Infección congénita por Citomegalovirus

Dr. Herberth Maldonado Briones

Fellow Infectología Pediátrica

CMV Herpesvirus ADN

Genoma se encuentra dividido en región única corta y larga (Ul y Us)

Ul se encuentran los genes importantes para terapia antiviral incluyendo ganciclovir

Ul 54 es una DNA polimerasa

Ul 97 es una fosfotransferasa que fosforila ganciclovir a su metabolito activo

Infecta fibroblastos, células epiteliales, células endoteliales, macrófagos y miocitos

Se desconoce periodo de incubación pero puede ser de 1 a 2 meses

Epidemiología

Seres humanos son el único reservorio conocido de CMV Transmisión a través de secreciones y fluidos Seroprevalencia varía según la región Los factores de riesgo asociados son: Nivel socioeconómico

de la madre bajo, Primoinfección durante la gestación (> 1er. Trimestre), Inicio temprano de relaciones sexuales de la madre, Edad materna menor de 20 años, Madre soltera, cuidado de niños menores de 2 años

CMV es la Infección congénita mas frecuente en países desarrollados

Causa principal de sordera neurosensorial y trastornos del neurodesarrollo

de Jong EP, Vossen ACTM, Walther FJ, et al. How to use… neonatal TORCH. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98:93–98.

Transmisión Durante embarazo, perinatal o posnatalmente Infección primaria en la madre durante el embarazo

tiene una tasa de transmisión del 40% Reactivación de CMV puede llevar a infección

congénita en 1% (diferente cepa), secuelas menos severas

Precauciones estándar e higiene de manos son suficientes para prevenir la transmisión

Infección posnatal: sepsis-like, incluyendo síntomas respiratorios, hepatomegalia, trombocitopenia, neutropenia y linfocitosis.

Gabriele Halwachs-Baumann. Congenital Cytomegalovirus Infection. Epidemiology, Diagnosis, Therapy

Manifestaciones clínicas

90% asintomáticos

10% manifiestan afección de múltiples órganos

Gabriele Halwachs-Baumann. Congenital Cytomegalovirus Infection. Epidemiology, Diagnosis, Therapy

Infección congénita en recién nacidos de muy bajo peso

18 de 4594 RN MBPN tenían infección congénita por CMV

RN - MBPN con más sordera al screening (67% vs 9%, P .0001) y confirmada al seguimiento (83% vs 2.1%, P , .0001)

Asociada a anomalía en neuroimagen (72% vs 25%, P , .0001) y retraso en el desarrollo motor (43% vs 9%, P = .02)

No asociado a mortalidad Turner KM, Lee HC, Boppana SB, Carlo WA, Randolph DA. Incidence and impact of CMV

infection in very low birth weight infants. Pediatrics. 2014 Mar;133(3):e609-15.

Diagnóstico: screening

In útero: Anticuerpos IgM en sangre fetal o aislamiento del virus en líquido amniótico.

Posnatal

Diagnóstico: screening

Método diagnóstico neonatal

Detección del virus excretado en fluidos: orina (carga viral más alta), saliva o sangre

2 a 3 semanas de vida

Carga viral en orina o saliva no correlaciona con severidad clínica

Carga viral en sangre, ALAT, ASAT se correlaciona con infección activa

ADN en LCR presente en niños con compromiso neurológico

Estudios adicionales

Hematología completa (Plaquetas <100,000 plt/µl)

Enzimas hepáticas: ALAT, ASAT (↑80U/L)

Bilirrubina directa (>2mg/dl)

Frote periférico (linfocitosis atípica, anemia hemolítica)

Serología cuantitativa IgM e IgG a CMV en la madre e hijo

Proteínas LCR (<120mg/dl)

Fondo de ojo

Potenciales evocados auditivos

TAC Cerebral

Rayos X de tórax

Criterios diagnósticos

Presencia o no de manifestaciones clínicas

Serología IgM positiva en un recién nacido menor de 3 semanas

PCR a CMV positiva de orina, saliva, sangre o LCR en un recién nacido menor de 3 semanas

Títulos IgG negativos en la madre y niño excluyen la infección por CMV

Gandhi RS, Fernandez-Alvarez JR, Rabe H (2010) Management of congenital cytomegalovirus infection: an evidence-based approach. Acta Paediatr 99:509–515

Tratamiento

Porque en la mucha sabiduría hay mucha angustia, y quien aumenta el conocimiento, aumenta el dolor.

Eclesiastés 1:18

El simple todo lo cree, pero el prudente mira bien sus pasos.

Proverbios 14:15

Primum non nocere(First, do no harm)

Scribonius Largus, 50 ad

Tratamiento: ensayos randomizados Mejoría y estabilización de sordera

Supresión viral

Efecto beneficioso en coriorretinitis

Terapia no debe exceder las 6 semanas

Recomendación basada en evidencia

Gandhi RS, Fernandez-Alvarez JR, Rabe H (2010) Management of congenital cytomegalovirusinfection: an evidence-based approach. Acta Paediatr 99:509–515

Impacto de terapia con ganciclovir en neurodesarrollo 100 neonatos en estudio fase III ganciclovir en CMV congénito con

afección SNC, 6 semanas de tratamiento o no tratamiento

Test Denver a las 6 semanas, 6 meses y 12 meses

A los 6 meses número de retrasos 4.46 vs 7.51 (p=0.02)

A los 12 meses número de retrasos 10.06 vs 17.14 (p=0.007)

Oliver SE, Cloud GA, Sánchez PJ. National Institute of Allergy, Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Neurodevelopmental outcomes following ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system. J Clin Virol. 2009 Dec;46 Suppl 4:S22-6.

Comparación del efecto terapeútico de diferentes dosis de ganciclovir para el tratamiento de CMV congénito

167 neonatos con infección por CMV asignados a recibir ganciclovir dosis alta 7.5 mg/kg en inducción y 5 mg/kg en mantenimiento (n=79) y dosis baja 5 mg/kg en inducción y mantenimiento (n=88)

Negativización CMV-IgM 93.8% vs 93.1

Negativización ADN-CMV 80.8% vs 86.7% (P>0.05)

Efectos adversos: vómitos 2.3% vs 11.4%

Neutropenia 5.7% vs 16.5%

Incremento en plaquetas 8% vs 18.9% (P<0.05).

He XR, Chen PY, Wang T, Xie ZD, Hu JT, Bo T, Ge JF. [Comparison of therapeutic effect of different doses of ganciclovir for neonatal congenital cytomegalovirus infection]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2009 Aug;11(8):641-4.

Diferentes dosificaciones de Ganciclovir para el tratamiento de CMV congénito 37 neonatos con infección congénita randomizados para recibir

Ganciclovir dosis alta (n = 19) y dosis baja (n = 18)

Dosis alta 7.5 mg/kg (inducción) y mantenimiento 10 mg/kg

Dosis baja 5 mg/kg en inducción y mantenimiento

Eficacia y efectos adversos fueron observados

Negativización IgM de 89.5% vs 73%

No diferencia en tasa de negativización de carga viral plasmática (77%)

Neutropenia, anemia y trombocitopenia fueron menores en el grupo de dosis baja (P < 0.05)

Hong-Bin Z, Feng-Xian Z, Cai-Ping G. [Different dosages Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection in neonatal]. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2012 Feb;26(1):57-9.

Tratamiento fuera del período neonatal Estudio realizado en España del 2008 al 2010

13 casos incluidos

Todos recibieron valganciclovir, 4 también ganciclovir intravenoso

Media de tratamiento de valganciclovir fue de 6 meses

Seis pacientes cursaron con neutropenia, ninguno requirió estimulante de colonias

11 niños (85%) tenían defectos auditivos al inicio, comparado con 50% al año

Por oídos, 18 tenían afección al inicio (7 leve, 3 moderado, 8 severa), a los 12 meses 9 estaban estables, 7 mejoraron y ninguno empeoró.

En 8 oídos normales al inicio, no se documentó ningún deterioro.

del Rosal T, Baquero-Artigao F, Blázquez D, Noguera-Julian A, Moreno-Pérez D, Reyes A, Vilas J. Treatment of

symptomatic congenital cytomegalovirus infection beyond the neonatal period. J Clin Virol. 2012 Sep;55(1):72-4.