partir de su ac-cin pancretica5. Los aspectos farmacolgicos de las SU se especi-fican en la tabla II.

Las SU deben utilizarse en la DM2 en los pacientes que todavase les supone una buena funcin de la clula beta, cuando dieta y

Sulfonilureas y biguanidas en el tratamiento de la diabetesJ.L. Herrera-Pombo

Profesor Titular. Jefe del Servicio de Endocrinologa. Fundacin Jimnez Daz. Universidad Autnoma. Madrid.

ejercicio no son suficientes. Los pacientes candidatos a este trata-miento seran aquellos de unos 40 aos de edad, con menos de 5 aos de evolucin de su diabetes, con peso normal o incluso conmoderada obesidad y que van a seguir unas normas dietticas. Esimprobable que las SU sean tiles en pacientes con glucemia plas-mtica superior a 250 mg/dl estando ya con una dieta adecuada.

Las SU estn contraindicadas en diabticos alrgicos a las sulfo-namidas y en diabticos tipo 1 o en diabetes pancretica, no debenemplearse durante el embarazo ni la lactancia porque atraviesan laplacenta y son segregadas en la leche. Tampoco se recomiendanen pacientes que van a ser sometidos a ciruga mayor o con estrsimportante, infecciones, infarto de miocardio, traumatismos o enaquellos con enfermedad renal o heptica significativa.

Muy recientemente, se han publicado datos comparativos entreuna SU e insulina en mujeres con diabetes gestacional, llegndosea la conclusin de que es una alternativa clnica efectiva en este ti-po de diabetes, aunque los datos obtenidos no nos permitiranaconsejar su aplicacin en la prctica clnica diaria6.

Es necesario tener precaucin en pacientes con nefropata, yaque la vida media de las SU se prolonga en estos casos; la gliquido-na, de preponderante eliminacin biliar, se podra utilizar en casosde insuficiencia renal moderada (creatinina < 2 mg/dl) que no pre-cisen insulina. Es importante sealar la posible interferencia de di-versos frmacos con las SU, influenciando su farmacodinamia o sufarmacocintica o ambas. Muchos pacientes, por su edad, tienenotros trastornos asociados y, con frecuencia, reciben ms medica-ciones adems de los ADO, por lo que el riesgo de posibles inter-acciones es muy elevado. En la tabla III, modificada de Lebovitz7,se detallan toda una serie de frmacos que pueden tener interac-ciones con las SU y sus mecanismos de produccin.

Para la seleccin y dosificacin de las SU debe tenerse en cuen-ta la duracin de su accin, su potencia, rango de la dosis que se ha

Mecanismos de interaccin de diversos frmacos con las sulfonilureas

Agentes que aumentan la accin de las sulfonilureas y pueden causarhipoglucemia graveDesplazan a las sulfonilureas de sus puntos de unin a la albmina

Aspirina y cido saliclicoOtros frmacos antiinflamatorios no esteroidesSulfonamidasTrimetropimaFibratos

Inhibicin competitiva del metabolismo de las sulfonilureasAlcoholBloqueadores H2SulfonamidasAnticoagulantesDerivados de la pirazolona (finilbutazona, oxifenbutazona,

sulfinpirazona)Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

Inhibidores de la excrecin urinaria de sulnolurea y metabolitos activosProbenecidAspirina y cido saliclicoOtros antiinflamatorios no esteroidesAlopurinolSulfonamidas

Potencian el efecto de las sulnolilureasAlcoholAspirina y cido saliclicoGuanetidina y betadinaInhibidores de la MAO

Antagonistas de hormonas hiperglucemiantes endgenasBloqueadores betaSimpaticolticos

Agentes que atenan su accin y pueden contrarrestar el efectoantihiperglucemianteInductores enzimticos que aumentan la eliminacin urinaria

de las sulfonilureasAlcohol (crnico, consumo moderado)Barbitricos (crnico, dosis moderada)Rifampizina

Antagonizan la accin de las sulfonilureasBloqueadores beta

Inhibidores de la secrecin o accin de la insulinaTiazidasDiazxidoBloqueadores betaFentonaCorticoidesEstrgenosIndometacinaIsoniacidacido nicotnico

Mecanismo poco claroFenotiacinasAcetazolamida

TABLA III

Sulfonilureas: dosis

Sulfonilurea Dosis inicial Dosis (rango) Nmero de dosis(mg/da) (mg/da) al da

Tolbutamida 250 250-1.500 2-3Clorpropamida 125 125-500 1Glibenclamida 2,5 2,5-15 1-2Glipicida 2,5 2,5-15 1-2Gliclacida 40 40-240 1-2Gliquidona 15 15-120 2-3Glimepirida 1 1-8 1

TABLA IV

de utilizar, su metabolismo, efectos colaterales y la posibilidad deinteracciones farmacocinticas pero, adems, por parte del pacien-te considerar su edad, estado nutricional y hbitos dietticos, laexistencia de otras enfermedades asociadas y, en particular, el tra-tamiento con otros frmacos. Muchas veces se cometen errorespor mala seleccin del paciente y del frmaco; en este sentido noparece lgico indicar una SU de larga duracin a un diabtico deedad, sobre todo si no se est nutriendo bien. En la tabla IV se re-sumen la dosificacin de las SU.

Debemos desaconsejar la utilizacin de la clorpropamida quetiene grandes desventajas (muy larga duracin) respecto al restode los frmacos. Glipicida, gliclacida y glimepirida pueden ser

seleccionados inicialmente. La dosis de comienzo de una SU de-be ser mnima y debe aumentarse de forma paulatina cada 1-2semanas hasta que se consiga el adecuado control glucmico ose llegue a la dosis mxima del frmaco. Si no se consigue unbuen control, hay que cambiar a una SU ms potente o pasar ainsulina. Los pacientes que responden bien a las SU deben sercontrolados peridicamente por si es posible reducir la dosis delfrmaco o incluso, en algunos casos que estn con pequeas do-sis, comprobar si persiste un buen control metablico despusde suprimirlas8,9.

Algunos autores aconsejan la administracin de las SU mediahora antes de la ingesta alimentaria. La glibenclamida y la gliclaci-da pueden darse una o dos veces al da, vlido tambin para la gli-picida que aunque es un frmaco de corta accin, su potencia lahace ser efectiva en una nica dosis e incluso se ha comprobadoque esta puede ser igual de til que tres dosis diarias. La glimepiri-da es una nueva SU que tiene un efecto farmacodinmico de co-mienzo rpido y/o disponibilidad completa, larga duracin y unavida media de unas 10 horas. La edad no tiene influencia impor-tante sobre la farmacocintica de esta sustancia que se puede ad-ministrar en una sola dosis antes de la comida (1 a 8 mg/da), aun-que en algunos pacientes la dosis total se puede fraccionar en dostomas (desayuno y cena).

Hay que insistir en la necesidad de comenzar por la dosis mni-ma de cada frmaco, aumentar de forma lenta y progresiva su dosi-ficacin y recordar que dosis de gliblenclamida y glipicida superio-res a 15 mg/da de gliclacida, ms de 240 mg/da de gliquidona, su-periores a 90 mg/da y de ms de 8 mg/da de glimepirida no sonms efectivas y pueden tener efectos colaterales al prolongar su accin.

De los efectos colaterales de las SU el ms importante es la hi-poglucemia, que ocurre con ms frecuencia en pacientes de mayoredad, con alteracin renal, mal estado nutritivo y en muchos casosen tratamiento con otros frmacos que pueden potenciar la accinde las SU. Se han sealado otros efectos txicos de las SU que sonraros en la prctica clnica (gastrointestinales, hepticos, drmicos,agranulocitosis, trombopenia, anemia hemoltica).

Se han discutido mucho los posibles efectos cardiovascularesde las SU, pero diversas observaciones, sobre todo las del estu-dio UKPDS, parecen descartar de forma definitiva esta posibili-dad1.

Muchos diabticos, tras una respuesta inicial buena a las SUmantenida al menos durante un ao, muestran una disminucingradual de su efectividad que est en relacin con la duracinde la enfermedad y puede tener una presentacin manual tanvariable como el 3-30% de los casos; se ha hablado entonces defracaso secundario de las SU que se refiere a la incapacidad paramantener el control glucmico que previamente se haba logra-do, aunque en la realidad la mayora de las veces es un fracasodel pncreas y no del frmaco y en otras ocasiones puede deber-se a una seleccin inadecuada del paciente, o bien a falta decumplimiento de la dieta, del ejercicio fsico, a dosis inadecuadadel frmaco elegido o a enfermedad intercurrente que induceun fracaso transitorio. Tambin puede estar en relacin con elempleo simultneo de frmacos diabetognicos, pero de todaslas maneras no hay que olvidar la existencia de un deterioro pro-gresivo de la funcin celular beta dentro de la historia natural dela DM210.

Ante el fracaso de las SU, si el paciente tiene hiperglucemiafranca, debe iniciarse insulinoterapia. En algunos casos cabe consi-derarse alguna alternativa como es la combinacin de SU + insuli-na, SU + biguanidas, SU + inhibidores de las alfaglucosidasas, SU+ glitazonas.

Sulfonilureas y biguanidas en el tratamiento de la diabetesJ.L. Herrera-PomboTERAPUTICA

BIGUANIDAS

Las biguanidas son derivados de la guanidina que fueron muycuestionados en la dcada de los setenta en relacin con la produc-cin de acidosis lctica, sobre todo la fenformina que fue retiradadel mercado. Han persistido butformina y la ms utilizada la met-formina (N-1, 1-dimetilguanidina). Es un frmaco cuya utilizacinha aumentado mucho en los ltimos aos, cuando se ha conocidomejor su mecanismo de accin y se sabe que con una indicacincorrecta la acidosis lctica es una complicacin muy rara. Es unagente antihiperglucmico que no produce hipoglucemia, mejorala accin de la insulina y contrarresta la insulinorresistencia, lo cualconfirma su eficacia en el control glucmico de determinados pa-cientes con DM211.

La metformina tiene diversos mecanismos de accin que impli-can una disminucin de la produccin de glucosa heptica, au-mento de la utilizacin perifrica de la glucosa mediada por insuli-na, disminucin de la oxidacin de los cidos grasos y la reduccindel transporte de glucosa en la mucosa intestinal no pareciendo serun factor colaborador importante en su accin global. Al inducirprdida del tejido adiposo, el peso corporal puede permanecer es-table o incluso disminuir. Sobre el metabolismo lipdico, disminu-ye las concentraciones de lipoprotenas de muy baja densidad(VLDL), trigliceridos y colesterol unido a lipoprotena de bajadensidad (cLDL) y se discute si puede aumentar el colesterol uni-do a lipoprotena de alta densidad (cHDL), todo ello en pacientescon hiperlipemia. Algunos estudios clnicos han sugerido tambinsu efecto aumentando la fibrinlisis y reduciendo PAI-112.

Es importante contemplar las indicaciones de la metformina ylas precauciones en su prescripcin; a veces se han encontradoefectos colaterales indeseables en pacientes en los que su utiliza-cin estaba contraindicada. La indicacin principal de la metformi-na es la DM2 que se asocia con obesidad y/o hiperlipemia, una vezque han fracasado dieta y ejercicio, aunque se seala su uso prefe-rente en diabticos obesos con insulinorresistencia, tambin se hamostrado eficaz en diabticos tipo 2 no obesos.

Se debe comenzar el tratamiento con metformina a dosis bajas(850 mg) y recomendar su ingestin con las comidas; por ejemplo,la dosis inicial puede darse despus del desayuno. Se deben hacercontroles peridicos de la glucemia y aumentar de forma gradualla dosis, por ejemplo, de semana en semana hasta un mximo de2.550 mg/da que se podran repartir en tres dosis, una en cada co-mida. El control glucmico puede no manifestarse hasta pasadas2-3 semanas del inicio del tratamiento e incluso despus de algntiempo esta dosis puede ser reducida. En nuestra experiencia dosisde 850 mg en desayuno y cena son las ms habituales.

Los efectos colaterales ms importantes que induce la metfor-mina son gastrointestinales: diarrea, anorexia, nuseas, sabor met-lico que pueden desaparecer al reducir la dosis. Algunos pacientespueden tener intolerancia incluso con dosis mnimas y en estos ca-sos debe suprimirse el frmaco. El chequeo de la glucemia, creati-nina y peridicamente de la HbA1c es muy importante para decidirsi se ha conseguido el control metablico o es preciso establecerotro tipo de estrategia teraputica.

No hay que olvidar la posibilidad del riesgo de acidosis lctica, yen este sentido no debe recomendarse metformina a pacientes coninsuficiencia renal, enfermedad heptica o insuficiencia cardiopul-monar que pueden inducir hipoxia importante o reduccin de laperfusin perifrica. Est contraindicada tambin en casos de in-fecciones graves, alcoholismo y debe evitarse cuando se utilicenmedios de contraste radiogrficos intravenosos, ya que podra de-sarrollar acidosis lctica, sobre todo en casos con deterioro previode la funcin renal o con deficiente ingesta de lquidos. Se ha dis-

cutido si la edad avanzada sera una contraindicacin formal parael empleo de metformina y diversos estudios clnicos sugieren queen estos casos es ms bien la ausencia de anomalas renales que laedad, la que debe determinar su indicacin, ya que no parece ha-ber correlacin entre edad avanzada y lactato sanguneo, alcanzan-do la metformina en sangre valores similares en pacientes de edadque en los jvenes.

La cimetidina puede aumentar la disponibilidad de la metformi-na y reducir su aclaramiento renal, aumentado adems el cocientelactato/piruvato; debe pues reducirse la dosis de metformina cuan-do se utilice cimetidina. Se aconseja suprimir el alcohol porque po-tencia el efecto hiperlactacidmico de las biguanidas y ademspuede provocar hipoglucemias. El tratamiento prolongado conmetformina puede producir malabsorcin de folato y vitamina B12,sin que est aclarada la causa. Aunque no debemos olvidar la posi-bilidad del riesgo de acidosis lctica, que es una complicacin muygrave, sta es muy rara con el empleo de metformina, estimndoseen una frecuencia inferior a 0,01-0,10 casos por 1.000pacientes/ao y generalmente se ha descrito en casos en los que nose tuvo en cuenta las contraindicaciones para su uso.

Se ha discutido la utilizacin profilctica de la metformina conobjeto de evitar la progresin de intolerancia hidrocarbonada a suDM2; la posibilidad de reducir la obesidad e intervenir sobre la in-sulinorresistencia avalaran esta hiptesis que no ha sido probadade forma concluyente. Debe recordarse que la metformina tienepoco efecto sobre la concentracin de glucosa en sujetos normo-glucmicos.

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