BIBLIOGRAFÍA DE CONSULTA

“INDUCTORES: EFECTOS COMPARADOS”

CUARTO CURSO FARMACOLOGÍA A DISTANCIA

CURSO 2006 PAPD - FAAAAR

Dr. Miguel Ángel Paladino

La utilización de cualquier droga anestésica debería ser el resultado de una

evaluación que comprenda al paciente y la droga.

¿Qué aspectos son fundamentales?

• La farmacocinética del fármaco,

• cómo será alterada ésta por las alteraciones fisiológicas o

fisiopatológicas del paciente,

• la interacción con otras drogas,

• plan y equipo quirúrgico, etc.

El tema que nos ocupa son los agentes inductores endovenosos, tiopental

sódico (TPS), propofol, midazolám y ketamina.

La primera pregunta que nos haríamos sería: ¿cuál es el mejor?

Pero la idea es determinar qué factores hacen a una droga más adecuada que

otra y de ninguna manera cuál es mejor.

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Para poder establecer qué fármaco es el más adecuado, es necesario conocer:

• su farmacocinética,

• sus acciones farmacológicas,

• sus efectos adversos,

• contraindicaciones y

• las interacciones farmacológicas.

Sería deseable conocer su mecanismo de acción o farmacodinamia. Con

respecto a la dosis, veamos cuáles son los factores a tener en cuenta para

ajustar la misma a cada paciente, no sólo es conocer la dosis por kilo sino qué

factores del paciente pueden alterar la misma.

Vamos a ir discriminando los pasos que siguen los inductores y los vamos a ir

comparando entre sí y en distintas situaciones fisiopatológicas.

Factores que influyen sobre el comienzo de acción y duración

La droga inductora debe llegar a su lugar de acción en el SNC transportada por

la sangre. La velocidad de la misma puede estar alterada ya sea en más

(hipertérmico, hipertiroideo) o en menos (ancianos, hipotiroideo). Una vez en la

biofase la acción dependerá de su liposolubilidad, tamaño de la molécula, de la

ionización y de la unión a proteínas entre las más conocidas e importantes.

La droga debería tener su actividad hipnótica de manera rápida y suave.

El TPS debido a su liposolubilidad, su fracción no ionizada (60% a pH

fisiológico) y su unión a proteínas (75%) alcanza a producir hipnosis en el

tiempo codo-cerebro. El propofol también participa de estas propiedades, en

cambio la ketamina no es de acción tan rápida, posiblemente porque

evaluamos parámetros similares equivocadamente ya que el mecanismo de

acción no es el mismo. El midazolám puede tardar en comenzar a actuar entre

medio y cinco minutos. La solución inyectable de ese producto tiene un pH de

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3,5. A ese pH la droga es hidrosoluble. Al ser introducida al torrente sanguíneo

se produce una reacomodación intramolecular del fármaco que lo hace más

liposoluble.

Para comparar la velocidad de inducción entre los inductores, lo primero que

debemos acordar es qué parámetro tomamos para definir la hipnosis. Éste

puede ser, la falta de reflejo palpebral o movimiento tras un estímulo doloroso o

verbal. Distintos estudios realizados muestran que las medidas de las

potencias relativas varían según el parámetro mensurado. Kissin demostró, por

ejemplo, que si comparaba TPS y midazolám, el primero era más potente para

prevenir el movimiento del paciente, pero si tomábamos como índice el reflejo

palpebral era menos eficiente.

La duración de la narcosis es función de la disminución de la droga en el SNC.

Esta se basa, para los agentes inductores, en la redistribución, es decir en la

salida del tejido nervioso a otras estructuras menos irrigadas como músculo,

piel y tejido celular subcutáneo. Esta redistribución es responsable en algunas

drogas de la resaca, pues quedan niveles del fármaco en sangre que si bien no

son hipnóticas, si actúan como sedantes. Esto tiene implicancias prácticas. La

vida media de eliminación de un fármaco es el tiempo que tarda en eliminarse

el 50% de la dosis administrada. El TPS tiene una T ½ de 6 a 12 hs. , pero su

acción dura 5 a 10 minutos.

La duración de acción de las drogas es variable para cada individuo. No

olvidemos que la acción de la droga sigue la curva de Gauss. Las dosis deben

ser personalizadas y se deben considerar entre otras variables el peso, la

edad, el estado fisiopatológico, enfermedades intercurrentes del paciente.

Distribución del agente inductor

La distribución inicial de una inyección I.V. se realiza en el torrente sanguíneo.

Su dilución en sangre establece cierta concentración inicial que disminuye al ir

pasando a los tejidos. La cantidad que llega a cada tejido es proporcional a su

irrigación sanguínea. La cantidad captada a nivel tisular va a depender de:

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1- Solubilidad en ese tejido.

2- Flujo sanguíneo por volumen de tejido.

3- Diferencia de concentración de la droga entre sangre y tejido.

Esto nos ayuda a entender algunas cosas prácticas. El anestesiólogo no puede

variar la solubilidad de la droga. El volumen de sangre que llega al cerebro

puede variar en los pacientes hipovolémicos que al redistribuir su circulación

privilegia el corazón y el cerebro. Esto hace que el inductor no sólo duerma

antes y con menos dosis, que es el efecto buscado en el paciente, sino que

también lleguen antes los efectos adversos. Cuando esto no se conocía el TPS

causó muchas muertes y complicaciones que le dieron mala fama a partir de la

Segunda Guerra Mundial.

La diferencia de concentración entre la sangre y el SNC es un factor que debe

manejar el anestesiólogo. ¿Cómo? Con la velocidad de inyección. A mayor

velocidad de inyección más rápido e intenso el efecto. No solo más rápida

hipnosis, sino también depresión respiratoria y vasodilatación. Con este

ejemplo queda claro que la mayoría de las veces no es el fármaco el culpable

del efecto indeseable, sino quién lo usa, ya que si sabe que el TPS o el

propofol causan depresión respiratoria dosis dependiente, debería evitar la

llegada masiva de la misma a los centros reguladores de la respiración, cuyo

efecto es previsible y obviable.

Es importante conocer el pico máximo de acción para en ese tiempo realizar

las maniobras instrumentales, como por ejemplo la laringoscopia e intubación

traqueal utilizando relajantes antidespolarizantes que tienen su máxima acción

a los 2 o 3 minutos. El TPS comienza a declinar su concentración cerebral en

un minuto llegando su efecto máximo en ese tiempo aproximadamente. A los 2

minutos queda solo el 20% del TPS inyectado. Se puede prever que debo

inyectar una nueva dosis antes de iniciar la laringoscopia para evitar tener

efectos indeseables, pues si bien el paciente esta “dormido” el plano no es el

adecuado como para evitar los reflejos ocasionados por las maniobras

instrumentales. EL propofol cuando se utiliza a 2 mg/kg., también puede ser

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insuficiente a los dos minutos, ya que su salida del SNC es tan rápida como la

del tiopental; no así la ketamina y el midazolám que tienen diferente cinética.

En un paciente inquieto, excitado, hipertérmico, la mayor irrigación del tejido

muscular va a condicionar una salida aún más rápida del grupo de tejidos muy

irrigados, necesitando por lo tanto mayor cantidad de droga por Kg. de peso,

pues hay una mayor y más rápida redistribución. Caso opuesto es el del obeso;

es generalizado el concepto que él necesita más dosis para la inducción. Esto

no es así. ¿Por qué? Si como dijimos más arriba, en el primer minuto el 90% de

las drogas como el TPS y propofol van a los tejidos altamente perfundidos, la

grasa no participa de esta distribución. Se considera al gordo, como un flaco

con una bolsa en la espalda y la droga recién llega a ella después de haber

actuado en el SNC.

El despertar de estos pacientes, si no retenemos este concepto y aplicamos la

dosis por Kg. de peso, se verá retrasada, ya que el despertar de los pacientes

se produce cuando todavía hay una elevada cantidad de droga en el

organismo. Este concepto es válido, no sólo para el obeso, sino también para

cualquier otro paciente. El correlato de este concepto ¿cuál es?: cualquier dosis adicional profundizará rápidamente en sueño anestésico y lo hará por un tiempo más prolongado.

Esto es válido para todos los inductores, pero tanto para el propofol como para

el midazolám desaparece esta eventualidad entre dos y tres horas después de

la última inyección, mientras que para el TPS y la ketamina este efecto puede

durar hasta doce horas. Esta concentración subhipnótica del inductor es la

responsable de la somnolencia característica de los pacientes inducidos con

ketamina y TPS. El tiempo de recuperación comparado entre el TPS y el

propofol es estadísticamente poco significativo si tomamos como parámetro,

por ejemplo, la respuesta del reflejo palpebral.

Metabolismo y excreción

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Sería deseable que un agente inductor se metabolizara rápidamente tal como

la succinilcolina, con metabolitos no activos. Esto permitiría que no se acumule.

Con una droga así los pacientes se despertarían con poco anestésico activo y

habría menor riesgo de resedación o interacción con otras drogas. Una

recuperación demasiado rápida conlleva el riesgo de que el paciente recuerde

la intubación traqueal o el comienzo de la cirugía.

Todos los inductores en uso tienen un metabolismo hepático, como

corresponde a las drogas muy liposolubles. El propofol además tiene un

importante metabolismo extrahepático. La extirpación de un 85% del hígado no

aumenta en forma importante la duración de la acción del TPS y otros

inductores. Pero hay dos situaciones, capaces de alterar esta duración y son

las que deprimen el gasto cardíaco y el flujo hepático.

Es obvio que cuando cae el gasto cardíaco, cae el flujo hepático como en la

insuficiencia cardíaca, pericarditis, enfermedad pulmonar etc., pero también

otras drogas anestésicas y los mismo inductores bajan la llegada de sangre a

la glándula, entre un 20 a un 30%, sobre todo a nivel del flujo arterial hepático,

que es lo que nos interesa para la función nutricia. Ya que el propofol tiene

metabolismo extrahepático sería conveniente recurrir a él cuando el paciente

padece de alguna patología que disminuya el flujo hepático o su funcionalidad.

De aquí podemos extraer otro concepto: “el metabolismo es variable en el mismo individuo si cambian las condiciones hemodinámicas del paciente como consecuencia del acto anestésico -quirúrgico”.

La inducción enzimática por drogas que el paciente estaba tomando es difícil

de valorar, pero deberá ser tomada en cuenta (alcohol, barbitúricos,

anticonvulsivantes, etc.).

Analgesia

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Exceptuando a la ketamina, ninguno de los agentes inductores posee una

eficaz acción analgésica. Se ha dicho que la depresión respiratoria, la

analgesia y los vómitos son inseparables. Esto era cierto cuando sólo se

pensaba en la analgesia en términos morfinosímiles.

El propofol y el midazolám, a las dosis y vías de administración usuales en

clínica, no son analgésicas, pero no producen hiperalgesia.

La ketamina sí es analgésica a través de un incremento en la acción de las

endorfinas y serotonina a nivel núcleos talámicos y medulares. Aún a dosis

subanestésicas la ketamina es analgésica, lo que permite una recuperación sin

dolor. Hay un vínculo entre los receptores NMDA y el péptido opioide dinorfina

A. La dinorfina A aumenta la conducta nociceptiva inducida por la

administración intratecal y puede contribuir a la hiperexcitabilidad medular

vista durante la inflamación periférica por una facilitación específica de la

actividad del receptor NMDA. En animales sujetos a repetida estimulación de

los nervios periféricos de suficiente intensidad para activar las fibras C, la

proporción de respuestas de las neuronas en el asta dorsal de la médula

aumenta con cada estímulo subsiguiente. Este fenómeno es denominado

“wind-up” y está asociado con la facilitación de los reflejos nociceptivos

espinales o con la hiperalgesia. Esto está relacionado con una sumación

temporal centralmente mediada y está estrechamente ligado al receptor NMDA.

El wind-up de las neuronas nociceptivas del asta dorsal en ratas está

selectivamente reducido por los antagonistas NMDA, incluida la ketamina. La

sumación temporal del dolor secundario, producido por el dolor crónico, en

humanos, la correlación con el wind-up en animales es selectivamente

atenuado por un antagonista del receptor NMDA. Las respuestas neuronales

mediadas por el receptor NMDA como el wind-up, son pobremente sensibles a

los opioides, aunque pueden responder a dosis crecientes o a la administración

de opioides dadas antes del insulto nociceptivo (pre-emptive analgesia).

Complicaciones de la inducción

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Los efectos excitadores, temblor, movimientos musculares involuntarios, dolor

a la inyección, la hipertonía, son efectos indeseables de los inductores I.V.

Por lo general, su incidencia y gravedad están en relación con la concentración,

velocidad y lugar de inyección.

En general el TPS no produce movimientos involuntarios ni dolor a la inyección

cuando se administra en solución al 2,5% y en venas gruesas de alto flujo. La

incidencia del dolor en el sitio de inyección ocasionado por el propofol varía

entre el 10%, cuando se inyecta en las venas del codo, contra el 58% en el

dorso de la mano. La inyección previa de lidocaína disminuye algo el dolor,

pero recordemos que esta droga es analgésica a nivel del SNC.

Efectos colaterales

¿Que es un efecto colateral?

Es una acción del fármaco no deseada que puede manifestarse con dosis

terapéuticas acompañando el efecto buscado. Los efectos colaterales son de

tres tipos.

1- Por intubación.

2- Por extensión de su acción farmacológica.

3- Por reacciones alérgicas.

Efectos colaterales por irritación Los efectos indeseables por irritación son aquellos generalmente producidos

por características químicas o físicas de la droga o de alguno de los

componentes de la formulación comercial: el pH, la osmolaridad del solvente,

etc.

El midazolám es poco irritante para la vena y el epitelio arterial al igual que la

ketamina; igualmente son indoloros a la inyección y cuando se extravasan.

El pH muy alcalino de la solución de TPS es responsable de lesiones cuando

se extravasa. Esto era muy común cuando se administraba directamente en la

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vena. Actualmente, con la colocación previa de la vía de los catéteres del

teflón, es raro que el anestesiólogo no se percate de una vía venosa no

permeable. Por la misma razón es muy poco probable la infección accidental

en una arteria. El propofol es inculpado de provocar dolor a la inyección, pero si

lo inyectamos en venas gruesas de alto flujo su incidencia no supera, según los

trabajos, el 10% de los casos y aún menos. El administrar propofol frío recién

sacado de la heladera disminuye la incidencia del dolor. En general podemos

afirmar que la incidencia de flebitis es baja.

Efectos colaterales por extensión de su acción farmacológica Estos efectos colaterales son consecuencia del mecanismo de acción de las

drogas, Tienen relación con la dosis, por ej. el TPS a dosis baja puede

provocar hipnosis, pero si aumento la dosis tendré apnea e hipotensión arterial;

si incremento aún más la dosis puede llegar el paro cardíaco.

¿Esto qué nos sugiere?

Que si el TPS, el propofol y el midazolám tienen mecanismos de acción

similares o semejantes, tendrán los mismos efectos colaterales, aunque a

diferentes dosis, dependiendo del margen de seguridad de cada droga y la

pendiente de sus curvas dosis-respuesta.

La ketamina por su distinto mecanismo de acción nos promete un distinto perfil

de efectos colaterales. Pero tengamos en cuenta que en pacientes depleciados

de catecolaminas o en circulación extracorpórea donde el sistema adrenérgico

no puede ser estimulado, también puede provocar los efectos depresores

cardiovasculares como las otras drogas inductoras.

Efectos cardiovasculares El propofol y el tiopental, en menor grado el midazolám, disminuyen la tensión

arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. El propofol disminuye la

acción vasoconstrictora del simpático. Esta reducción es mayor que la

observada con TPS. El mecanismo no ha sido confirmado, pero se supone una

reducción de la liberación o formación de catecolaminas, tampoco se excluye

una acción sobre el músculo liso. Hasta hace pocos años se sospechaba que

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estas acciones eran directas sobre los tejidos. Hoy hay evidencias de efectos y

acciones a nivel de los canales iónicos específicos para el sodio, potasio y

fundamentalmente calcio.

El uso de Propofol intravenoso produce hipotensión. Este es un efecto

relacionado con la dosis y la velocidad de inyección. Así mismo es importante

el estado adrenérgico del paciente. La hipotensión en pacientes normales no es

significativa. Es más importante en pacientes premedicados con BDZ o

morfínicos, en especial con alfentanilo. La hipotensión no se acompaña de

taquicardia. Los efectos hemodinámicos aparecen con más intensidad después

de 2 minutos de inyectada la droga, hecho este lo diferencia del tiopental que

es más precoz. Los niveles previos de presión arterial, en pacientes sanos se

recupera sin tratamiento en 3 a 5 minutos.

Es importante considerar posibles mecanismos controlados o regulados por

sistemas neuroendocrinos o autonómicos.

La intensidad de la repercusión de estos efectos colaterales a variar según

algunas variables fáciles de regular por el anestesiólogo como ser la velocidad

de inyección, la concentración de la droga y evaluando cuidadosamente el

estado hemodinámico del paciente. Un enfermo ansioso, un hipovolémico, un

hipertenso medicado o no, un beta bloqueado o un paciente en fallo de bomba

van a tener una disminución mayor del gasto cardíaco y de la tensión arterial,

mayor que otros pacientes sin estas alteraciones fisiopatológicas.

Hoy es imposible sostener que el TPS a dosis usuales deprime la fibra

miocárdica; sí podría a dosis fuera del rango terapéutico por disminuir la

entrada de calcio a la fibra miocárdica.

Como corolario podemos decir que a estas acciones indeseables podemos

minimizarlas adecuando las dosis y velocidad de inyección al estado

fisiopatológico de cada paciente.

La ketamina por aumento indirecto de las catecolaminas produce efectos

colaterales distintos. Aumenta la presión arterial, la frecuencia y el gasto

cardíaco. Aumenta el consumo de oxígeno y la presión endocraneana. Si

comprendemos este mecanismo de acción nos preguntamos si realmente es

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una buena elección utilizada en pacientes depleciados de catecolaminas como

son los sépticos, los hipovolémicos, etc.

Las arritmias cardíacas causadas como consecuencia del uso de los inductores

son raras y cuando aparecen están asociadas con hipoxia o maniobras

instrumentales en planos inadecuados para realizar las mismas. Los

barorreceptores retardan sus respuestas con estas drogas como con casi todas

las drogas usadas por el anestesiólogo.

Efectos respiratorios Luego de la inducción con propofol o TPS la respiración está deprimida,

pudiendo llegar a la apnea de duración variable dependiendo, otra vez de la

velocidad de inyección, del paciente y de la medicación anestésica previa. Se

reducen el volumen corriente, el volumen minuto y la respuesta refleja al

aumento de CO2.

El midazolám disminuye el volumen corriente pero aumenta la frecuencia a

expensas del tiempo espiratorio.

En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica la depresión

ventilatoria después del uso de midazolám, es más prolongada que cuando se

emplea TPS.

La ketamina solo produce depresión respiratoria cuando es inyectada

rápidamente por vía intravenosa o en pacientes con muy mal estado general.

La depresión respiratoria es importante en aquellos pacientes que no son

intubados, ni ventilados. Con esto quiero llamar la atención en aquellos casos

que es utilizado para procedimientos cortos (legrados uterinos, luxaciones,

reducción de fracturas, etc) en que a veces el anestesiólogo es tentado a

colaborar con el resto del equipo quirúrgico, dejando sin atención a su paciente.

Esta situación se comprueba fácilmente con un oxímetro de pulso. Rara vez

tiene jerarquía la depresión respiratoria cuando se usan para inducir la

anestesia y los enfermos son correctamente ventilados e intubados.

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Efectos sobre el hígado Salvo la caída del flujo hepático, estas drogas no tienen una implicancia para la

función del mismo.

El TPS es un inductor enzimático de los microsomas hepáticos. Esta acción

puede desencadenar en los pacientes portadores de porfiría intermitente o

porfiría variegata una crisis de las mismas por inducción de la enzima

alasintetasa. Uno de cada diez pacientes mueren como consecuencia del uso

de TPS. Por lo tanto la única contraindicación absoluta para el uso del

barbitúrico, es esta enfermedad.

Efectos sobre la memoria y sedación El midazolám posee una gran capacidad para producir amnesia anterógrada,

manifestando su efecto máximo a los 2 o 3 minutos de la aplicación

endovenosa, habiéndose observado una mayor afectación visual. En ningún

caso produce amnesia retrógrada. La duración de la amnesia es corta, esto lo

hace deseable en procedimientos cortos y molestos como las endoscopias. Los

otros inductores, TPS y propofol, si bien producen amnesia anterógrada no es

una acción importante de sus efectos.

Conocemos los efectos de la ketamina al despertar cuando se la utiliza como

anestésico único. Estos efectos psicomiméticos disminuyen o desaparecen con

la interacción de los agentes anestésicos de mantenimiento.

Efectos colaterales por alergia Cualquier sustancia, aún el agua destilada, puede desencadenar una liberación

de sustancias responsable de “alergia” cuando se administra por vía IV. Los

agentes inductores también pueden provocar la liberación de histamina,

inmunoglobulina o complemento. No sólo la droga, sino también alguno de los

componentes de la formulación comercial. El propofol debió cambiar su

vehículo porque su formulación original producía una gran cantidad de

peligrosas reacciones alérgicas.

La incidencia es muy baja y estarían más predispuestos los atópicos. Las

drogas antihistamínicas serían útiles en la prevención de la alergia

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medicamentosa, ya que el 60% de la respuesta está mediada por la histamina.

No ocurre lo mismo con los asmáticos ya que en esa reacción están

involucrados, además de la histamina, otras sustancias.

Conservación

Muchas veces escuchamos quejas sobre el efecto disminuido de algunas

drogas, muchas de ellas son por mala conservación.

El propofol debe ser guardado en heladera; debe agitarse entes de su uso

porque es una emulsión, puede diluirse sólo con glucosa al 5%; la dilución de

Propofol con glucosa 5% reduce significativamente la incidencia de dolor en el

sitio de la inyección en adultos.

El resto que quede en la ampolla debe considerarse contaminado luego de 20

minutos y descartarse. Cuando se diluye el Propofol debe hacerse con

glucosa 5% y no se debe diluir a una concentración menor que 2 mg/ ml

porque es una emulsión. Diluido el Propofol es más estable en vidrio que en

plástico. Es necesaria una técnica aséptica durante la manipulación porque el

vehículo es capaz de permitir el crecimiento rápido de bacterias.

El contenido de la ampolla debe ser utilizado dentro de los 20-30 minutos de

ser abierto La solución y la guía de infusión de Propofol deben ser desechados

después de las 12 horas de preparado.

El tiopental preparado con agua destilada debe usarse dentro de las 24 hs. de

preparado, si se lo guarda en heladera, puede usarse dentro de los 7 días.

La ketamina, si bien no necesita refrigeración se desnaturaliza con

temperaturas mayores de 25° C.

Corolario

El tema no se agota con lo enunciado aquí, sino comienza. La idea fue brindar

una serie de consideraciones fisiofarmacológicas que nos permitan adecuar a

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cada paciente lo mejor de cada droga. Saber que la droga hace siempre lo

mismo, que a veces el paciente es distinto, pero también nosotros podemos

prever algunas cosas que pueden evitarse.

El futuro de los inductores debe esperarse de una BDZ de acción más rápida y

previsible pues son muy poco tóxicas y en el desarrollo de los agonistas

adrenérgicos alfa 2. Cada anestesiólogo desea inductores con alguna

característica dada, va a depender de sus necesidades. Seguramente la

fabulosa investigación farmacológica nos acercará nuevas drogas pero de

última, el médico, sólo frente a su paciente sabrá cuál es el adecuado.

ANEXO: FARMACOLOGÍA DEL PROPOFOL El propofol es un agente anestésico intravenoso sin relación química con otros

anestésicos conocidos. La inducción de la anestesia con propofol es rápida y el

mantenimiento puede realizarse con una infusión continua o con

bolos intermitentes, con la adición de óxido nitroso o narcóticos para proveer

analgesia. Una serie de estudios comparativos han demostrado que el propofol

es tan efectivo como el tiopental, como agente para la anestesia

general. La incidencia de efectos excitatorios es menor con propofol que con

otros agentes intravenosos, pero la apnea en la inducción es más frecuente

con propofol que con otros agentes. El propofol es particularmente adecuado

para la anestesia de la cirugía del día, ya que provee mejores condiciones

quirúrgicas que el tiopental, midazolam o ketamina y una recuperación más

rápida en el período postoperatorio, asociado con una baja incidencia de

náuseas y vómitos. Cuando se lo usa en combinación con fentanilo o

alfentanilo, el propofol es adecuado para la realización de la anestesia

intravenosa total.

MECANISMO DE ACCIÓN DE SUS EFECTOS HIPNÓTICOS El propofol sigue la correlación entre potencia anestésica y liposolubilidad.

Algunas evidencias sugieren que el propofol puede aumentar la depresión del

SNC mediada por el GABA.

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La farmacocinética obedece a un modelo tricompartimental. Se liga

fuertemente a las proteínas humanas (97 - 98%), albúmina y eritrocitos.

El metabolismo es por gluco y sulfoconjugación hepática, eliminandose los

productos de degradación en un 88 % por el riñón.

Tiene un aclaramiento metabólico muy elevado(25 - 35 ml/Kg./min.) que es

mayor que el débito sanguíneo hepático, por lo que no existen otros lugares de

transformación. Existe un retraso en obtener el equilibrio entre las

concentraciones plasmáticas y cerebrales llamado histéresis. Después de un

bolo el pico cerebral aparece entre el segundo y tercer minuto. En perfusión

continua la farmacocinética es lineal y el plateau de concentración medido es

proporcional al débito. Por los fenómenos de histéresis el equilibrio entre las

concentraciones plasmática y cerebral en la perfusión por TCI (Target

Controlled Infusion) tarda de 10a 15 min.

La vida media sensible al contexto del propofol es el retraso en obtener una

disminución de la concentración del 50 % después de parar la infusión. Si la

duración es corta vida media sensible al contexto es de 5 - 10 min. Al

aumentar el tiempo de infusión la vida media sensible al contexto aumenta.

Factores que influyen en la farmacocinética son:

• Sexo: Despertar más rápido en el hombre por tener el aclaramiento

aumentado y menor volumen de distribución.

• Edad: Por disminución de (la proteinémia, volumen del compartimento

central, aclaramiento) y menor gasto cardiaco.

• Obesidad: El volumen de distribución y la vida media de eliminación

permanecen sin cambios. Las dosis de inducción son similares a los

pacientes normales pero las dosis de mantenimiento deben ser

aumentadas.

• Insuficiencia renal y hepática: En el cirrótico e insuficiente renal hay

pocas diferencias en las dosis. En el alcohólico las dosis de inducción

hay que aumentarlas (2.7 mg/kg.)

• Interacciones con otros agentes anestésicos: El alfentanilo no altera la

cinética del propofol pero disminuye el aclaramiento del opioide. Con el

midazolam no parece existir interacción.

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El propofol produce una rápida anestesia sin analgesia. Produce una amnesia

marcada pero menor que las benzodiazepinas para la misma sedación. Existe

riesgo de memorización durante la sedación.

En el SNC disminuye las resistencias vasculares, el flujo sanguíneo cerebral y

el consumo de oxígeno hasta un 36 %, conservándose el acoplamiento FSC-

CMRO2 y disminuyendo la PIC. Mantiene la autorregulación del flujo

sanguíneo cerebral y la reactividad al CO2. El efecto protector cerebral es

controvertido. Los efectos sobre el EEG dependen de las dosis. Modifica poco

los potenciales evocados en infusión continua.

La imputabilidad sobre la inducción de convulsiones es actualmente dudosa.

Ha sido utilizado en el tratamiento del estatus epiléptico. Son frecuentes los

movimientos como mioclonias, hipertonía (hasta opistótonos). Son raros al

despertar y parecen tener un origen subcortical.

Sobre el sistema cardiovascular produce una pronunciada disminución de la

función cardiovascular. La reducción de la presión sanguínea es mayor en

pacientes hipovolémicos, ancianos , y en pacientes con disfunción ventricular

izquierda. A dosis de 2-2.5 mg/Kg. se produce una disminución de la presión

arterial del 25 al 40 %. El gasto cardiaco cae un 15 %, el volumen sistólico de

eyección un 20 %, las resistencias vasculares sistémicas 15-25 % y el índice

de trabajo del ventrículo izquierdo un 30 %.

El efecto sobre el sistema cardiovascular se aumenta con la adición de

opioides , benzodiazepinas, betabloqueantes, edad (mayores de 65 años) y

pacientes ASA III y IV.

El propofol tiene un efecto simpáticolítico que produce una vasodilatación

pulmonar y sistémica más venosa que arterial. Produce disminución del flujo

coronario y consumo de O2 .Es muy debatido el efecto inotrópico negativo del

propofol.

Sobre el sistema respiratorio produce un efecto depresor pronunciado. A dosis

de 2.5 mg/kg. produce una disminución del volumen corriente del 60 % y un

aumento de la frecuencia respiratoria del 40 %.Produce apnea dependiendo

de la dosis administrada y de la adición de opioides . Produce también pérdida

de la respuesta al CO2 tardando hasta 20 min. en recuperarla después del

despertar. La vasoconstricción hipóxica se mantiene con la utilización del

propofol. Puede producir una disminución del diámetro anteroposterior de la

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faringe y ser responsable de una apnea por obstrucción. Es el agente de

elección en el paciente asmático.

El propofol produce una disminución de la presión intraocular del 30 al 40 %

durante la inducción.

Puede ser utilizado en pacientes sensibles a la hipertermia maligna o en

miopatias.

Aparecen rash cutáneo en el 0.2 % de los pacientes. Ha sido descrito un

aumento del riesgo de alergia con la utilización de relajantes no

despolarizantes.

No inhibe la función corticosuprarrenal

No afecta ni a la coagulación ni a la función hematológica.

Puede utilizarse en portadores de porfiria hepática asintomática.

RIESGO DE INFECCIÓN

La emulsión lipídica favorece la proliferación bacteriana y fúngica. Es

indispensable aplicar una asepsia segura en la manipulación del propofol.

DOLOR A LA INYECCIÓN

La aparición de dolor durante la administración del propofol es variable.

Aparece del 28 al 90 % y es atribuido a la molécula del propofol. No se

acompaña de trombosis.

La administración de lidocaina disminuye la incidencia al 13 %. Se puede

utilizar en bolo de 0.5 mg/kg. o a dosis de 20 a 40 mg con oclusión venosa

durante 20 seg. Puede utilizarse también mezclada con el propofol.

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN • Inducción en bolo:

menor de 60 años 2-2.5 mg/kg.

más de 60 años 1 -1.5 mg/Kg.

Se deben reducir las dosis si se emplean opioides o benzodiazepinas. Hay

que mantener estas consideraciones igualmente si se emplea la técnica TCI.

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• Mantenimiento en bolo de 10-20 mg cada 5-10 min. Las

concentraciones sanguíneas se mantienen de una forma caótica con

efectos hemodinámicos y respiratorios perjudiciales.

• Mantenimiento en perfusión: Se pueden utilizar dos sistemas:

bolo de 1 mg/Kg. seguido de una perfusión de 10 mg/Kg./h durante 10 min.,

pasando a 8 mg/kg./h durante otros 10 min. y luego a 6 mg/Kg./h hasta el final.

Estas dosis mantienen niveles de 3 a 4 μg/ml. Deben disminuirse las dosis en

el paciente de edad.

Dosis de 6.3 mg/Kg./h durante la primera hora, 4.1 mg/Kg./h durante la

segunda hora y 3.8 mg/Kg./h hasta el final de la intervención.

El propofol es un agente intravenoso anestésico útil para la inducción y

mantenimiento de la anestesia general .La dosis usual de inducción para el

adulto es 2 a 2.5 mg .kg. Para mantenimiento de la anestesia en goteo

continuo es de 6 a 12 mg/ Kg./ hora. Otros autores indican el uso de 0.2 - 0,4

mg/Kg./min

DOSIFICACION PEDIÁTRICA Para el uso en pediatría se recomienda la dilución con dextrosa al 5%. Las

dosis en lactantes y hasta los 5-7 años es mayor que en los adultos y es de 4 a

6 mg/ kg, administrados en 20-30 segundos. En niños mayores se deberá

titular la dosis Aunque la inducción con Propofol es apropiada en la población

pediátrica la frecuencia de dolor en inyección es alta, lo que limitaría su utilidad

para la inducción anestésica en niños.

DOSIFICACION EN LA EMBARAZADA Cuando se usa en inducción rápida de la anestesia general, el propofol se

asocia con menos hipertensión arterial postintubación que el tiopental.

Todos los estudios muestran rápida transferencia placentaria de la droga. Una

relación VU/VM de 1.07, después de una dosis simple en bolo, sugiere una

rápida captación y equilibrio por los tejidos fetales. Después de la inducción las

concentraciones maternas y fetales caen rápidamente. La relación VU/VM en el

momento del parto es de alrededor 0.65. Luego del nacimiento, el propofol es

18

rápidamente eliminado de la circulación fetal. Cuando se utiliza una infusión

contínua de la droga para mantener la anestesia, la relación VU/VM (0.70) es

menor que luego de una dosis simple en bolo, lo que sugiere captación

contínua de la droga por los tejidos fetales.

Los efectos neonatales de la droga son menos claros. Dailan y col. induciendo

anestesia general para la cesárea con 2,5 mg.kg-1 de propofol y manteniendo la

anestesia con óxido nitroso al 50% o propofol a 5 mg.kg-1.h-1 en infusión

contínua, encontró que las puntuaciones bajas de Indice de Apgar se

relacionaban más con el tiempo inducción - nacimiento, que con las

concentraciones de propofol en la vena umbilical.

Estudios realizados con dosis ligeramente mayores para la inducción (2,8

mg.kg-1), reportaron resultados diferentes. Se compararon 3 grupos de recién

nacidos: uno, cuyas madres había recibido el propofol, otro en que la inducción

se hizo con tiopental (5 mg.kg-1) y un tercer grupo de nacidos por partos

normales vaginales sin complicaciones. En el grupo propofol se encontraron los

recién nacidos más deprimidos, tanto al minuto como a los cinco minutos; cinco

recién nacidos se encontraban severamente hipotónicos al nacimiento y uno

estaba somnoliento; dentro de la primera hora de vida los scores ENNS fueron

significativamente más bajos, normalizándose luego de 4 horas.

El comienzo de la anestesia normalmente ocurre dentro de 30 segundos del

final de la inyección del bolo .Se efecto dura por aproximadamente 3 a 10

minutos dependiendo de la dosis y la velocidad de administración. Propofol es

muy lipofílico. Tiene un gran volumen grande de distribución. La droga unida a

proteína es el 97% a 99%, principalmente se une a la albúmina. La vida media

de la fase de distribución inicial es aproximadamente 40 minutos. Mientras

que la vida media de la fase de eliminación es aproximadamente 200 minutos.

El dolor en el punto de inyección es uno efectos adversos asociado más

común, cuando la droga se administra en las venas pequeñas en el dorso de

la mano, muñeca o pie.

La apnea y reducción en presión arterial son también relativamente común con

el uso de Propofol.

PRECAUCIONES EN PACIENTES CRÍTICOS

19

El propofol está contraindicado en forma absoluta en pacientes con

hipersensibilidad a el Propofol o sus componentes. Recordar que en solvente

intervienen derivados de la soja y el huevo.

Se debe usar con precaución en pacientes con severo cardíaco o enfermedad

respiratoria y en pacientes con historia de epilepsia.

Se debe inyectar lentamente en pacientes hipovolémicos, sépticos,

cardiópatas, y en general en pacientes ASA mayor de III. En pacientes

neuroquirúrgicos, con PIC Aumentada, deberá inyectarse lentamente para no

disminuir la presión de perfusión cerebral.

RIESGO DE PARO CON PROPOFOL Una publicación reciente (Lancet 2001; 357:117-21) ha reunido una serie de

cinco pacientes adultos sedados con propofol que de forma inexplicable

presentaron parada cardiaca mortales una unidad de cuidados intensivos de neurocirugía. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo para investigar la

posible relación. Los episodios tuvieron lugar después de la introducción de

una formulación sedante con una concentración más alta que la habitual (2%

frente a 1%). El estudio retrospectivo constató que 7 de los 67 pacientes

sedados con propofol durante más de 48 horas desarrollaron un aparente

síndrome de infusión de propofol. Los signos y síntomas que se presentaron

fueron: arritmias cardiacas, acidosis metabólica, hiper-potasemia,

rabdomiolisis y/o paro cardiaca agudo. Los casos se caracterizaron por una

necesidad continuamente incrementada de fármacos inotrópicos y soporte

vasopresor, que llegó a ser evidente a las 24-48 horas después del inicio de la

infusión de propofol. Todos los pacientes habían recibido propofol a dosis

superiores a 5 mg/Kg./hora durante más de 35 horas.

El estudio constató una asociación dosis dependiente entre las dosis altas

prolongadas de infusiones intravenosas de propofol y paro cardíacas, pero no

fue posible establecer una relación de causalidad a partir de los datos

disponibles. Los prescriptores deben recordar que la dosis máxima

recomendada para su uso como sedante en adultos, es de 4 mg/Kg. de peso,

cada hora.

Aunque en algunos países se encuentra autorizados periodos de hasta siete

días de duración, a la vista de los datos anteriores, se recomienda que se

20

realice con extrema precaución las sedaciones de más de 48 horas con

propofol. Los pacientes deben estar en todo momento bajo control para

detectar posibles efectos adversos y poder tomar medidas como disminuir la

dosis o cambiar a formas alternativas de sedación. Una vez discutido el

problema en la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos

(EMEA), se concluyó que la relación beneficio/ riesgo de propofol sigue siendo

favorable,en las condiciones de uso recomendadas. Pero se constató la

necesidad de nuevos datos que permitan confirmar la posible asociación entre

el desarrollo de estos efectos adversos y propofol, su frecuencia, y el

mecanismo por el que se explique el fenómeno, así como los posibles factores

de riesgo que permitan identificar pacientes específicos de riesgo.

ETOMIDATO

Miguel Ángel Paladino1, Ramón Perdomo2, Claudio Molle3

El etomidato es un anestésico intravenoso no barbitúrico reconocido por su

estabilidad cardiovascular. Se introdujo para el uso clínico en 1972 en Europa.

En 1983 fue aprobado su uso en Estados Unidos.

Es un derivado del imidazol no miscible en agua. Su primer solvente fue el

Cremofhor. A éste se le adjudicaron muchos efectos adversos por lo que fue

retirado del mercado en Argentina a mediados de los 80. Asímismo en otros

países, el etomidato se utilizó en una solución de propilen glicol. La solución de

propileno glicol tenía un ph de 8,1 y tenia una osmolaridad de 4.640 mosm/l.

1Director Del Curso De Farmacología A Distancia. Profesor Titular De Farmacología De La Fac. De Medicina De Morón. 2 Medico Anestesiólogo Del Hospital Calixto García. La Habana Cuba 3 Médico Anestesiólogo. Jefe De Trabajos Prácticos De Farmacología De La Fac. De Medicina De Morón. Medico del Hospital Zubizarreta

21

Esa osmolaridad era responsable de la gran incidencia de tromboflebitis. El

isómero L es el que se utiliza.

La nueva forma comercial que hoy se comercializa en el país, incluye una

emulsión que tiene como solvente la leche de soja, similar a la utilizada con el

propofol. Esta forma farmacéutica disminuye la incidencia de dolor a la

inyección y de flebotrombosis. Se lo utiliza preferentemente en Alemania,

donde se originan los más modernos reportes de casos.

CADA AMPOLLA DE ETOMIDATO CONTIENE:

Etomidato 20 mg Aceite de soja Triglicéridos de cadena media Glicerol Lecitina de huevo Oleato sódico Agua para inyectable

MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo o mecanismos por los que el etomidato produce hipnosis en el

SNC no son conocidos con seguridad. El etomidato aumenta las vías

inhibitorias del GABA en el SNC. El etomidato es incluso mas potente en

activar al receptor GABA A que los barbitúricos, con una potencia comparable a

la del Gaba endógeno.

Los mecanismos responsables del estado anestésico producido por los

anestésicos intravenosos envuelven en gran parte una o más de estas tres

clases de receptores de membrana: el GABAa, el receptor NMDA de glutamato

y, en caso de las drogas opiáceas, los receptores opioides. Estas interacciones

resultan en un incremento de la inhibición neuronal o en una supresión de la

excitación. Tal vez lo más cerca que hemos llegado a alguna forma limitada de

explicación unicista de la anestesia es la potenciación de la inhibición mediada

por GABA de la transmisión neuronal de algunas diversas drogas anestésicas

como los barbitúricos, benzodiacepinas, esteroides, etomidato y propofol.

Es probable que al menos algunas de las acciones de los agentes volátiles

inhalatorios sean también mediadas vía receptor GABA A, aunque la evidencia

para ello es muy conflictiva. Los inhalatorios y anestésicos intravenosos casi

22

ciertamente comparten otros mecanismos comunes, incluyendo acciones sobre

el receptor nicotínico de acetilcolina, sobre los canales iónicos de sodio y

potasio y, tal vez otros cambios no específicos en la organización

citoesquelética de las neuronas.

FARMACOCINÉTICA

Después de la administración IV, el etomidato es rápidamente distribuido por el

compartimiento de tejidos muy irrigados con una vida media de distribución

alfa de 2.7 minutos. La iniciación de la acción del etomidato después de la

dosis de inducción es de 30-60 seg. La rápida redistribución es responsable de

la inversión de los efectos hipnóticos del etomidato. Los pacientes despiertan

después de la dosis de inducción dentro de los 3 a 10 minutos. La duración del

sueño producido por el etomidato está linealmente relacionada con la dosis; un

bolo de 0.1 mg/Kg. produce unos 100 segundos aproximadamente de sueño,

0.2 mg/Kg. producirá 200 segundos.

Es hidrolizado en el hígado por N-dealquilación. La extracción hepática es alta

0,5 a 0,9 y es marcadamente afectada por le flujo hepático. El etomidato es

metabolizado en el hígado y solo es excretado el 2% sin metabolizar por la

orina. El aclaramiento plasmático es de18-25 ml/Kg./min. Es hidrolizado por las

estearasas hepáticas por lo que se puede comparar su aclaramiento

plasmática total a su aclaramiento hepático Tiene un elevado coeficiente de

extracción lo que permite una eliminación rápida (90% en 24 horas)

fundamentalmente por riñón (78%). El 98% se elimina en forma de metabolitos

inactivos fundamentalmente ácido carboxílico.

Se une el 75% al 90% a las proteínas, principalmente albúminas y tiene un

volumen de distribución de 2.5-4.5 litros/Kg. El volumen de distribución es muy

elevado ya que la molécula es muy lipofílica. En sangre el 38% del etomidato

es captado por los Glóbulos Rojos, un 48% se une a proteínas plasmáticas y

un 14% queda en forma libre como etomidato.

23

Dado que es muy liposoluble y en su forma libre se encuentra sin ionizar es

que atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica y placentaria con

relación feto-materna del 0.51.

La vida media beta o de eliminación en pacientes normales es de 3-5 horas.

La cinética plasmática del etomidato describe una curva triexponencial que

corresponde a un sistema abierto de 3 compartimentos. Inicialmente se

distribuye por el compartimiento central (sangre y cerebro) en 2-3 min. Se

produce una redistribución hacia el compartimiento periférico que corresponde

a la segunda fase de descenso plasmático y dura entre 20 y 25 min. Al

alcanzar el paciente la concentración de 0.5 mg/ml se pasa del sueño profundo

a uno ligero. A continuación se produce un equilibrio mas lento entre el

compartimiento central y un compartimiento profundo. Esta última fase dura 4-5

horas y corresponde a la eliminación del fármaco. Los niveles sanguíneos

descienden a 0.2mg/ml y es el momento de despertar.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

El etomidato es un agente anestésico intravenoso que produce hipnosis sin analgesia. Después de una dosis de 0.3 mg/kg se reduce el flujo sanguíneo cerebral en un tercio, el consumo de oxígeno se reduce en un 45%, y la

presión intraocular desciende en un 30-60%.

La inducción de la anestesia normalmente requiere un bolo IV de 0.3 mg/kg

(0.2-0.6 mg/kg). El etomidato ha sido administrado a niños por vía rectal a 6.5

mg/kg para la inducción de la anestesia. Para la inducción y mantenimiento de

la anestesia, se usa a 100 microgramos /Kg. /min. en 10 min., después a 10

microgramos /Kg./min. El etomidato se usa comúnmente en unión de un

opiáceo a causa de su carencia de efecto analgésico.

Reduce la circulación cerebral en un 34% y el consumo de oxigeno en 45% y

reduce la presión intracerebral en un 30%.

El etomidato se comporta como protector cerebral no solo por su acción sobre

la presión intracerebral. El uso en infusión continua el etomidato disminuye la

24

tasa metabólica del cerebro y el consumo de oxígeno. Algunos estudios

suponen que reduciría la liberación de glutamato.

El efecto sobre el EEG es similar pero no idéntico al de los barbitúricos. Los

cambios en los potenciales evocados producidos dosis dependiente por el

etomidato incrementan la latencia y disminuyen la amplitud en los

componentes tempranos corticales en respuestas evocadas auditivos. Los

efectos neurofisiológicos son similares a los del tiopental, pero sin producir

silencios eléctricos. Tiene un importante efecto anticonvulsivante que dura

más que su efecto hipnótico.La depresión cardiovascular y respiratoria, de origen central, normalmente no

ocurre, cuando se inyecta en forma lenta 30 á 40 segundos, aunque la

hipotensión y retención de dióxido de carbono pueden suceder.

Los movimientos involuntarios musculares o mioclonos son una ocurrencia

frecuente y para evitarlos se hace necesaria la administración de otras drogas.

Su mecanismo estaría relacionado por una inhibición de centros inhibidores

subcorticales, dando lugar a extrapiramidalismo. No esta asociado a la

actividad epileptiforme.

Las náuseas y los vómitos son comunes, 30 al 40% de los pacientes lo sufren,

durante el periodo de la recuperación, particularmente cuando se han usado

opioides.

Reduce la presión intraocular en un 30 a 60% durante 5 minutos luego de

inyectar 0,3 mg/Kg. La disminución de la misma se mantiene aún en los

pacientes con mioclonos.

El etomidato tiene mínimos efectos sobre la ventilación. La inducción con

etomidato puede producir breves periodos de hiperventilación seguidos de

periodos igualmente breves de apnea. La respuesta ventilatoria al CO2 elevado

es mínimamente debilitada. Puede aparecer tos o hipo cuando el etomidato se

usa para la inducción.

El etomidato produce mínima o ninguna depresión cardiovascular en

pacientes normales o en aquellos con enfermedad coronaria. La presión arterial

media puede ser mínimamente deprimida después de la administración de

etomidato en pacientes con enfermedad de la válvula mitral o aórtica.

25

Los efectos cardiovasculares con 0.3mg/k en pacientes sanos no modifican

la tensión arterial media, presión pulmonar, presión venosa central, volumen de

eyección, índice cardiaco y resistencia vascular sistémica.

La frecuencia cardiaca puede aumentar ligeramente con el Etomidato Al

asociarlo con remifentanilo o fentanilo y vecuronio se observa una disminución

de frecuencia cardiaca del 34% debido a que tiene propiedades colinérgicas.

Lo mismo se observa con fentanilo o sufentanilo y succinilcolina.

El etomidato induce una vasodilatación coronaria sin disminución del gasto

cardiaco por lo que es de utilidad en pacientes coronarios cuando se lo asocia

al fentanilo. La perfusión coronaria disminuye aproximadamente el 50% pero el

consumo de O2 se reduce de forma similar por lo que la relación oferta /

demanda de O2 permanece estable.

El Etomidato es una agente anestésico útil en el shock hemorrágico debido a la

estabilidad cardiovascular observada luego de su inyección, pero los datos son

aún insuficientes en esta indicación en particular. En el paciente sedado por

tiempo prolongado con Etomidato, éste ha sido inculpado de un aumento de la

mortalidad. Cuando la inhibición de secreción de corticoides es corregida por

una terapia sustitutiva, este efecto deletéreo se corrige. Hay que insistir en el

hecho que si el Etomidato se acompaña de una estabilidad hemodinámica en el

paciente en shock hemorrágico, la inhibición de la secreción corticosuprarrenal

sería sólo un efecto secundario obviable, ya que es fácilmente corregible,

considerando los problemas hemodinámicos de la inducción anestésica en

estos pacientes.

Este efecto endócrino se debe a un bloqueo en la síntesis de hormonas

corticosuprarenales por inhibición de la hidroxilación de las enzimas

mitocondriales en particular la 11 beta hidroxilasa por su interacción con su

radical imidazol y el citocromo P450.

El etomidato produce una inhibición reversible dosis dependiente de la enzima

11-b -hidroxilasa, esencial para la producción de cortisol y aldosterona. El

etomidato puede inhibir la esteroidogénesis suprarrenal; concentraciones de

26

cortisol en plasma pueden ser bajas después de, incluso, una sola inyección de

la droga, y se ha observado un incremento de la mortalidad cuando se ha

usado el etomidato para la sedación prolongada de pacientes extremadamente

enfermos.

Los pacientes que reciben infusiones continuas de etomidato tienen manifestaciones clínicas significantes de supresión corticoadrenal.

Parecería que el etomidato produciría la inhibición de la síntesis de esteroides

bloqueando el metabolismo del ácido ascórbico cuya síntesis no podría

producirse por bloqueo del citocromo P450. No se ha comprobado que la

administración de ácido ascórbico prevenga es descenso de cortisol.

En pacientes sanos que reciben dosis en la inducción de etomidato para

procedimientos quirúrgicos menores, los niveles de cortisol son mínimamente y

transitoriamente deprimidos por 20 horas aproximadamente. No han sido

realizados estudios similares evaluando el uso en la inducción de dosis de

etomidato en pacientes críticos.

Las diversas formulaciones comerciales del etomidato han producido irritación

venosa con dolor y flebitis. La nueva formulación se anuncia como menos

irritante vascular, pero sigue presente el efecto. Por lo tanto se aconseja, igual

que para el Propofol administrarlo en venas de flujo alto, evitando las venas

más finas. No produce lesiones vasculares cuando es inyectado

inadvertidamente en arterias a diferencia del tiopental.

El etomidato no induce la liberación de histamina aunque se han descrito

algunas reacciones anafilactoides. Se lo considera el inductor con menor tasa

de estas reacciones.

No provoca hipertermia maligna.

VARIACIONES FARMACOCINÉTICAS:

En pacientes cirróticos el aclaramiento disminuye por el aumento del volumen

de distribución. Cualquier disminución en el flujo sangre hepática (ancianos,

27

cirróticos) produce una disminución en el aclaramiento plasmático. Los

fármacos producen variaciones en su aclaramiento, por ejemplo. El etomidato

reduce la eliminación del diazepam que posee un metabolismo hepático leve,

pero no la de aquellos que tienen un aclaramiento hepático elevado como el

fentanilo. Se ha observado que la morfina en dosis elevadas prolonga la vida

media del etomidato se cree que esto se debe a un desplazamiento del

etomidato de sus receptores tisulares y a una reducción del flujo sangre

hepática.

INDICACIONES Y USO

La principal indicación del etomidato es como agente inductor. El etomidato se

podría usar como primera elección como agente para la inducción en pacientes

con enfermedad cardiovascular significante. Por sus bajos efectos

hemodinámicos se usa en pacientes con riesgo cardiovascular elevado

(coronarios, hipertensos, con valvulopatía, pacientes en estado de shock con

reducción de la dosis a 0.1- 0.2mg/k)

La inducción de la anestesia normalmente requiere un bolo IV de 0.3 - 0.6

mg/kg. La inducción de anestesia con etomidato normalmente es seguida por la

administración de analgésicos y drogas relajantes musculares y/o agentes

anestésicos inhalatorios potentes.

También se utiliza en pacientes con hipertensión endocraneana y en los

estados convulsivos Debido a su capacidad de disminuir la presión intracraneal

el etomidato se puede usar como agente inductor en los procedimientos

neuroquirúrgicos. El etomidato es también útil para procedimientos breves

como la terapia electroconvulsiva y para dar anestesia durante la inyección del

28

bloqueo retrobulbar. Por su ausencia de liberación de histamina es

recomendable en pacientes alérgicos y asmáticos.

También se puede usar como una droga sedativo-hipnótica en anestesia

epidural, y en otras situaciones de analgesia regional.

Carece de efectos analgésicos por lo que debe asociarse a un derivado

morfínico, si se usa fentanilo la dosis se puede disminuir en un 34%.

CONTRAINDICACIONES

El etomidato debería ser usado con precaución en pacientes epilépticos

debido a la capacidad de activar el foco epiléptico. El etomidato es considerado

una droga de categoría C por lo que no debería usarse durante el embarazo. El

etomidato no se debería usar para la sedación prolongada o anestesia debido a

la supresión corticoadrenal.

No se debe utilizar durante el trabajo de parto, el parto, incluso en Cesárea.

En pacientes en estado crítico deberá valorarse la relación riesgo beneficio,

antes de elegir otras drogas, sobretodo teniendo en cuanta sus escasas

acciones cardiovasculares en contraposición de su depleción de corticoides.

REACCIONES ADVERSAS

El etomidato puede producir movimientos de los ojos y mioclonias

generalizadas hasta en la mitad de los pacientes. El etomidato se asocia con

una incidencia alta de (del 30-40% en algunos estudios) náuseas y vómitos. El

etomidato producía dolor en el punto de inyección IV y alta incidencias de

29

tromboflebitis, estas complicaciones disminuyeron la incidencia notablemente

con la nueva forma farmacéutica.

El mioclono normalmente se ha visto después de la administración de dosis

anestésicas, no se ve después de administrar las dosis menores como las

utilizadas como hipnóticas- sedantes.

Puede producir movimientos oculares importantes.

INTERACCIONES

El Fentanilo, cuando se usa con el etomidato, aumenta la incidencia de

náuseas y vómitos. Los efectos depresores ventilatorios del etomidato son

aumentados por el uso a la vez de opiáceos. Los efectos de los relajantes

musculares no despolarizantes son potenciados por el etomidato.

CONCLUSIONES Sus aspectos farmacológicos más importantes son a nuestro entender:

1. Bajo efecto hemodinámico

2. Rápido despertar

3. No es liberador de histamina.

4. Efectos secundarios movimientos anormales

(mioclonias),

5. Puede producir náuseas y vómitos.

6. Tiene un efecto inhibitorio de la liberación de cortisol por

lo que contraindica su uso en forma de perfusión

prolongada.

BIBLIOGRAFIA

30

1. de Grood PM. Clinical Evaluation of Propofol, A new IV Anaesthetic.

1987, Druk: SSN, Nijmegen University. The Netherlands.

2. Foster A; Juge O; Louis M; Nahory A. Effects of a specific

benzodiazepine antagonist flumazenil on cerebral blood flow, Anesth

Analg. 1987, 66: 309-314.

3. Hatano J; Keane D; Bogss R. Diazepam-ketamine anaesthesia for open

heart surgery -a micro mini drip administration technique, Can

Anaesth Soc J. 1976, 23: 648-650.

4. Hitchcock M. Practical Anaesthesia and Analgesia for Day Surgery.

BIOS Scientific Publishers. 1997, cap. 7, pág. 68-69.

5. Kelly P; Affranchino V; Perasso O; Sforsini C. Reversión del

midazolam en anestesia balanceada de corta duración, Rev Argentina

Anes. 1989, 48: 203-207.

6. Klotz U. Drug interactions and clinical pharmacokinetics of

flumazenil, Eur J Anaesthesiology. 1988, 2: 103-107.

7. Reves J, Fragen R, Vinik R, Greenblat D. Midazolam Pharmacology and

uses, Anaesthesiology. 1985, 62: 310-324.

8. Dundee J. New IV anaesthetics, Br J Anesth. 1979, 51: 641-648.

9. Amrein R, Hetzel W. Pharmacology of midazolam and flumazenil, Acta

Anaesthesiol Scand. 1990, 92: 6.

10. Miyawaki I; Nakamura K; Yokubol B; Kitamura R; Mori K. Suppression

of cyclic guanosine monophosphate formation in rat cerebellar slices

by propofol, ketamine and midazolam. Can J Anaesth. 1997, 44: 1301-

1307.

11. Koth A; Moss JI. Does midazolam cause retrograde amnesia, and can

flumazenil reverse that amnesia? Anesth Analg. 1997, 85: 211-212.

12. Kovall J; Algren J; Aronsen D. Ketamine infusion pharmacokinetics

and clinical effects, Brit J Anesth. 1979, 51, 1167-1179.

31

13. Langeron O; Lille F; Zerhouni O; Orliaguet G; Saillant G; Riou B;

Coriat P. Comparison of the effects of ketamine-midazolam with

those of fentanyl-midazolam on cortical somatosensory evoked

potentials during major spine surgery. Br J Anaesth. 1997, 78: 701-

706.

14. Lauven P; Schwilden H; Stoeckel H; Greenblatt D. The effect of a

benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 in the presence of stable

concentrations of midazolam, Anesthesiology. 1985, 63: 61.

15. Millar JM. Practical Anaesthesia and Analgesia for Day Surgery.

BIOS Scientific Publishers. 1997, cap. 14, pág. 169.

16. Millar JM; Rudkin GE and Hitchcock M. Practical Anaesthesia and

Analgesia for Day Surgery. BIOS Scientific Publishers. 1997, cap. 7,

pág. 72.

17. Millar JM; Rudkin GE and Hitchcock M. Practical Anaesthesia and

Analgesia for Day Surgery. BIOS Scientific Publishers. 1997, cap. 14,

pág. 169.

18. Nilsson A. Autonomic and hormonal responses after the use of

midazolam and flumazenil, Acta Anesth Scand. 1990, 92: 51-60.

19. Norton NS. Practical Anaesthesia and Analgesia for Day Surgery.

BIOS Scientific Publishers. 1997, cap. 12, pág. 141.

20. Pandit S; Khotary S; Kumar S. Low doses intravenous infusion

technique with ketamine, Anaesthesia. 1980, 35, 669-672.

21. Philip B; Simpson T; Hauch M; Mallampati S. Flumazenil reverses

sedation after midazolam induced general anesthesia in ambulatory

surgery patients, 1990, 71: 371-379.

22. Pruvost MA y col. “Reducción en el Consumo de Propofol en AIVT

(Propofol más Nalbufina) utilizando coadyuvantes: Droperidol o

32

Clonidina”, Revista Argentina de Anestesiología. 1997, 55: 6, 379-

393.

23. Smith D; Wesphal F; Adams J. Ketamine interacts with opiate

receptors as an agonist, Anesthesiology. 1980, 55, 55-60.

24. White P. Continuos infusion vs intermitent bolus administration of

fentanyl or ketamine for out patient, Anaesthesiology. 1982, 57: 3-7.

25. Whitnean J. The use of midazolam and flumazenil in diagnostic short

procedures, Acta Anaesth Scand. 1990, 34 supple, 16-20.

26. Wolf J; Friberg L; Jensen J; et al. The effect of a benzodiazepine

antagonist flumazenil on regional cerebral blood flow in human

volunteers, Acta Anaesth Scand. 1990, 34: 628-635.

27. Yokoyama M; Benson K; Arakawa K; Goto H. Effects of flumazenil of

intravenous lidocaine induced convulsions and anticonvulsivant

property of diazepam in rats. Anesth Anal. 1992, 75: 87.

28. Zazzarini C; Fernández F; Goia G. Anestesia ambulatoria con

ketamina-midazolam, Actas XXIII Congr Argentina Anes. Mar del

Plata (1991), 20.

29. Petrie J and Glass P.: Intravenous anesthetics Current opinions in anesthesiology. 2001,14:393-397.

30. Tonner P and Scholz J. Total intravenous or balanced anesthesia in ambulatory surgery? Current opinions in anesthesiology 2000.13: 361_ 636.

31. Maldonado P. J S , Duarte L., Profª Correa F. e et al:Técnica de inalação rápida de uma capacidade vital com sevoflurano: Comparação do custo de indução anestésica com propofol e etomidato.Actas del 45º Congresso Brasileiro de Anestesiologia. 1998. Fortaleza

32. Glass P., Laiman, B, Reves J.G. Etomidate: Want is its present role in anesthesia? Seminars in anesthesia, Vol. VII, N°2, 1988: 143-151

33. Hebron B. Pharmacokinetics of etomidate associated with prolonged IV infusion Br. J Anaesth , 1983; 55:281-287

33

34. Giese JL, Stockham R.J. Stanley T.H. et al. Etomidae versus thiopental for induction of anesthesia. Anesth Analg 1985: 64:871-876

35. Lesser JB; Koorn R; Vloka JD; Kuroda MM; Thys DM The interaction of temperature with thiopental and etomidate on extracellular dopamine and glutamate levels in Wistar-Kyoto rats subjected to forebrain ischemia. Acta anaesthesiologica Scandinavica Nov 1999 43 (10) p989-98

34