ACTA MÉDICA COSTARRICENSE VOL. 34; N 11 2; 1991

INFECCION POR CITOMEGALOVIRUSEN ADULTOS PREVIAMENTE SANOS

Ricardo Boza"

RESUMENAun cuando la infección par Citomega­

IovÚlJS (CM1/) es altamente prevalente entodo el mundo. las irifecciDnes sintomáticasson poco frecuentes. siendo muy severas enaquellas pacientes con algún tipO de tnmuno­compromiso. No obstante. en los últimosaños han stdD descritas estas Infecciones enpersonaspreviamente sanas. manifestándo­se como una ampUa gama de cuadros clíni­cos.

En el presente estudio se analizó laexperienciaobtenidadurantedos años (1 986­1987) con este tipO de infecciones en unhospital para adultos.

Se estudiaron 45 pacientes. 29 hoJ!l­bres-y 16rru¡jeres. con edades entr<i.~_~conun promedio de 25 años. Las mani-

--]estaciones clínicas más frecuentes .fueronfiebre (8296). adenopatías (4296) y hepatome­galia (4096) Y los cuadros clínicos asociadosfiebre prolongada (31961. hepatitis (2996). yjiebre con adenopatías (2796). encontrándoseademás políneuropatia. meningitis. pancito­penia y parálisisfacial en algunos pactenles.

La Ilnfocitosis y la presencia de IÚlfoci­los estúnuiados no)ue un dato constante entadas los pacientes.

En 2796 de los pacientes se encontróhiperbUirrubtnemia con predomÚlio de lafracdóndirecta. Las transamtnasasglu/ámi­coaKalacética y. glutámicopirúuica se encon­traron elevadas en 48% de los casos y en6396. la fosfataso alcalina se encontró enaltas concentraciones.

Sediscutenestos hallazgos y seconclu­ye que la infección par CMV puede manifes­tarseen míiÚtplesformas clínica y serológlca­mente bien definidas. par lo que su conoci­miento reviste enormes importancia desde elpunto de vista clÚlico y de salud pública. yaqueelCMVes la principalcausa Infecciosa demalfonnactDnes congenilas y pr06ablementelaprtncipal causo de sordera congénita en elmundo.Palabras cla",,: Cltomegalo..uu..

CltomegaloYirullinfeccl6n.

• Unidad de InmunologlaINCIENSA. Ap. Postal 4 Tres Ríos

SUMMARYCytomegalovÚlJS (CMV) is a highly

prevalent infectious agent worlwide. How­euer. clincaZ[y apparent inJections are uncom­mono 'The most severe forms have beendescribed Úl immunocompromised patients.Nevertheless. Úl recent years a wide range ofclÚlical manifestations have been found inpreviously healthy adults.

In this reporto we studied 45 patients(29 men and 16 women) with clÚlical andserological evidence ofCMV.

The average age was 25 years. Fever.adenomegaly and hepatomegaly were themost frequent citnical manifestations founcJ.whUe prolonged fever. hepatitis una feverand adenomegaly were the most frequentsyndromes obserued. Other Iess frequentsyndromes were meningitis. polyneuropathy.pancytopenia and perlpheralfacial palsy_

We did not fmd Iymphocylosis andatypicallymphocytes as remarkable signs inour patients.

Elevated transamtnases and alkalútephosphatase concentrations were demon­strated in a high proportion ofcases.

We concluded that CMV Úlfections inpreviously healthy adults may have proteancllnical manifestations in an adult popu/ationwilh high infection prevalence rates.

Since CMV is the most important Úlfec·tlous agent in congenital malfonnations. andprobably the main cause ofcongenital deaf­ness in the world, basic knowledge related tosuch a fenomenDn. is an important matterfrom a cllnlcal and public health perspectlve.

Key Words: <:ytomegaloYirull.Cytomeg.lovlruainfection.

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INTRODUCCIÓNLa infección por cltomegalovirus (CMV) es

altamente prevalente en todas las poblaciones. Seconsidera que. en paises desarrollados. de 60­80% de los individuos adultos yen paises subde­sarrollados casi el l()()Oro de los Individuos, llegana estar en contacto e infectarse con estevirus (1.2).No obstante. la mayoria de estas infecciones sonaslntomátlcas, lo que indica un alto grado deevolución del viruS en su relación con los hospe­deros susceptlbles.(3)

Las infecciones sintomáticas son más seve­ras en aquellos indIviduos con una respuestainmunológica Inmadura (feto y recién nacidos) ocomprometida (SIDA, cáncer, transplantados alo­génicos) (4). Sin embargo, en los últimos años haido en aumento el número de notificaciones en laliteratura mundial de diversos cuadros clinJcosasociados a estas infecciones, en adultos previa­mente sanos. Así, es 1965. Klemola et al (5J,describen, porprimera vez, un grupo de pacientescon el sindrome de mononucleosls asociado ainfección por CMV. Posteriormente, dIversos au­tores (6-12) identlfican una gran diversidad demanifestaciones clinlcas en las infecciones poreste virus, en este tipo de pacientes, las que vandesde cuadros neurológicos como el sindrome deGulllaln-Barré, hasta severas entidades hemato­lógicas. En Costa Rica, recientemente describi­mos un paciente previamente sano con rupturaespontánea del bazo y con infección aguda poreste virus (10). AsJmJsmo, encontramos evidenciaserológica de este tipo de infeccIón en 40 de 73pacientes (55%) con parálisis facial periférica agu­da yen 7 de 16 pacientes (44%) con S. de GuillainBarré (Boza, R., datos no publicados).

Con el fin de analizar la experiencia en nues­tro medio en otros tipos de cuadros clinJcos.estudiamos 45 pacientes previamente sanos que,con el diagnóstico de infección por CMV, fueronalendidos en el Hospital San Juan de Dios en unperíodo de dos años.

MATERIALES Y MÉTODOSl. PoblaciónSe estudiaron pacientes que fueron atendi­

dos en el Hospital san Juan de Dios, hospitalgeneral para adultos, durante los años 1986 y1987.

Los crtterios de inclusión fueron titulas deanticuerpos de la clase IgM específicos positivos;aumento de los títulos de anticuerpos de la claseIgG especificas, en al menos 4 diluciones enmuestras pareadas; títulos de anticuerpos IgG y/o IgM sugestivos más cultivo del virus y aumentode los títulos de anticuerpos, cultivo del virus yestudio histopatológico sugerente de infección porCMV (células con inclusiones intranucleares o in­tracltoplasmátlcas).

Los criterios de exclusión comprendieronedad menor de trece años, pacientes que recibie­ron sangre o sus derivados en los últimos seismeses, pacientes que recibían drogas inmunosu­presoras y pacientes con SIDA, cáncer, uremia,infecciones concomitantes (Hepatitis A, B, noA­noB, mononucleosis Infecciosa) o enfermedadesque se conoce que inducen Inmunocompromiso.

MÉTODOS1. Cultivo del virus y serologia:El aislamiento y la identificación del virus, se

realizó mediante .la técnlca previamente descrita(13).

La determinaCión de anticuerpos especificasse realizó en muestras pareadas, con un mInlmode dos semanas de diferencia por medio de latécnica de ELISA (13). Estos estudios fueronrealizados en los laboratorios del INCIENSA y/odel Centro Internacional de Adiestramiento Médi­co (CllAM) de la Universidad de Louisíana. Losestudios para Hepatitis A, B Y noA noB fueronrealizados en el CllAM. Para el diagnóstico demononucleosis infecciosa se utilizó el Monotest(R).

RESULTADOSSe analizaron 45 pacientes, 29 (65%) hom­

bres y 16 (35%) mujeres. Las edades oscilaronentre 15 años y 53 años con un promedio de 25años. En 32 pacientes (71%) la edad fue menor de35 anos. Ninguna mujer estaba embarazada.

Con respecto a las manifestaciones clinicas(Cuadro 1), su duración estuvo entre 15 y 360días, con un promedio de 50 dias y las másfrecuentes fueron flebre (82%), adenopatlas (42%)y hepatomegaUa (40%).

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Cuadro 2INFECCIONES POR CMV

ADULTOS PREVIAMENTE SANOSCUADRO CLÍNICO

Cuadro 1INFECCIONES POR CMV

ADULTOS PREVIAMENTE.SANOSMANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los cuadros clínicos de presentación de lainfección se detallan en el Cuadro 2. La hepatitisy la fiebre, fueron Josmás frecuentes, observándo­se en 27 pacientes (60%).

JIIO %

Fiebre 37 (82JAdenopatías 19 (42)-Cervicales 19 (42)-Axilares 13 (29)-Otras 6 (13)Hepatomegalia lB (40)Esplenamega1la 12 (28)Mlalglas, artIalglas 17 (38JFarlngltis 13 (29)Exantema 7 (15)Ictericia 13 (29)

DISCUSIÓNEl CMV pertenece a la farnJlla Herpesvlrldae.

Una de las características comunes a estos virus,es su alta prevalencia en la mayoría de las pobla­ciones, y la presencia del fenómeno de latencia ensu interrelación con los hospederos susceptibles.Asociado a este comportamiento, se encuentranlas reactivaciones de Infecciones primarias, lasque aparecen al existir algún tipo de alteración dela respuesta Inmune en los hospederos Infectados(3). Por estas razones, ha sido dificil el establecercon certeza una relación causal de este virus condiferentes entidades clínicas. No obstante, estu­dios epidemiológicos (1J. clínicos (11,12) yexperl­mentales (14), han demostrado relación entrediversas entidades clínicas, desde el slndrome demononucleosls hasta trastornos hematológlcos yneurológlcos, con estas infecciones.

En las pruebas de función hepática, la bUi­rrublna total se detectó aumentada en 12 pacien­tes (27%), con valores entre 2.6-14 mg/dl, conuna bllirrublna directa entre 1.5 y 8.8 con unpromedio 2.7 mg/dI. La fosfatasa alcalina estuvoelevada en 24 pacientes (63%) y el valor promediofue de 94 Ul. La transamlnasa glutámlco oxalacé­tíca se determinó en concentraciones elevadas en22 pacientes (48%) con un promedio de 373 Ul Yla glutámlco plrúvlca estuvo aumentada en 18pacientes (40%) en concentración promedio de138 Ul.

promedio de 33% y el porcentaje de atípicos entre0-22% con un promedio de 5%. En 12 pacientes(27%) no se observaron llnfocltos atípicos.

312927

7442

JIIO

FIebre 14Hepatitis 13Fiebre +adenopatías 12Pol1neuropatla 3Meningitis 2Panctlopenla 2Parálisis facial 1

En relación a los exámenes de laboratorio, endos pacientes se logró recuperar el virus de laorina. La IgM específica se encontró elevada en 6pacientes (13%) y los títulos de IgG específica seencontraron muy elevados en 39 (87%) de lospacientes.

En el hemograma, en dos pacientes se de­mostró pancltopenla. En el resto no se encontróanemia. El número de leucocitos por mm' oscilóentre 3150y 19.850 (X 10.683). En 23 pacientes(50%) se encontraron más de 12.000 leucoc/mm'y en 8 (18%) menos de 4.500 leucoc/mm'. Elporcentaje de llnfocltos osciló entre 9-53% con un

Este problema se ha complicado por la difi­cultad en la interpretación de los métodos diag­nósticos existentes. As!, por ejemplo, la Identifica­ción del virus se puede realizar por diversas técni­cas, algunas extremadamente sensibles como laPCR (Polymerase Chaln Reaction) (15). Sin em­bargo, desde hace muchos años se sabe que laexcreción del virus se puede prolongar hasta porespacio de un año posterior a una infección aguda(1,15). Por otra parte, durante las infeccionesaslntomátlcas, se puede presentar excreción viralImportante (15). De tal forma, el aislamiento viralno es invariablemente sinónimo de infección agu­da sintomática.

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Por estas dificultades, en los últimos años sehan desarrollado técnicas más rápidas, sensiblesy específlc¡is para la Identificación de antígenosvirales, principalmente para el diagnóstico enpacientes tnmunocomprometldos, en quienes lainStauración rápida de un régimen terapéuticoespecífico generalmente es vital. A pesar de que sehan descrito múltiples técnicas para el aislamien­to viral rápido. en este momento, la identificacióndel antigeno "muy temprano" (lmmediate earlyantigen) del CMV en tejidos diversos, sangre totalo leucocitos, utiUzando anticuerpos monoclona­les. se constituye en el método más sensible yespecifico para el diagnóstico de infección activaaguda (16).

La respuesta serológica en las Infeccionespor CMV es similar a la observada en otras entida­des irúecciosas. No obstante, dada la alta preva­lencia de la infección en la población general. lasreactivaciones y reinfecciones observadas en al­gunas poblaciones y la alta tasa de infeccionesaslntomáticas, su interpretación debe ser cuida­dosa.

En Costa Rica, cerca del 90",(, de la poblaciónadulta posee anticuerpos específicos contra CMV,es decir. ha eSlado en contacto con el virus (13).De tal forma que. teóricamente, en la poblaciónadulta costarricense, sería más frecuente encon­trar reactivaciones de irúecclones primarias quelas infecciones primarias propiamente dichas.Durante las infecciones primarias. se observaránaumentos significativos tanto de la IgM como dela IgG especificas.

Durante las reactivaciones se observará úni­camente aumentos en muestras pareadas de másde cuatro diluciones de la IgG especifica. Por otrolado se ha demostrado una alta correlación entreestos fenómenos (respuesta serológlca) y divisiónactiva viral ("antigeno muy temprano"en leucoci­tos) (15.16).

En algunos pacientes adultos, se ha observa­do junto a aumentos en los titulas de IgG especi­fica. aumentos en la IgM (respuesta primaria), loque GriJIiths et al (3) Interpretan como reinfeccio­nes por cepas diferentes. fenómeno que ha sidoestudiado en pacientes tnmunocomprometidosfundamentalmente (17,18), pero que deberá ser

analizado en un futuro próximo, en poblacionespreviamente sanas.

Con el fm de mejorar el diagnóstico serológl­ca, es decir, su valor predlctivo, en los últimosaños se ha estudiado extensamente la respuestaserológica a diversas proteínas del CMV pormediode la tnmunotransferencia. técnica conocida co­mo Westem Blot. Durante la infección aguda, elCMV codifica a nivel Intracelular aproximada­mente cincuenta proteínas. Su expresión se llevaa cabo en una secuencia en cascada y de acuerdoal tiempo de síntesis máxima. se clasifican comomuy tempranas, tempranas y tardías (3).

Se ha determinado en varias entidades clíni­cas. la reactlvldad de IgM, 19A e IgG hacia estasproteínas. encontrándose que las de pesos mole­culares de 155. 149.82.5,74.5,67 Y57 kda. sonlas más tnmunogénlcas (19).

No obstante, existen pocos estudios que des­criban el patrón de respuesta en el tiempo, enadultos previamente sanos.

La alta senslbUidad y especificidad así comola ejecución relativamente fácil de esta prueba lahace constituirse en un arma importanle para eldiagnóstico de las infecciones por CMV.

En nuestra experiencia. las Infecciones pri­marias se caracteriZan por aumentos significati­vos de IgM e 19G especificas y las reactivacionespor aumentos de los títulos en más de cuatrodiluciones de la IgG específica. Hemos encontrado(Boza. R. Herrero, L.. datos no publicados), altostítulos de IgG especifica medidos por ELlSA, enpersonas aslntomátlcas. por lo que la valoraciónde al menos dos muestras de suero tomadas en unespacio de por lo menos dos semanas. es funda­mental para realizar el diagnóstico serológlco.principalmente en adultps.

Desde los primeros trabajos de Klemola et al(5), se ha establecido que la prinCipal manifesta­ción de las infecciones por CMV en adultos previa­mente sanos. es el síndrome de mononucleosis.asociado a diferentes complicaciones como hepa­titis, anemia hemolitlca y carditIS entre otras,

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En nuestro trabajo. aplicando criterios másestrictos que los empleados por Cohen et al (11),logramos determinar cuadros clínicos bien defini­dos. los cuales analizaremos a continuación.

1. Fiebre:Desde hace varios años se conoce que la

infección por CMV es una de las causas de fiebreprolongada o de fiebre de origen oscuro (11). Apesar que en este estudio. el diagnóstico de fiebrede origen oscuro se realizó en 14 de 45 pacientes(31%), en su análisis posterior. se encontró queúnicamente en un paciente no se lograron demos­trar otras anormalidades. Así. se logró determJnarhepatomegalla. esplenomegalla. adenopatías cer­vicales. anemia transitoria. leucopenia o altera­ciones en las pruebas de función hepática. en esospacientes. Se ha observado que la fiebre puedepersistir por periodos prolongados (10-12). Eneste estudio. el promedio de duración fue de 15días.

2. Fiebre y adenopatlas:Este cuadro clínico fue slmllar al descrito por

otros autores (12). Debemos anotar que la ausen­cia de faringitis con exudado. la localización cer­vical de las adenopatías y la presencia de compro­miso hepático (hepatomegalla y alteración de laspruebas de función hepática), fueron las caracte­ristlcas principales de esta forma de presentación.

A diferencia de otras series (11,12). no fueconstante la presencia de Iinfocltosis y de linfoci­tos atípicos. por lo que su ausencia no descarta lainfección por c1tomegalovirus.

3. Hepatitis:El cuadro clínico fue slmllar al de las otras

hepatitis virales. Como hallazgos asociados cabedestacar la fiebre alta. con temperaturas queoscilaron entre 38.5°C y 39.5°C por espacio deuna semana en 12 de 13 pacientes.

En siete pacientes (6001b) se anotó amlgdalo­faringitis aguda. encontrándose en uno. ulcera­clones en los pilares faringeos. En dos pacientesse encontró exantema maculo-papular generali­zado. con una duración de 3 días en cada Uno. Nose logró asociar este fenómeno a la exposiciónprevia a antibióticos. como ha sido descrito en la

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mononucleosis infecciosa por el virus de Epstein­Barr (20).

Con respecto a la evolución. fue s1mJlar a laobservada en la hepatitis A. Los síntomas y signospersistieron por un promedio de dos semanas. Nose encontró ningún paciente con más de cuatrosemanas de evolución.

No se documentó Iinfocltosis ni linfocitosatípicos como hecho destacable.

En un paciente se observó hlperbilirribine­mia Importante (14 mg/dI) con predomlnlo de lafracción directa. Este hecho ha sido descrito enpacientes con mononucleosls infecciosa. aso­ciándolo a anemia hemolítica (21), fenómeno ésteno observado por nosotros. Este paciente al igualque los otros. tuvo una evoluciÓn berúgna.

Las concentraciones de transamlnasas séri­cas estuvieron moderadamente aumentadas. he­cho ya descrito con anterioridad en esta patología.tanto en rúños (22) como en adultos (1l.12).

En cuatro pacientes. las concentracionessérlcas de fosfatasa alcalina. estuvieron modera­damente aumentadas. lo que podria correspondera compromiso colangítico. hallazgo observado enniños (22).

La alta frecuencia de esta patología en nues­tro estudio. podria deberse a la cuidadosa inves­tigación etiológica que reciben los pacientes conhepatitis en este hospital.

Otros cuadros clinlcos:Desde hace varios años. se ha observado

relación entre la Infección por CMV y diversasentidades neurológicas tales como meningitis a­guda. encefalitis aguda. parálisis facial periféricaaguda. pollrradículoneUritisentre otros (6.9). Tantoen nuestra serie de pacientes con S. de Guillain­Barré y con paráliSis facial periférica aguda. ante­riormente citada. como en los de este trabajo. laevolución fue benigna. no observándose secuelas.similar a lo anotado en otras entidades neurológi­cas virales agudas.

Se ha encontrado asociación de algunos cua­dros hematológicos con la infección aguda por

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CMV, tales como anemia hemolítlca, pancitopeniay el sindrome de hemofagocitosis (11,23), En dospacientes en este estudio se documentó pancito­penla y fiebre sin otros hallazgos clínicos, los querevertieron en dos semanas,

Es de resaltar el hecho que el 71% de lospacientes tenian menos de 35 años de edad, esdecir, estaban en edad fértil. Se sabe que lainfección por CMV durante el embaraw puede sertransmitida al producto, De hecho, aproximada­mente en el 1% de los niños recién nacidos, sepuede demostrar esta infección (1,13,24,25) y enel 20% de éstos, es sintomática (25).

Tanto en Estados Unidos (24) como en CostaRica (13), la infección por CMV se constituye enuna de las principales causas infecciosas de mal­formaciones congénitas. Por otro lado, Alford et al(25) consideran que esta infección perinatal es laprinCipal causa de sordera a nivel mundial,

De esta manera, el reconocimiento de lasdiversas formas de presentación de esta infección,tiene enorme Jmportancia tanto desde el punto devista clínico como de salud pública,

AGRADECIMIENfOA las Oras, Kirsten Visoná, Liz Taylor y Ubla

Herrerode CllAM por su cooperación para la realizaciónde este estudio,

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