INFLAMACIN

INFLAMACIN

La inflamacin, es la forma de manifestarse de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecfica frente a las agresiones del medio, y est generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre slo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente daino, as como reparar el tejido u rgano daado. La inflamacin se denomina en medicina con el sufijo -itis (faringitis, laringitis, colitis...). El mayor problema que surge de la inflamacin es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dainos como a no dainos, de manera que provoque lesin en tejidos u rganos sanos.

Agentes inflamatorios

Agentes biolgicos: bacterias, virus, parsitos, hongos.

Agentes fsicos: radiaciones, fro, calor, rayos UV.

Agentes qumicos: venenos, toxinas.

Traumatismos y cuerpos extraos.

Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia.

Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad.

Evolucin histrica

En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su curacin, los primeros escritos aparecan en papiros egipcios que datan del 3000 a.de C. En Grecia y Roma existen escritos de Hipcrates y Celso, que identificaban 3 o 4 signos cardinales de la inflamacin. Posteriormente Virchow aadi el quinto signo. Actualmente se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:

Tumefaccin. Aumento del lquido intersticial y formacin de Edema.

Rubor. Enrojecimiento, debido principalmente a los fenmenos de aumento de presin por vasodilatacin.

Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatacin y al incremento del consumo local de oxgeno.

Dolor. Es un sntoma de carcter subjetivo, mientras que el resto son signos de carcter objetivo. Comprende el 1er signo de la ttrada de Celsius. (Los 4 signos Ttrada de Celsius)

Prdida o disminucin de la funcin. Llamado 5to signo de Virchow (funcin laesa).

En 1793, el cirujano escocs Hunter destac algo que en la actualidad es considerado obvio: "La inflamacin no es una enfermedad, si no una respuesta inespecfica que produce un efecto saludable en el organismo en que tiene lugar". Cohnheim (1839-1884) fue el primer investigador que utiliz el microscopio para observar vasos sanguneos inflamados en membranas finas y translcidas, como el mesenterio y la lengua de la rana. Tras la observacin de las alteraciones iniciales del flujo sanguneo, el edema posterior al incremento de la permeabilidad vascular, la migracin leucocitaria, este autor realiz grandes e insuperables contribuciones. El bilogo ruso Metchnikoff descubri el proceso de la fagocitosis al observar la ingestin de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de mar, y de bacterias por leucocitos de mamfero (1882); la conclusin de este investigador fue que el objeto de la inflamacin era el de hacer llegar las clulas con capacidad fagocitaria a la zona de lesin para que fagocitaran a los agentes infecciosos. No obstante, al poco tiempo qued claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores sricos(anticuerpos) eran imprescindibles para la defensa frente a microorganismos, y como reconocimiento por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quin desarroll la teora humoral) compartieron el premio Nobel de Medicina en 1908.

A estos nombres se debe aadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante experimentos sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableci el concepto de que diversas substancias qumicas inducidas localmente por el estmulo de una lesin, como la histamina, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamacin. Este concepto fundamental constituye la base de los importantes descubrimientos de los mediadores qumicos de la inflamacin y de la posibilidad de utilizar frmacos antiinflamatorios.

Lewis llam a los mediadores qumicos de la inflamacin "H2", y defini la triple respuesta ante la agresin que consista en:

Eritema central

Hinchazn

Eritema perifrico

Dependiendo de las caractersticas temporales de la inflamacin definimos dos tipos de respuesta, inflamacin aguda e inflamacin crnica.

Inflamacin aguda

En la inflamacin aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinmicos, alteracin de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.

Cambios hemodinmicos en el calibre y en el flujo

Despus de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstriccin arteriolar, se produce vasodilatacin e hiperemia activa (apertura de nuevos lechos capilares en la zona de la lesin que produce un aumento de flujo) que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura. Despus se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la permeabilidad microvascular con extravasacin de lquido y aumento de la viscosidad sangunea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parlisis total del flujo).

A medida que evoluciona la estasis se va produciendo la orientacin perifrica (marginacin) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen al intersticio.

Paso por paso (solo de manera didctica, ya que ocurren superponindose) son:

Vasodilatacin arteriolar y capilar

Aumento de la velocidad del flujo sanguneo por las arteriolas

Apertura de capilares y vnulas - hiperemia

Acumulacin anormal y excesiva de sangre - congestin venosa

Aumento de la permeabilidad de la microvaculatura - exudado inflamatorio - edema inflamatorio

Disminucin de la velocidad de la sangre en pequeos vasos - estasis sanguneo Concentracin y centralizacin de los hemates (globulos rojos) en capilares y vnulas Orientacin perifrica de los leucocitos - marginacin y pavimentacin leucocitaria

Pasaje de leucocitos desde los vasos al intersticio - migracin celular - infiltrado inflamatorio

Lesin endotelial - agregacin plaquetaria - trombosis

Alteracin de la permeabilidad vascular

Se alteran las bases morfolgicas del endotelio por accin de los mediadores qumicos. Generalmente se produce en las vnulas.

En condiciones normales el endotelio no permite la salida de protenas y el intercambio se produce por pinocitosis, pero cuando se altera la permeabilidad se encuentran alteradas las uniones celulares y las cargas negativas de la membrana basal.

Majno y Palade vieron aperturas entre las clulas que no se encontraban rotas. Esto se debe a que las sustancias de la inflamacin provocan la contraccin brusca de los filamentos de actina y miosina de las clulas endoteliales que se retraen. Despus el citoesqueleto se reorganiza para mantener la contraccin durante ms tiempo.

Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas aperturas.

El foco central son las vnulas, pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasacin por rotura.

En los casos en los que la inflamacin resulta patolgica se produce necrosis de los tejidos y vasos. Bases anatmicas

Respuesta inmediata: contraccin de las clulas endoteliales y ensanchamiento de la unin intercelular. Favorecido todo esto por sustancias como la histamina, la bradiquinina y los leucotrienos (excepto B4, que es quimiotctico).

Respuesta tarda: reorganizacin del citoesqueleto (retraccin endotelial) y apertura de las uniones intercelulares favorecido por sustancias como la interleuquina-1 (IL-1), interfern- (IFN-) y factor de necrosis tumoral (TNF).

Respuesta inmediata prolongada: lesin endotelial directa con necrosis y desprendimiento de las clulas endoteliales por exceso de agente inflamatorio en los vasos.

Mediadores qumicos

Pueden estar presentes en el plasma y deben ser activadas para ejercer su funcin. Tambin puede estar en las clulas donde permanecen almacenadas siendo secretadas o sintetizadas de nuevo en respuesta a un estmulo. Estas clulas son principalmente las plaquetas, los polimorfonucleares, monocitos, macrfagos y mastocitos.

Estas sustancias pueden tener efectos autocrinos, paracrinos o endocrinos.

Una vez liberados y activados tienen muy poca vida media debido a su efecto txico, la mayora tienen efectos secundarios perjudiciales como son la destruccin de tejidos, convirtindose as la inflamacin en una autoagresin.

Aminas vasoactivas Histamina: se encuentra en clulas cebadas, basfilos y plaquetas almacenada en grnulos que secretan ante agentes inflamatorios, molculas del complemento (C3a, C5a), protenas lisosomales, IL1, IL8. La histamina es el gran mediador de la fase aguda, sus efectos son:

Vasodilatacin de arteriolas y vnulas.

Alteracin de la permeabilidad en las vnulas.

Serotonina: almacenada en clula enterocromafines, plaquetas y clulas del sistema nervioso. Su liberacin se produce gracias al factor activador de plaquetas (PAF). Sus acciones son muy semejantes a las de la histamina.

Complemento. La cascada del complemento en un mediador qumico importante que esta presente en la inflamacin, por ende, es de gran importancia

Proteasas plasmticas

Sistema del complemento: puede activarse por la va clsica o por la va alternativa liberndose los factores del complemento que tienen como misin principal vasodilatar la zona de la inflamacin y la liberacin de sustancias como la histamina o los leucotrienos, as como producir adhesin y quimiotaxis de leucocitos a los que activa, tambin favorece la fagocitosis.

Quininas: se activan junto con la cascada de la coagulacin. Promueven aumento de la permeabilidad vascular, contraccin del msculo liso y dolor.

Sistema de coagulacin: al activarse se promueve un aumento de la permeabilidad, quimiotaxis, adherencia y proliferacin de fibroblastos.

Metabolitos del cido araquidnico

Prostaglandinas: PGE2, PGI2, PGD2 que producen vasodilatacin, fiebre y dolor.

Tromboxanos A2 (TXA2): producen agregacin plaquetaria y vasoconstriccin.

Leucotrienos LTC4, LTD2 y LTE4: producen vasoconstriccin, aumento de la permeabilidad y broncoespasmos.

Leucotrieno B4: que promueve adherencia leucocitaria y quimiotaxis.

Constituyentes lisosomales de los leucocitos

Proteasas cidas: degradan bacterias y restos celulares dentro de los fagolisosomas.

Proteasas neutras: como por ejemplo colagenasas, elastasas, proteinasas...

Proteasas catinicas: cuyo fin es aumentar la permeabilidad, favorecer la quimiotaxis y activar a los factores C3 y C5 del complemento.

Los metabolitos del cido araquidnico va citocromo P450 contribuyen a la regulacin de la presin arterial. La modificacin en la sntesis de estos autacoides conduce a hipertensin arterial, sin embargo, se desconoce si existe interaccin. Por ello, decidimos estudiar el papel modulador del xido ntrico y los metabolitos del cido araquidnico va citocromo P450, y su interaccin, sobre la presin arterial y el contenido renal de citocromo P450. Citocinas

IL1, TNF-&alfa; y , quimiocinas (IL8, MPC1), TGFB, PDCF. Tienen el cometido de promover la adherencia leucocitaria al endotelio, fomentar la sntesis de prostaglandinas, quimiotaxis y adems son factores de crecimiento de fibroblastos y endotelio, lo cual resulta importante en cuanto a la necrosis tisular SOLOL

Otros

xido Ntrico (NO).

Accin corta y local.

Producidos en las neuronas, macrfagos y clulas endoteliales.

Es un factor relajante de msculos liso (vasodilatacin).

En los macrfagos las interleuquinas activan a la NO-sintasa.

Cuando se libera en cantidades incontroladas se produce vasodilatacin perifrica y necrosis tisular.

Factor Activador de las Plaquetas (PAF). Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basfilos, PMN, monocitos, macrfagos, endotelio. Sus acciones son:

Vasoconstriccin y broncoconstriccin.

Adhesin leucocitaria.

Quimiotaxis.

Degranulacin.

Activacin de la sntesis de eicosanoides.

Radicales Libres de Oxgeno (RLO). A bajas concentraciones activan quimiocinas, citocinas y molculas de adhesin leucocitaria endotelial: aumenta la respuesta inflamatoria.

Modificaciones leucocitarias

Los leucocitos fagocitan a los patgenos, destruyen a las bacterias y a los microorganismos, y degradan el tejido necrtico, pero tambin pueden prolongar la lesin tisular al liberar enzimas, mediadores qumicos y RLO. Las fases de las modificaciones leucocitarias son:

Marginacin y adherencia a las clulas endoteliales

Cuando el flujo de las vnulas es normal, los leucocitos se desplazan a las paredes del vaso gracias a que disminuyen las fuerzas de cizallamiento, despus se adhieren al endotelio transitoriamente (rodamiento) hasta que llegan a un punto en el que se adhiere firmemente. Con el tiempo el endotelio puede quedar revestido de leucocitos (pavimentacin).

Emigracin

Los leucocitos fijados emiten unos seudpodos a modo de palanca entre las clulas endoteliales, se introducen y quedan entre stas y la membrana basal. Finalmente, liberan colagenasas para romperla y consiguen atravesarla.

Molculas de adherencia

Selectinas.

Inmunoglobulinas.

Integrinas.

Los mediadores inflamatorios activan a las selectinas, que se encuentran almacenados en grnulos de Weibel-Palade de las clulas endoteliales y se redistribuye rpidamente hacia la superficie celular. La adhesin firme de los leucocitos al endotelio se produce gracias al cambio conformacional de las integrinas.

La transmigracin y la salida de leucocitos est mediada por la PCAM-1. (Carolina Mndez Lewin)

Conglomeracin El tejido inflamado contiene un cmulo de neutrfilos.

Quimiotaxis Se trata de la locomocin orientada segn un gradiente qumico hacia la zona de lesin. El aumento del calcio intracelular provoca la contraccin de los filamentos de actina y miosina en una zona del citoplasma permitiendo la diapedesis leucocitaria. Tambin existe un aumento de la adherencia y de la afinidad por el receptor de las molculas.

En la inflamacin aparecen principalmente PMN y en menor cantidad monocitos.

Los leucocitos PMN predominan ms al principio, pero en las fases finales predominan ms los monocitos, que tienen una vida media ms larga y son ms resistentes al agente inflamatorio.

Sustancias quimiotcticas.

Productos bacterianos.

Componentes del complemento.

Metabolitos del cido araquidnico.

Componentes lisosomales.

Citoquinas.

Fagocitosis

Reconocimiento y fijacin del agente inflamatorio: los agentes son reconocidos cuando estn cubiertos de opsoninas que se unen directamente a receptores de leucocito.

Englobamiento: de la partcula por medio de seudpodos hasta que se forma un fagosoma. Mientras tanto el monocito y leucocito se desgranula.

Destruccin o degradacin del material fagocitado: por medio de mecanismos oxidativos, que se producen en el lisosoma o por medio de enzimas proteolticos del fagolisosoma. Si las enzimas lisosmicas no son capaces de destruir el agente, ste se multiplica e induce lesin tisular y necrosis.

Evolucin de la respuesta inflamatoria aguda

Destruccin del agente inflamatorio

Si no existe lesin tisular:

Resolucin.

Organizacin del exudado.

Si existe lesin tisular:

Regeneracin: se sustituyen clulas muertas mientras que siga intacto el armazn conjuntivo.

Reparacin: se sustituye el tejido por tejido cicatricial.

Persistencia del agente inflamatorio

Abscesificacin.

Inflamacin crnica.

En caso de no resolucin se drenan tambin las bacterias y se extiende la infeccin por va linftica: linfangitis (inflamacin de los vasos linfticos) y linfadenitis (inflamacin de los ganglios linfticos).

Exudado

Lquido extravascular de carcter inflamatorio que presenta alta concentracin de protenas y muchos restos celulares con densidad mayor o igual a 1020. Su presencia indica que se ha producido una alteracin significativa en la permeabilidad normal de los vasos de pequeo calibre de la zona de la lesin.Trasudado

Lquido con baja cantidad de protenas y pocos restos celulares con densidad igual o menor a 1012. Es un ultrafiltrado del plasma y se debe al desequilibrio hidrosttico a travs del endotelio vascular siendo normal la permeabilidad.

Tipos de inflamacin segn el exudado

Depende del sitio, del agente inflamatorio, de la intensidad y de la duracin de la reaccin inflamatoria.

Tipo 1: inflamacin serosa: inmediata, de mnima duracin. El exudado contiene pocas protenas y pocas clulas. Existe poca lesin tisular. Ocurre sobre las serosas del organismo.

Tipo 2: inflamacin fibrinosa: el exudado contiene mucha fibrina que se ha formado una vez que ha salido a partir del fibringeno. Lo ms favorable es que se degrade por el sistema fibrinoltico.

Tipo 3: inflamacin purulenta: producida por grmenes productores de pus. (sustancia con alta cantidad de polimorfonucleares (PMN) muertos o vivos y gran cantidad de grmenes, que le dan una consistencia ms o menos lquida). Si aparece limitada, rodeada por procesos de reparacin, se le denomina absceso y tiene poco riesgo de diseminacin. Si no tiene lmites definidos y difunde por los tejidos destruyndolos, se le denomina flemn (generalmente producido por grmenes ms virulentos y productores de hialuronidasa). Si ocurre en el interior de cavidades, ya sea flegmn o absceso, se le denomina empiema. Mientras que exista pus, no se ha producido la curacin. Puede ocurrir que drene de forma natural o que se abra de forma espontnea. Para evitar eso se drena de forma artificial.

Tipo 4: inflamacin mucosa o mucinosa: en rganos con glndulas productoras de moco (respiratorio y digestivo) el exudado contiene moco.

Tipo 5: inflamacin hemorrgica: de color rojo intenso, causada por infecciones graves o enzimas endgenas (como por ejemplo, pancreatitis necrohemorrgica).

Tipo 6: inflamacin eosinoflica: exudado con muchos eosinfilos que aparece cuando el antgeno es un protozoo.

Tipo 7: inflamacin monocitaria: exudado constituido por linfocitos, monocitos y clulas plasmticas, sin ser una inflamacin crnica.

Tipo 8: inflamacin ulcerosa: en rganos con luz la inflamacin se puede desprender dejando un hueco llamado lcera, el cual se produce sobre todo en el intestino. Inflamacin crnica

Se caracteriza por una duracin prolongada, dao tisular reparado por tejido de cicatrizacin, angiognesis, fibrinolisis e infiltrado mononuclear, macrofagos (ms importante en este tipo de inflamacin. linfocitos y clulas plasmticas.

Se debe a la persistencia del agente inflamatorio o a agentes inflamatorios que desde el principio producen inflamacin crnica (formas primarias).

La clula fundamental es el monocito, que contiene abundantes lisosomas que degradan mejor que los neutrfilos. Son ms activos sintetizando y liberando sustancias al exterior.

Inflamacin crnica granulomatosa

Es un tipo especfico de reaccin inflamatoria crnica, que se caracteriza por la acumulacin de macrfagos modificados (clulas epitelioides) y que est iniciada por diversos agentes infecciosos y no infecciosos. Para la formacin de granulomas es necesaria la presencia de productos irritantes no digeribles, de una reaccin inmunitaria mediada por clulas T frente al agente irritante o de ambos.

El monocito evoluciona a macrfago, que es ms activo y tiene grnulos ms potentes, citoplasma ms amplio y con mayor capacidad de divisin. El macrfago se activa por respuesta a un estmulo y se convierte en una clula ms grande, con un citoplasma ms amplio, ms retculo endoplsmico rugoso, ms mitocondrias y un ncleo alargado (clula epitelioide). El macrfago es sensible a agentes inflamatorios que son irritantes y difciles de degradar, pero que son inertes.

Granuloma: es una zona local de la inflamacin granulomatosa, que consiste en la acumulacin microscpica de macrfagos transformados en clulas epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y en ocasiones clulas plasmticas. Los granulomas ms evolucionados aparecen rodeados de fibroblastos. Con frecuencia las clulas epitelioides se fusionan y forman clulas gigantes en la periferia de los granulomas. Estn constituidas por una masa de citoplasma que contiene veinte o ms ncleos dispersos por el mismo (clulas gigantes de tipo cuerpo extrao), si se disponen en la periferia se denominan clulas gigantes tipo Langhans y si son centrales, con citoplasma vacuolado, se denominan clulas gigantes de tipo Touton. Estas clulas pueden tener inclusiones citoplasmticas denominadas cuerpos conchoides o de Schaumann.

Tipos de granuloma.

Por cuerpo extrao.

Endgeno: moco, queratina, colesterol, cido graso, cido rico...

Exgeno: frecuentemente debido al uso de prtesis, material quirrgico, slice, berilio. Inmunitario: tuberculosis, sfilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra...

El granuloma puede ir asociado a:

Necrosis.

Caseosa: producida por micobacterias.

Abscesificada: en la enfermedad por araazo de gato, infecciones por bartonella. Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.

Linfocitos y clulas plasmticas: rodendolo.

Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis). Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmn, ganglios linfticos, piel, conjuntiva, rin...

Otras veces se puede formar un espacio con gas, tambin pueden aparecer cristales de cido rico, que se depositan formando ese granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis.