Indicaciones del bloqueo doble de la angiotensina II

IntroducciónLa administración de fármacos inhibidores dela enzima de conversión de angiotensina (IECA)ha demostrado ser una estrategia efectiva en lareducción de la excreción urinaria de proteí-nas, tanto en la nefropatía diabética1, 2 como enla insuficiencia renal de otras etiologías3, 4, asícomo en el enlentecimiento de la progresióndel daño renal5-8. Estos fármacos bloquean elsistema renina-angiotensina mediante la inhibi-

ción de la enzima de conversión de la angio-tensina I (ECA) en angiotensina II. Además decatalizar esta conversión, la ECA regula la degradación de la bradiquinina y otros pépti-dos vasoactivos9. Los IECA no influyen sobre laproducción de angiotensina II por vías enzimá-ticas no dependientes de la ECA10, 11. Este fenó-meno, conocido como escape de la angiotensi-na II, ha sido descrito en pacientes tratados conIECA durante períodos de tiempo prolonga-dos12, 13.La mayor parte de las acciones fisiológicas de laangiotensina II están mediadas por la unión dedicho péptido a su receptor específico AT1, tan-to en el sistema cardiovascular como en el siste-ma nervioso central (SNC) y en riñón14. Los anta-gonistas de los receptores de angiotensina II(ARA) compiten selectivamente por la unión a

Hipertensión 2003;20(7):315-23 315

Indicaciones del bloqueo doble de la angiotensina II

J. Segura de la Morena, C. Campo Sien y L. M. Ruilope Urioste

Unidad de Hipertensión Arterial. Hospital 12 de Octubre. Madrid

La mayor parte de las acciones fisiológicas de la an-giotensina II están mediadas por la unión de dichopéptido a su receptor específico AT1, tanto en el siste-ma cardiovascular como en el sistema nervioso cen-tral y en el riñón. La administración de fármacos inhi-bidores de la enzima de conversión de angiotensina(IECA) ha demostrado ser una estrategia efectiva en lareducción de la excreción urinaria de proteínas, tantoen la nefropatía diabética como en la insuficiencia re-nal de otras etiologías, así como en el enlentecimien-to de la progresión del daño renal. Los antagonistasde los receptores de angiotensina II (ARA) compitenselectivamente por la unión al receptor AT1, por loque bloquean los efectos cardiovasculares y renalesde la angiotensina II. El bloqueo doble del sistema re-nina-angiotensina puede ser una opción terapéuticaútil en situaciones patológicas como la hipertensiónarterial, la diabetes, la insuficiencia renal y la insufi-ciencia cardíaca congestiva, situaciones todas ellasen las que el control de las acciones de la angiotensi-na puede condicionar el pronóstico del paciente. Lapresente revisión analiza las evidencias disponiblesen la actualidad sobre el uso combinado de IECA yARA.

Palabras clave: inhibidores de la enzima de conversiónde angiotensina, antagonistas de receptores de angio-tensina, terapia combinada.Segura de la Morena J, Campo Sien C, Ruilope Urioste LM. Indicacionesdel bloqueo doble de la angiotensina II. Hipertensión 2003;20(7):315-23.

Indications for the dual blockade of angiotensin IIMost physiological effects of angiotensin II are me-diated by the binding of this peptide to its specificAT1 receptor. This is the case not only in the cardio-vascular system, but also in the central nervous sys-tem and kidney. The administration of drugs whichinhibit angiotensin converting enzyme (ACEI) hasproven to be an effective method for reducing uri-nary protein excretion in both diabetic nephropathyand renal insufficiency related to other ethiologiesand in the slowing of the progression of renal dama-ge. Angiotensin II receptor antagonists selectivelycompete in binding to AT1 receptors, and in doing soblock the cardiovascular and renal effects of angio-tensin II. Dual blockade of the renin-angiotensin sys-tem can be a useful therapeutic option in such pa-thologies as arterial hypertension, diabetes, renalinsufficiency and congestive heart failure. In all ofthese, control of the actions exerted by angiotensincould play a conditioning role in the patient’s prog-nosis. The present review analyzes current availabledata on the combined use of ACEI and angiotensinreceptor antagonists.

Key words: angiotensin converting enzyma inhibi-tors, angiotensin receptor antagonists, combinationtherapy.

Correspondencia:J. Segura.Unidad HTA. Hospital 12 de Octubre.Avda. Córdoba, s/n.28041 Madrid.Correo electrónico: [email protected]

REVISIONES

dicho receptor, por lo que bloquean los efectoscardiovascular y renal de la angiotensina II. Portanto, estos fármacos difieren de los IECA por sucapacidad de bloquear selectivamente las accio-nes del principal efector del sistema renina-an-giotensina, sin modificar el metabolismo de lasbradiquininas15. Varios estudios iniciales en hu-manos demostraron la capacidad de los ARA pa-ra reducir la excreción urinaria de albúmina deforma similar a los IECA16-19. Recientemente es-tos fármacos han demostrado su capacidad nefroprotectora en pacientes con diabetes mellitustipo 220-22 y de protección cardiovascular en pa-cientes hipertensos de riesgo23.El bloqueo doble del sistema renina-angiotensinaes una opción terapéutica que puede ser de utili-dad en situaciones patológicas como la hiperten-sión arterial (HTA), la diabetes, la insuficiencia renal y la insuficiencia cardíaca congestiva, situaciones todas ellas en las que el control de lasacciones de la angiotensina puede condicionar elpronóstico del paciente24. La presente revisiónanaliza las evidencias disponibles en la actuali-dad sobre el uso combinado de IECA y ARA.

Fisiopatología del bloqueo del sistemarenina-angiotensina aldosterona

El sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA) es activado por diferentes estímulos, co-mo el estrés, la ingesta elevada de sodio o la ac-tividad simpática. Estos estímulos se traducen enun aumento de los niveles de renina plasmática,con el consiguiente incremento de angiotensi-na I. Este decapéptido inactivo es modificado porla ECA, transformándose en un octapéptido acti-vo, la angiotensina II. Entre las principales accio-nes de dicha angiotensina II cabe destacar el aumento de los niveles de presión arterial (PA)como consecuencia de una vasoconstricción di-recta y de un incremento de la síntesis de aldos-terona, que se acompaña de una retención de sodio y un aumento del volumen circulante. Además, varios estudios experimentales han de-mostrado la existencia de efectos no hemodiná-micos de la angiotensina II, como la activacióndel crecimiento y proliferación celulares y la es-timulación de la formación de matriz extracelu-lar, que pueden ser relevantes en la progresión detrastornos crónicos como la insuficiencia renal(IR) o cardíaca (IC)25.La generación de angiotensina II por vías enzi-máticas no dependientes de la ECA es especial-mente relevante en varios tejidos, como el mio-cardio disfuncionante, el riñón o las grandesarterias de resistencia26. Tanto la quimasa comola catepsina contribuyen a la conversión de an-giotensina I en angiotensina II y se ha descritosu activación en trastornos que cursan con un

incremento del estrés oxidativo, como los pro-cesos proinflamatorios vasculares, la aterogéne-sis y la diabetes mellitus27. En estos casos, entreel 60 %-70 % de la angiotensina II circulantepuede ser producida por estas vías alternativas28.Por otra parte, también se ha sugerido que elincremento de la actividad de la ECA en tejidopulmonar, vascular, miocárdico y renal29 pue-de desempeñar un papel en procesos como lahipertrofia glomerular y el remodelado del ven-trículo izquierdo30,31. Estos hallazgos refuerzan elhecho de que la ECA tisular no es suficientemen-te bloqueada por las dosis habituales de IECA,puesto que incluso en presencia de bajos nivelesde angiotensina II circulante se observa progre-sión de la lesión orgánica.Los antagonistas selectivos del receptor AT1 de an-giotensina II pueden bloquear la acción de dichaangiotensina II circulante, aunque pueden obser-varse otras consecuencias derivadas de ese blo-queo. Al bloquear el receptor de angiotensina IIsus niveles circulantes aumentan y compiten conel ARA por su unión a dicho receptor. Por tanto, esnecesario el uso de ARA de acción prolongada pa-ra evitar que el receptor AT1 quede expuesto a laacción de la angiotensina en determinados inter-valos del día32. Además todavía es escasa la infor-mación disponible sobre los efectos asociados a laactivación de otros subtipos de receptores de an-giotensina. En humanos todos los efectos clínicosconocidos de la angiotensina II están mediadospor el receptor AT1. Sin embargo, puesto que losARA no bloquean el receptor AT2, la administra-ción de estos fármacos supone una sobreestimula-ción de dicho receptor AT2. Este receptor puedejugar un papel en los procesos de apoptosis y fibrosis glomerular y puede favorecer la vasocons-tricción y el aumento de la producción de aldoste-rona. Aunque los datos son escasos, la combina-ción IECA-ARA podría aportar un efecto aditivomediado por su acción sobre el receptor AT233.

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina en situacionespatológicas

Hipertensión arterial

En este apartado se recogen los estudios realiza-dos sobre el bloqueo del SRAA mediante el usode la combinación IECA-ARA en pacientes conhipertensión arterial esencial (HAE) (tabla 1). En1995, Azizi et al demostraron un efecto aditivosobre los niveles de PA y una elevación significa-tiva de los niveles de renina circulante tras la ad-ministración de losartán y captopril en un grupode voluntarios normotensos sometidos a una res-tricción moderada de sodio34. Similares resulta-dos fueron descritos posteriormente utilizando la

SEGURA DE LA MORENA J, ET AL. INDICACIONES DEL BLOQUEO DOBLE DE LA ANGIOTENSINA II

316 Hipertensión 2003;20(7):315-23

combinación losartán-enalapril35-36. Estos hallaz-gos fueron confirmados en un ensayo clínico demayor tamaño muestral, que incluyó 177 pacien-tes con HTAE, tratados con enalapril 20 mg/día,losartán 50 mg/día o la combinación de ambosdurante un período de seis semanas37. El trata-miento combinado fue ligeramente más efectivoen la reducción de la presión arterial diastólica(PAD) en consulta, tanto en comparación con lo-sartán (3,2 mmHg) como con enalapril (4 mmHg).Sin embargo, la presión arterial ambulatoria(PAA) no mostró diferencias significativas. En esemismo estudio se cuantificaron los niveles plas-máticos de renina y angiotensina I en un subgru-po de 28 pacientes. Estos niveles fueron más ele-vados durante la administración del tratamientocombinado, indicando una inhibición más mar-cada del SRAA. No obstante, el escaso resultadosobre el control de las cifras tensionales ha sidoconfirmado posteriormente por ensayos más re-cientes. Uno de ellos incluyó 6.465 pacientes hi-pertensos que recibieron candesartán 16-32mg/día, tanto en monoterapia como añadido a sutratamiento antihipertensivo habitual, que incluíadiuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas eIECA. En este caso todas las ramas del estudiomostraron reducciones de la PA, si bien la com-binación IECA-ARA no se acompañó de descen-sos tensionales más marcados que los obtenidoscon otras terapias combinadas, como candesar-tán más diuréticos, o candesartán más betablo-queantes38. Fagard describió una reducción másmarcada de los niveles de presión arterial conenalapril 20 mg/día en comparación con losartán50 mg/día, pero no encontró efectos aditivos alcombinar ambos fármacos39.No obstante, algunos estudios han comunicado

resultados positivos. Así, Delles et al analizaronlos efectos de la combinación enalapril 10 mg/díay eprosartán 150 mg/día sobre el flujo sanguíneorenal y la PA y describieron una reducción signifi-cativa de los niveles de PA y un aumento del flujosanguíneo renal al administrar ambos fármacosjuntos en comparación con placebo o con las do-sis máximas recomendadas de cada uno de ellospor separado40. Otro estudio que valoraba los ni-veles de presión arterial mediante monitorizaciónambulatoria de 24 horas mostró que el bloqueodel SRAA con valsartán 80 mg/día más benazepril20 mg/día se acompañaba de una reducción de los valores promedios de 24 horas así como delos promedios diurno y nocturno, en compara-ción con la administración de ambos fármacospor separado41.En conjunto puede decirse que el bloqueo dobledel SRAA muestra efectos diversos sobre los ni-veles de PA. La falta de evidencias sólidas en pa-cientes con HTAE puede estar relacionada con elgrado de activación del SRAA. Si esta cascadaenzimática está sólo parcialmente activada, tan-to los IECA como los ARA pueden bloquear elsistema de tal forma que no se requiera la admi-nistración de ambos fármacos42.

Diabetes mellitus

Existen muy pocos estudios publicados sobre elbloqueo doble del SRAA en la diabetes mellitus(tabla 2). Hebert et al fueron los primeros en apli-car este tratamiento combinado de IECA-ARA enun pequeño grupo de pacientes diabéticos hiper-tensos con macroalbuminuria, y observaron unareducción significativa de los niveles de PA tras la


Hipertensión 2003;20(7):315-23 317

TABLA 1Bloqueo doble del SRAA en pacientes con hipertensión arterial esencial

ESTUDIO FÁRMACOS N SEGUIMIENTO VARIABLES RESULTADOS

Azizi34 Losartán 50 mg/ 12 2 horas Niveles renina, PA Elevación niveles de renina,captopril 50 mg descenso PAS

Azizi35 Losartán 50 mg/ 12 24 horas Niveles renina, PA Elevación niveles de renina,enalapril 10 mg descenso PAS

Azizi37 Losartán 50 mg/ 177 6 semanas Niveles renina, Elevación niveles de renina,enalapril 10 mg PA consulta, descenso PAD, PA 24 horas

PA 24 horas sin cambiosWeir38 Candesartán 8 mg/ 473 8 semanas PA Descenso de PAS, sismilar al

IECA al obtenido al combinar condiuréticos o betabloqueantes

Fagard39 Losartán 50 mg/ 9 6 semanas PA Sin cambios significativosenalapril 20 mg

Delles40 Eprosartán 300 mg/ 20 1 semana PA, FPR Descenso PAS, reducción FPRenalapril 10 mg

Stergiou41 Valsartán 80 mg/ 20 5 semanas PA 24 horas, Descenso PA diurna y nocturna,benazepril 20 mg niveles renina elevación de niveles de renina

PA: presión arterial; FPR: flujo plasmático renal; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina; PAD: presión arterial diastólica; PAS: pre-sión arterial sistólica.

adición de 50 mg de losartán al tratamiento pre-vio que incluía IECA, pero no se detectaron cam-bios significativos en la proteinuria43. De formasimilar, en un grupo de 18 pacientes diabéticostipo 2 hipertensos y con proteinuria superior a 1 g/día, Rossing et al observaron que la adición de 8 mg de candesartán a su tratamiento habitual, queincluía IECA en otros antihipertensivos, se acom-pañaba de una reducción significativa de la pre-sión arterial y la proteinuria44. En un grupo de 16pacientes con obesidad severa, 12 de ellos diabé-ticos, Agarwal et al analizaron el efecto de lacombinación de lisinopril 40 mg/día y losartán50 mg/día, pero no detectaron efectos significati-vos tras un mes de tratamiento45. Posteriormenteeste mismo grupo describió una reducción signi-ficativa de los niveles plasmáticos del factor decrecimiento transformante β1, hipotetizando queeste hallazgo debería estar asociado a algún efec-to nefroprotector46. El pequeño tamaño muestraly el propio diseño del estudio pudieron haber in-fluido en la falta de resultados más favorables.No obstante, el estudio CALM (Candesartan andLisinopril Microalbuminuria) constituye el ensayoque ha incluido el mayor número de pacientesdiabéticos para analizar los efectos del bloqueodoble del SRAA47. Se trata de un estudio dobleciego que incluyó 197 pacientes entre 30-75años diagnosticados de diabetes mellitus tipo 2,HTA y microalbuminuria. Estos pacientes recibie-ron tratamiento con lisinopril 20 mg/día, cande-sartán 16 mg/día o ambos en combinación. Lostres tratamientos redujeron los niveles de presiónarterial en comparación con los valores basales,siendo el tratamiento combinado el más efectivo(fig. 1). Además, el cociente albuminuria/creatini-nuria se redujo un 50 % en los pacientes tratadoscon candesartán más lisinopril, un 39 % en losque recibieron sólo lisinopril y un 24% en aque-llos que recibieron sólo candesartán47.

Insuficiencia renal

En los últimos dos años se han publicado

la mayor parte de estudios dirigidos a analizar lautilidad del bloqueo doble del SRAA en pa-cientes con insuficiencia renal de diferentesetiologías (tabla 3).En un pequeño grupo de pacientes con nefro-patía IgA y proteinuria franca (1-3 g/día), el tra-tamiento combinado de losartán 50 mg/día másIECA se acompañó de una reducción de la pro-teinuria hasta cifras promedio de 0,5 g/día tras4 semanas de seguimiento. Este descenso fuemás marcado que el obtenido con cada fárma-co por separado. Además se obtuvo una reduc-ción adicional cuando se duplicaron las dosisde ambos fármacos. El descenso de la proteinu-ria no se correlacionaba con los niveles de PAen consulta. Sin embargo, los descensos de lapresión arterial diastólica (PAD) y la media am-bulatoria (PMA) se correlacionaban significati-vamente con la disminución de la proteinuria ycon el aclaramiento de creatinina48. Otro estu-dio similar que incluyó 20 pacientes con nefro-patía IgA y proteinuria también mostró reduc-ciones de la excreción urinaria de albúmina49.Recientemente se han publicado los resultadosde un estudio sobre la reducción de proteinuriaen pacientes con nefropatías avanzadas y una ex-creción urinaria media de proteínas de 7,9 g/día.Tanto la administración de fosinopril 20 mg/díacomo irbesartán 150 mg/día, o la combinaciónde ambos se acompañaba de una reducción dela proteinuria. Dicha reducción fue máxima enlos pacientes tratados con la combinación, cuyaproteinuria media era de 3.3 g/día tras 6 sema-nas de tratamiento50. Otros pequeños estudioshan analizado el efecto de la adición de unARA al tratamiento con IECA previo, observan-do igualmente reducciones de la proteinuria51,52.Asimismo se han publicado varios ensayos clí-nicos con un tamaño muestral más relevantesobre los efectos positivos del bloqueo dobledel SRAA. En el primer de ellos, 108 pacientescon insuficiencia renal crónica (IRC) recibierontratamiento con valsartán 160 mg/día, valsartán80 mg/día más benazepril 5-10 mg/día o val-


318 Hipertensión 2003;20(7):315-23

TABLA 2Bloqueo doble del SRAA en pacientes con diabetes mellitus


Hebert43 Losartán 50 mg/ 7 1 semana PA, proteinuria Descenso PA, sin efectosIECA sobre proteinuria

Rossing44 Candesartán 8 mg/ 18 9 semanas PA, albuminuria, Descenso de todas la variablesIECA TGF analizadas

Agarwal45, 46 Losartán 50 mg/ 12 1 mes Proteinuria, PA, Sin cambios de PA ni proteinuria,lisinopril 40 mg TGF, TGF-β1 mejora TFG, reducción TGF-β1

Mogensen47 Candesartán 16 mg/ 199 12 semanas PA, proteinuria Descenso PA y proteinurialisinopril 20 mg

PA: presión arterial; TGF: tasa de filtrado glomerular; TGF-β1: factor de crecimiento transformante β1; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de laangiotensina.

sartán 160 mg/día más benazepril 5-10 mg/díadurante 4 semanas. Los niveles de presión arte-rial sistólica (PAS) se redujeron significativa-mente en todos los pacientes que recibierontratamiento combinado. La PAD se redujo sig-nificativamente en los tres grupos. La proteinu-ria se redujo de forma significativa únicamenteen el grupo de pacientes que recibieron terapiacombinada con dosis alta de valsartán53. Nues-tro grupo ha observado que la administracióncombinada de valsartán más benazepril en pa-cientes con nefropatías primarias aporta unefecto antiproteinúrico más marcado que la administración de cada fármaco por separado54.Además, este efecto antiproteinúrico del trata-miento combinado no es explicable únicamente

por la reducción de los niveles de PA55.En otro estudio realizado en pacientes normo-tensos con insuficiencia renal y proteinuria laadición de 8 mg de candesartán al tratamientoprevio con IECA redujo tanto los niveles de PAcomo de excreción urinaria de proteínas trasdoce semanas de tratamiento. En este estudiose observó una elevación de la urea plasmáticaen los pacientes sometidos al tratamiento com-binado, si bien este parámetro se normalizótras la suspensión de dicho tratamiento56.Recientemente otro ensayo ha analizado la efi-cacia y la seguridad de un tratamiento combina-do IECA-ARA en 263 pacientes con nefropatíasno diabéticas. Dichos pacientes fueron tratadoscon losartán 100 mg/día, trandolapril 3 mg/día o


Hipertensión 2003;20(7):315-23 319

170

165

160

155

150

145

140

130

0

Combinación

4 8 12 16 20 24

LisinoprilCandesartán

135

-4

100

95

90

85

80

75

Presión arterial sistólica

Presión arterial diastólica

Tiempo (semanas)

Pres

ión

arte

rial

(mm

Hg)

Fig. 1. Evolución de losniveles de presión arte-rial sistólica y diastólicaen los pacientes inclui-dos en el estudio CALM,tratados con candesar-tán, lisinopril o la com-binación de ambos. To-mada de Mogensen CE,et al47.

la combinación de ambos. La variable principaldel estudio fue el tiempo transcurrido hasta laduplicación de los niveles de creatinina o la ne-cesidad de tratamiento sustitutivo. A lo largo delseguimiento dicha variable principal se produjoen el 11 % de los pacientes tratados con la com-binación de fármacos, el 23 % de los tratadoscon trandolapril y el 23 % de los que recibieronlosartán. La evolución de la excreción urinariade proteínas aparece recogida en la figura 2.

Otros factores que influyeron en la evolución dela función renal fueron la edad, la función renalal inicio del seguimiento, los cambios en la ex-creción urinaria de proteínas a lo largo del día,el uso de diuréticos y la respuesta antiproteinúri-ca frente al trandolapril. Este estudio destaca queel tratamiento combinado IECA-ARA retarda laprogresión de la enfermedad renal no diabéticaen comparación con la monoterapia57.En definitiva, las evidencias sobre el efecto fa-vorable del bloqueo doble del SRAA en pacien-tes con nefropatía parecen más potentes que enninguna otra entidad. En todos los casos se ob-servan reducciones de la proteinuria, indepen-dientemente del fármaco utilizado, tiempo de seguimiento y etiología de la insuficiencia renal.

Insuficiencia cardíaca

Varios estudios comparativos entre IECA y ARAhan mostrado unos efectos comparables de am-bos grupos farmacológicos en la mejora de la supervivencia de pacientes con insuficiencia car-díaca congestiva58-60. Sin embargo, en pacientescon insuficiencia cardíaca se ha comprobadoque las dosis recomendadas de IECA no blo-quean bastante el SRAA, siendo en esos casos fa-vorable la duplicación de la dosis habitual61. Lasevidencias sobre la utilidad de un bloqueo máscompleto del SRAA mediante la combinación deIECA y ARA en este tipo de pacientes son aún es-casas62. Existen datos procedentes de estudios experimentales sobre la vasodilatación coronaria, elmetabolismo miocárdico y las alteraciones de la


320 Hipertensión 2003;20(7):315-23

3

1

00 5 10 15 20 25 30 35 40

2

Combinación Trandolapril

Losartán

Baselcap

Mes después dela randomización

Med

ia d

e ex

crec

ión

urin

aria

de

prot

eína

(g/d

ía)

Fig. 2. Evolución de la proteinuria en los pacientes inclui-dos en el estudio COOPERATE, tratados con trandolapril, lo-sartán o la combinación de ambos. Tomada de Nakao N, et al57.

TABLA 3Bloqueo doble del SRAA en pacientes con insuficiencia renal crónica de diferentes etiologías


Russo48 Losartán 50 mg/ 8 4 semanas PA, proteinuria Descenso de ambas variablesIECA

Woo49 ARA/IECA 41 13 semanas Proteinuria Descenso de proteinuria Ferrari50 Fosinopril 20 mg/ 10 6 semanas PA, proteinuria, PA sin cambios, descenso de

irbesartán 150 mg proteinuriaBerger51 Candesartán 8 mg/ 12 8 semanas PA, proteinuria, Descenso PA y proteinuria,

IECA TFG, FPRE TFG y FPRE sin cambiosLaverman52 Losartán 50-150 mg/ 9 24 semanas PA, proteinuria Descenso de ambas variables

lisinopril 10-40 mgRuilope53 Valsartán 160 mg/ 108 4 semanas PA, proteinuria Descenso de ambas variables

benazepril 10 mgSegura54 Valsartán 160 mg/ 36 6 meses PA, proteinuria PA sin cambios, descenso de

benazepril 10 mg proteinuriaLuño55 Lisinopril 20 mg/ 45 6 meses PA, proteinuria Descenso de ambas variables

candesartán 16 mgKincaid- Candesartán 8 mg/ 60 12 semanas PA, proteinuria Descenso de ambas variables

Smith56 IECANakao57 Losartán/trandolapril 263 4 años Duplicación Enlentecimiento de la progresión

creatinina sérica, de la enfermedad renalinicio de diálisis

PA: presión arterial; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina; ARA: antagonista de los receptores de angiotensina; TFG: tasa de fil-trado glomerular; FPRE: flujo plasmático renal efectivo.

contractilidad en corazones isquémicos de pe-rros. Concretamente se ha observado que la combinación de un IECA más un ARA se acom-paña de mayores incrementos del flujo sanguí-neo coronario y mayor grado de cardioprotec-ción mediada por mecanismos dependientes debradiquinina en comparación con la administra-ción de cada fármaco por separado63. Por otraparte es sabido que la angiotensina II puede par-ticipar en el desarrollo de fibrosis miocárdicapor activación de su receptor AT164. En ese senti-do ya existen algunas evidencias experimentalessobre la utilidad de la combinación IECA-ARA,independientemente de sus efectos hemodi-námicos, como la mejora de la contractilidadmiocárdica, acúmulo de colágeno y funcióndiastólica65.Los datos procedentes de ensayos clínicos son es-casos. Únicamente el estudio Val-HeFT (Valsar-tan Heart Failure Trial) incluyó 5.010 pacientescon insuficiencia cardíaca grados II, III y IV de laNYHA (New York Heart Association), a los quese añadió aleatoriamente valsartán o placebo asu tratamiento habitual, que incluía entre otrosIECA y betabloqueantes60. El subanálisis de lospacientes tratados con IECA o betabloqueantesmostró que la adicional de valsartán se acompa-ñaba de un efecto favorable sobre las tasas demortalidad60. Asimismo cabe destacar el estudio multinacionalCHARM (Candesartan in Heart Failure-Asses-sment of Reduction in Mortality and Morbidity),que incluye pacientes con disfunción sistólica dediferentes grados, tolerantes o intolerantes a losIECA, así como pacientes con función sistólicaconservada66. Su objetivo principal es valorar elefecto de la adición de candesartán al tratamien-to habitual sobre la mortalidad cardiovascular olos episodios de hospitalización por insuficien-cia cardíaca, y prevee incluir 6.500 pacientes,con un seguimiento mínimo de dos años66. Susresultados aportarán nuevos datos sobre la utili-dad de la combinación IECA-ARA en pacientescon insuficiencia cardíaca.

Seguridad de la combinación IECA-ARAAunque los datos disponibles son escasos, engeneral la combinación IECA-ARA es bien tole-rada, con la aparición de efectos secundariosreversibles, como la tos, astenia, hipotensión ehiperpotasemia. Una revisión reciente sobre laseguridad del uso combinado de IECA y ARArecoge una incidencia de efectos secundariosque oscila entre el 0,6 %-10,9 %67. En pacientescon IRC es posible la aparición de hiperpo-tasemia, por lo que se requiere la monitoriza-ción analítica de función renal y niveles plas-máticos de potasio, si bien es infrecuente la ne-cesidad de suspender el tratamiento por este

motivo53.

ConclusionesEl bloqueo doble del SRAA es una opción tera-péutica efectiva en la reducción de la PA y laproteinuria en pacientes hipertensos con nefro-patía en comparación con la monoterapia. Laheterogeneidad de diseño de los estudios publi-cados y su reducido tamaño muestral en mu-chos casos dificulta la realización de metaaná-lisis que engloben todos los pacientes tratadoscon un tratamiento combinado IECA-ARA y pone en entredicho las posibles conclusionesque de dicho metaanálisis pudieran derivarse.No obstante, con los datos disponibles en laactualidad cabe la utilización de un tratamien-to combinado IECA-ARA en pacientes con PAincontrolable o aquellos con nefropatía protei-núrica progresiva. Se requiere la realización de ensayos clínicoscon un número de pacientes elevado y un perío-do de seguimiento prolongado para conocerdatos sobre los efectos del bloqueo doble delSRAA a largo plazo, la reducción del riesgo deinsuficiencia renal terminal, enfermedad cere-brovascular (ECV), infarto de miocardio (IAM) yla evolución de la función cardíaca.

Bibliografía

1. Taguma Y, Kitamoto Y, Futaki G, Ueda H, Monma H, Ishi-zaki M, et al. Effect of captopril on heavy proteinuria inazotemic diabetics. N Engl J Med 1985;313:1617-20.

2. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect ofangiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephro-pathy: the Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993;329:1456-62.

3. Ruilope LM, Miranda B, Oliet A, Millet VG, Rodicio JL,Romero JC, et al. Control of hypertension with the angio-tensin converting enzyme inhibitor captopril reduces glo-merular proteinuria. J Hypertens (Suppl)1988;4:S467-9.

4. The Gisen Group. Randomized placebo-controlled trial ofeffect of ramipril on decline in glomerular filtration rateand risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabe-tic nephropathy. Lancet 1997;349:1857-3.

5. Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann JF, Moto-lese M, et al. Effect of the angiotensin-converting enzymeinhibitor benazepril on the progression of chronic renal in-sufficiency. N Engl J Med 1996;334:939-45.

6. Uhle BU, Whitworth JA, Shahinfar S, Cnann A, Kincaid-Smith PS, Becker GJ. Angiotensin-converting enzyme inhibi-tion in nondiabetic progressive renal insufficiency: a contro-lled double-blind trial. Am J Kidney Dis 1996;27:489-95.

7. Giatras I, Lau J, Levey AS for the Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibition and Progressive Renal Disease StudyGroup. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors onthe progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysisof randomised trials. Ann Intern Med 1997;127:337-47.

8. Segura J, Campo C, Rodicio JL, Ruilope LM. ACE inhibitorsand appearance of renal events in hypertensive nephros-clerosis. Hypertension 2001;38[part 2]:645-9.

9. Carretero OA, Scicli AG. The kallikrein-kinin system as a re-gulator of cardiovascular and renal function. En: Brenner BM,Laragh JH, editores. Hypertension: pathophysiology, diagno-sis, and management. New York: Raven; 1995. p. 983-99.

10. Juillerat L, Nussberger J, Menard J, Mooser V, Christen Y,


Hipertensión 2003;20(7):315-23 321

Waeber B, et al. Determinants of angiotensin II generationduring converting enzyme inhibition. Hypertension 1990;16:564-72.

11. Urata H, Nishimura H, Ganten D. Chymase-dependent an-giotensin II forming system in humans. Am J Hypertens 1996;9:277-84.

12. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L. Hormonesregulating cardiovascular function in patients with severecongestive heart failure and their relation to mortality. CON-SENSUS Trial Study Group. Circulation 1990;82: 1730-6.

13. Mooser V, Nussberger J, Juillerat L, Burnier M, Waeber B,Bidiville J, et al. Reactive hyperreninemia is a major deter-minant of plasma angiotensin II during ACE inhibition. JCardiovasc Pharmacol 1990;15:276-82.

14. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT, Herblin WF, Benfield P,Carini DJ, et al. Angiotensin II receptor and angiotensin IIreceptor antagonists. Pharmacol Rev 1993;45:205-51.

15. Goodfriend TL, Elliot ME, Catt KJ. Angiotensin receptorsand their antagonists. N Engl J Med 1996;334:1649-54.

16. Gansevoort R, de Zeeuw D, Shahinfar S, Redfield A, DeJong PE. Effects of the angiotensin II antagonist losartan inhypertensive patients with renal disease. J Hypertens1994; 12(Suppl 2):S37-42.

17. Gansevoort R, De Zeeuw D, De Jong PE. Is the antiprotei-nuric effect of ACE inhibition mediated by interference inthe renin-angiotensin system? Kidney Int 1994;45:861-7.

18. Nielsen S, Dollerup J, Nielsen B, Jensen HAE, Mogensen CE.Losartan reduces albuminuria in patients with essentialhypertension. An enalapril controlled 3 months study. NephrolDial Transplant 1997;12(Suppl 2):19-23.

19. Chan JCN, Critchley JAJH, Tomlinson B, Chan TYK, Coc-kram CS. Antihypertensive and anti-albuminuric effects oflosartan potassium and felodipine in Chinese elderly hy-pertensive patients with or without non-insulin-dependentdiabetes mellitus. Am J Nephrol 1997;17:72-80.

20. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R,Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the deve-lopment of diabetic nephropathy in patients with type 2diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-78.

21. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Le-wis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-re-ceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathydue to type 2 diabetes. N Eng J Med 2001;345:851-60.

22. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE,Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardio-vascular outcomes in patients with type 2 diabetes andnephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.

23. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G,Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality inthe Losartan Intervention For Endpoint reduction in hyper-tension study (LIFE): a randomised trial against atenolol.Lancet 2002;359:995-1003.

24. Volpe M, Savoia C, De Paolis P, Ostrowska B, Tarasi D,Rubattu S. The renin-angiotensin system as a risk factorand therapeutic target for cardiovascular and renal disea-s e .J Am Soc Nephrol 2002;13(Suppl 3):S173-8.

25. Ruiz-Ortega M, Rupérez M, Esteban V, Egido J. Molecularmechanisms of angiotensin II-induced vascular injury.Curr Hypertens Rep 2003;5:73-9.

26. Balcells E, Meng QC, Johnson WH Jr, Oparil S, Dell’Italia LJ.Angiotensin II formation form ACE and chymase in humanand animal hearts: methods and species considerations.Am J Physiol 1997;273:H1769-74.

27. Ihara M, Urata H, Kinoshita A, Suzumiya J, Sasaguri M, Ki-kuchi M, et al. Increased chymase-dependent angiotensin IIformation in human atherosclerotic aorta. Hypertension 1999;33:1399-405.

28. Hollenberg NK, Fisher ND, Price DA. Pathways for angio-tensin II generation in intact human tissue: evidence fromcomparative pharmacological interruption of the renin sys-tem. Hypertension 1998;32:387-92.

29. MacFadyen RJ, Lees KR, Reid JL. Tissue and plasma angio-tensin converting enzyme and the response to ACE inhibi-

tor drugs. Br J Clin Pharmacol 1991;31:1-13. 30. Dzau VJ, Re R. Tissue angiotensin system in cardiovascu-

lar medicine. A paradigm shift? Circulation 1994;89:493-8.

31. Rakugi H, Wang DS, Dzau VJ, Pratt RE. Potential importanceof tissue angiotensin-converting enzyme inhibition in preven-ting neointima formation. Circulation 1994; 90:449-55.

32. Burnier M, Maillard M. The comparative pharmacology ofangiotensin II receptor antagonists. Blood Press 2001;10(Suppl 1):6-11.

33. Hilgers KF, Mann JF. ACE inhibitors versus AT(1) receptorantagonists in patients with chronic renal disease. J AmSoc Nephrol 2002;13:1100-8.

34. Azizi M, Chatellier G, Guyene TT, Murieta-Geoffroy D,Menard J. Additive effects of combined angiotensin-con-verting enzyme inhibition and angiotensin II antagonismon blood pressure and renin release in sodium-depletednormotensives. Circulation 1995;92:825-34.

35. Azizi M, Guyene TT, Chatellier G, Menard J. Pharmacologi-cal demonstration of the additive effects of angiotensin-con-verting enzyme inhibition and angiotensin II antagonism insodium depleted healthy subjects. Clin Exp Hypertens1997;19:937-51.

36. Azizi M, Guyene TT, Chatellier G, Wargon M, Menard J.Additive effects of losartan and enalapril on blood pressu-re and plasma active renin. Hypertension 1997;29:634-40.

37. Azizi M, Linhart A, Alexander J, Goldberg A, Menten J,Sweet C, et al. Pilot study of combined blockade of the re-nin-angiotensin system in essential hypertensive patients. JHypertens 2000;8:1139-47.

38. Weir MR, Weber MA, Neutel JM, Vendetti J, Michelson EL,Wang RY. Efficacy of candesartan cilexetil as add-on the-rapy in hypertensive patients uncontrolled on backgroundtherapy: a clinical experience trial. Action Study Investiga-tors. Am J Hypertens 2001;14:567-72.

39. Fagard R, Lijnen P, Pardaens K, Thijs L, Vinck W. A rando-mized, placebo-controlled, double blind, crossover studyof losartan and enalapril in patients with essential hyper-tension. J Hum Hypertens 2001;15:161-7.

40. Delles C, Jacobi J, John S, Fleischmann I, Schmieder RE.Effects of enalapril and eprosartan on the renal vascular ni-tric oxide system in human essential hypertension. KidneyInt 2002;61:1462-8.

41. Stergiou GS, Skeva II, Baibas NM, Roussias LG, Kalkana CB,Achimastos AD, et al. Additive hypotensive effect of an-giotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin-receptor antagonism in essential hypertension. J Cardio-vasc Pharmacol 2000;36:937-41.

42. Andersen NH, Mogensen CE. Angiotensin converting enzymeinhibitors and angiotensin II receptor blockers: evidence forand against the combination in the treatment of hypertensionand proteinuria. Curr Hypertens Rep 2002;4:394-402.

43. Hebert LA, Falkenhain ME, Nahman NS Jr, Cosio FG,O’Dorisio TM. Combination ACE inhibitor and angioten-sin II receptor antagonist therapy in diabetic nephropathy.Am J Nephrol 1999;19:1-6.

44. Rossing K, Christensen PK, Jensen BR, Parving HH. Dualblockade of renin-angiotensin system in diabetic nephro-pathy: a randomised double-blind crossover study. Diabe-tes Care 2002;25:95-100.

45. Agarwal R. Add-on angiotensin receptor blockade withmaximized ACE inhibition. Kidney Int 2001;59:2282-9.

46. Agarwal R, Siva S, Dunn SR, Sharma K. Add-on angioten-sin II receptor blockade lowers urinary transforming growthfactor-beta levels. Am J Kidney Dis 2002;39:486-92.

47. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R,Watss RW, et al. Randomised controlled trial of dual bloc-kade of renin-angiotensin system in patients with hyper-tension, microalbuminuria, and non-insulin dependentdiabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria(CALM) study. BMJ 2000;321:1440-4.

48. Russo D, Minutolo R, Pisani A, Esposito R, Signoriello G,Andreucci M, et al. Coadministration of losartan and ena-lapril exerts additive antiproteinuric effect in IgA nephro-


322 Hipertensión 2003;20(7):315-23

pathy. Am J Kidney Dis 2001;38:18-25.49. Woo KT, Lau YK, Wong KS, Chiang GS. ACEI/ATRA the-

rapy decreases proteinuria by improving glomerular perm-selectivity in IgA nephritis. Kidney Int 2000;58:2485-91.

50. Ferrari P, Marti HP, Pfister M, Frey FJ. Additive antiprotei-nuric effect of combined ACE inhibition and angiotensin IIreceptor blockade. J Hypertens 2002;20:125-30.

51. Berger ED, Bader BD, Ebert C, Risler T, Erley CM. Reduc-tion of proteinuria; combined effects of receptor blockadeand low dose angiotensin-converting enzyme inhibition. J Hypertens 2002;20:739-43.

52. Laverman GD, Navis G, Henning RH, De Jong PE, De Zeeuw D. Dual renin-angiotensin system blockade at opti-mal doses for proteinuria. Kidney Int 2002;62:1020-5.

53. Ruilope LM, Aldigier J, Ponticelli C, Oddou-Stock P, Botte-ri F, Mann JF. Safety of the combination of valsartan andbenazepril in patients with chronic renal disease. J Hyper-tens 2000;18:89-95.

54. Segura J, Praga M, Campo C, Rodicio JL, Ruilope LM.Combination is better than monotherapy with ACE inhibi-tor or angiotensin receptor antagonist at recommended do-ses. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2003;4:43-7.

55. Luño J, Barrio V, Goicoechea MA, González C, García deVinuesa S, Gómez F, et al. Effects of dual blockade of therenin-angiotensin system in primary proteinuric nephropa-ties. Kidney Int 2002;62(Suppl 82):S47-52.

56. Kincaid-Smith P, Fairley K, Packhman D. Randomisedcontrolled crossover study of the effect on proteinuria andblood pressure of adding an angiotensin II receptor anta-gonist to an angiotensin converting enzyme inhibitor innormotensive patients with chronic renal disease and pro-teinuria. Nephrol Dial Transplant 2002;17:597-601.

57. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T,Ideura T. Combination treatment of angiotensin-II receptorblocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor innon-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomisedcontrolled trial. Lancet 2003;361:117-24.

58. Pitt B, Segal R, Martínez FA, Meurers G, Cowley AJ, Tho-mas I, Deedwania PC, et al. Randomised trial of losartanversus captopril in patients over 65 with heart failure (Eva-

luation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet1997;349:747-52.

59. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martínez FA, Dickstein K,Camm AJ, et al. Effect of losartan compared with captoprilon mortality in patients with symptomatic heart failure: rando-mised trial–the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II.Lancet 2000;355:1582-7.

60. Cohn JN, Tognoni G. Valsartan heart failure trial investigators.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsar-tan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75.

61. Jorde UP, Ennezat PV, Lisker J, Suryadevara V, Infeld J, Cu-kon S, et al. Maximally recommended doses of angioten-sin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completelyprevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chro-nic heart failure. Circulation 2000;101:844-6.

62. Hennig L. Clinical studies on the therapy of heart failureusing ACE-inhibitors and AT1-receptor blockers –doescombination treatment make sense? Clin Nephrol 2002;58(Suppl 1):S7-11.

63. Kitakaze M, Asanuma H, Funaya H, Node K, Takashima S,Sanada S, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitorsand angiotensin II receptor blockers synergistically increa-se coronary blood flow in canine ischemic myocardium:role of bradykinin. J Am Coll Cardiol 2002;40:162-6.

64. González A, López B, Querejeta R, Díez J. Regulation of myo-cardial fibrillar collagen by angiotensin II. A role in hypertensi-ve heart disease? J Mol Cell Cardiol 2002;34:1585-93.

65. Nakamura Y, Yoshiyama M, Omura T, Yoshida K, Izumi Y,Takeuchi K, et al. Beneficial effects of combination of ACEinhibitor and angiotensin II type 1 receptor blocker on car-diac remodeling in rat myocardial infarction. CardiovascRes 2003;57:48-54.

66. Swedberg K, Pfeffer M, Granger C, Held P, McMurray J, Ohlin G,et al. Candesartan in heart failure -assessment of reduction inmortality and morbidity (CHARM): rationale and design.Charm-Programme Investigators. J Cardiol Fail 1999;5:276-82.

67. Andersen NH, Mogensen CE. Inhibition of the renin-an-giotensin system, with particular reference to dual blocka-de treatment. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:146-52.


Hipertensión 2003;20(7):315-23 323

Indicaciones del bloqueo doble de la angiotensina II

Documents

Transcript of Indicaciones del bloqueo doble de la angiotensina II