Impronta Genética

M. Rodríguez

El desafío del proyecto EPIGENOMA es conocer como se

regula el encendido y el apagado de los genes

Dos de los elementos más importantes del CÓDIGO EPIGENÉTICO son la metilación del ADN y las modificaciones de las Histonas

Metilación en el dinucleótido CpG Modificación de las Histonas

La Metilación del ADN se produce en la citosina de la secuencia CpG que están implicadas en la regulación Epigenética

Metilación del dinucleótido CpG está implicado Desarrollo embrionario

Impronta genética

Inactivación del cromosoma X

Desarrollo de enfermedades

Descubriendo la Impronta o Sellado Genético en Mamíferos

McGrath y Solter (1983) utilizando técnicas de transplante de pronúcleos a

embriones unicelulares murinos evidenciaron que para un desarrollo normal se

requerían el genoma materno y paterno. Cigotos ginogénicos o androgénicos

eran inviables

Metilación es el sistema de memoria para determinar el origen de los genes

paternos o maternos. Se han identificado alrededor de 100 genes sometidos

a regulación por impronta o sellado genético que se expresan o bien del

cromosoma materno o del paterno, pero nunca de los dos

Genes que no están bajo impronta se expresan

bialelicamente, por igual desde los dos cromosomas

La Metilación en el dinucleótido CpG ocurre sobre el carbono 5 de la citosina

El dador del grupo metilo (CH3) es S-adenosil-metionina (SAM) por acción

de la enzima DNMT (ADN-metil transferasa)

Las Metilasas de ADN conforma una familia de proteínas

DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, DNMT3L

Los genes (Dnmt) de las metilasas de novo tienen promotores que solo se activan en

las células germinales en etapas específicas de la gametogénesis para restituir el

sellado genético

Expresión de la familia de metilasas con acción de novo en la

línea germinal masculina

La metilación de novo ocurre antes del nacimiento de la cohorte de prospermatogonía en machos

y antes de la ovulación en las hembras durante el transcurso de su vida reproductiva

Célula Primordial

Célula Primordial

Expresión de la familia de metilasas con acción de novo

en la línea germinal femenina

La DNMT3L es esencial para las dos líneas germinales pero se expresa diferencialmente sugiriendo que

responde a marcas preexistentes en diferentes regiones genómicas en las células post-meióticas

DNMT1 es muy estable en el oocito, se acumula en altas concentraciones y persiste en la pre-implantación.

La impronta genética se borra en la línea germinal y se restablece dependiendo del sexo del individuo

Enfermedades HUMANAS relacionadas con errores en la IMPRONTA DE GENES

Enfermedades como Alzheimer, esquizofrenia, desorden bipolar y la diabetes tipo 1 y 2 parecen exhibir un origen parental

Síndrome de Angelman: Es una enfermedad neurogenética que se caracteriza por

un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad

comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, estado

aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. También se pueden

mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad y déficit de atención.

Mecanismos genéticos que producen el síndrome de Angelman

El gen UBE3A codifica para la proteína ubiquitina ligasa se

expresa bi-alelicamente en casi todas las células del organismo,

pero en las células neuronales la expresión debe ser monoalélica

desde el cromosoma materno, estando la copia del gen en el

cromosoma paterno silenciado. La enfermedad se presenta por la

ausencia de la proteína UBE3A en las neuronas

Con el test de metilación se pueden detectar los casos debidos a

deleciones, disomía uniparental e impronta genómica que son

alrededor del 80% de los casos. Mutaciones en el gen (5-11% de

los casos) requieren secuenciamiento del ADN y el cariograma de

alta resolución permitiría diagnosticar posibles reordenamientos

cromosómicos

Síndrome de Angelman por errores en la impronta genética

El 3% de los casos se produce por un error en el centro del sellado o impronta

genética localizado en la región q12 del cromosoma 15 donde se expresa el gen

UBE3A.

Síndrome Angelman. Modificación del centro del sellado que regula la

expresión del gen UBE3A

Cromosoma Paterno. El centro del sellado no se encuentra metilado y se expresan todos los

genes aguas abajo SNRPN, NDN, MAGEL2 y el cluster snARN que inhibe la expresión del gen

UBE3A en el cromosoma paterno y permite la expresión monoalélica desde el cromosoma materno

Cromosoma Materno. Expresa el gen UBE3A ya que el centro del sellado en el cromosoma

materno esta metilado lo que impide la expresión de los genes aguas abajo SNRPN, NDN, MAGEL2 y

el cluster snARN que inhibe la expresión del gen UBE3A. Al no producirse el regulador del gen

UBE3A se mantiene encendido

Centro del Sellado

.

Expresión

No expresión

El diagnóstico genético mediantes técnicas citogenéticas y moleculares

permite caracterizar las principales alteraciones en las enfermedades

producidas por errores en la impronta, hacer el diagnóstico clínico

y ofrece consejo genético a las familias de modo que puedan

decidir sobre su Planificación Familiar