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ANATOMA PATOLGICA DE LA INFLAMACIN CRNICA GRANULOMATOSA

Prof. Adj. Mdica Patloga Roxana Lattante. Ctedra de Anatoma y Fisiologa Patolgicas. Facultad de Ciencias Mdicas. UNR Ao 2012

De acuerdo al aspecto morfolgico, la inflamacin crnica puede ser inespecfica o especfica , considerndose especfico al cuadro histolgico que sea caracterstico de una determinada enfermedad, y por lo tanto, pueda sugerir la etiologa del proceso. Este tipo de inflamacin crnica presenta la formacin de estructuras microscpicas denominadas granulomas. Se caracterizan por proliferacin focalizada de macrfagos transformados en clulas epiteloides, cuyo nombre deriva de su parecido con las clulas epiteliales, sus citoplasmas son amplios, granulares, de lmites poco precisos, prximos entre s, sin espacio intersticial. Los granulomas pueden ser clasificados en granulomas inmunes y granulomas por cuerpo extrao. Se desarrollan frente a material extrao e inerte, endgeno o exgeno, no degradable, frente a agentes infecciosos de vida intracelular y baja patogenicidad, y frente a algunas respuestas autoinmunes.

Los granulomas inmunes se producen como consecuencia del desarrollo de una respuesta inmune adaptativa, en la que participa la inmunidad celular con activacin de linfocitos TCD4+ Th1 (hipersensibilidad retardada o tipo IV), la cual se monta en respuesta a la presencia de agentes patgenos de vida intracelular. La transformacin morfolgica del macrfago en clula epiteloide est directamente vinculada a la accin del interfern , principal activador de los macrfagos. Estos macrfagos se agrupan en forma compacta y se transforman en clulas gigantes multinucleadas, por fusin citoplasmtica de los mismos, pueden alcanzar hasta 50 de dimetro, y sus ncleos pueden disponerse en la periferia del citoplasma (clulas gigantes tipo Langhans) o en el sector central (clulas gigantes tipo cuerpo extrao). En la periferia del granuloma se evidencia linfocitos, fibroblastos y en ocasiones plasmocitos. Como todo proceso tiene una dinmica y una evolucin en el transcurso del tiempo. La fibrosis y colagenizacin perifrica ser ms evidente cunto ms antigua sea la lesin. Algunos granulomas pueden desarrollar necrosis central, que luego cicatriza.

Es necesario conocer en profundidad, el mecanismo de hipersensibilidad retardada, para comprender la fisiopatologa del granuloma inmune, su morfologa y evolucin. Estos conceptos son dominio de la Inmunologa, y sern profundizados en los contenidos de esta UABP.

Si el granuloma se form por un cuerpo extrao relativamente inerte, la respuesta inmune no participa en su patogenia. Aqu los macrfagos y clulas gigantes rodean al material extrao, demasiado grande para sufrir fagocitosis por un nico macrfago.

Agentes etiolgicos: Los agentes etiolgicos conocidos que pueden producir granulomas inmunes son: las micobacterias, clamidias, salmonella tiphy, yersinia enterocoltica, pasteurella tularensis, bartonella (agente productor de la enfermedad por

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araazo de gato), brucelosis, micosis profundas (histoplasmosis, paracoccidioidomicosis, criptococosis y coccidiodomicosis, como las micosis ms frecuentes) y algunos parsitos tales como esquistosoma, toxoplasma y toxocara.

La sfilis produce, en su perodo terciario, lesiones nodulares, circunscriptas, constitudas por un centro necrtico, de aspecto ms bien compacto y consistencia elstica, similar al caucho, delimitadas por tejido fibroso en su periferia. Estas lesiones son macroscpicamente evidentes y se denominan gomas. Microscpicamente se observa un rea central de necrosis gomosa, acidfila y ms o menos granular y amorfa, rodeado por una empalizada de macrfagos, clulas gigantes multinucleadas, linfocitos, plasmocitos y fibroblastos. Esta lesin es considerada por algunos autores como granuloma, pero el treponema pallidum, su agente etiolgico, no es un microorganismo de vida intracelular, y desarrolla tanto en la forma primaria como secundaria de la enfermedad una respuesta inmune humoral, no constatndose el desarrollo de hipersensibilidad celular, al menos a la luz de los conocimientos actuales. De todas maneras, la lesin plantea al patlogo el diagnstico diferencial con entidades granulomatosas, y motiva el uso de tincin argntica para tratar de identificar a la noxa causal.

Fuera de los agentes infecciosos de vida intracelular, se observa granulomas inmunes en enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, cirrosis biliar primaria, y una enfermedad sistmica, hasta ahora de causa no conocida y probablemente autoinmune, la sarcoidosis.

Restos de linos de sutura, astillas de madera o metlicas, materiales de prtesis, talco, u otro material extrao que ingrese al organismo y no sea digerible, pueden generar granulomas por cuerpo extrao. En contadas situaciones la reaccin se desencadena por precipitacin tisular de sales minerales de origen endgeno, como en los tofos gotosos, las calcinosis circunscriptas o la incrustacin litisica en la pared de la vascula biliar.

Morfologa: Los granulomas inmunes difieren en su aspecto histolgico dependiendo del agente causal involucrado. Los granulomas tuberculosos sufren en su evolucin una necrosis especial, denominada caseosa, a nivel central; su fisiopatogenia ser detallada a posteriori. Las clamidias desarrollan granulomas con necrosis central de tipo colicuativo, y el micobacterium leprae, granulomas que no sufren necrosis a lo largo de su evolucin. En las micosis el tipo de necrosis vara, a veces es de tipo caseiforme (histoplasmosis) o colicuativo (en otras micosis). Haya necrosis o no, la evolucin progresiva de esta inflamacin crnica es hacia la cicatrizacin o fibrosis cicatrizal reparativa. Mientras persista el agente continuar la inflamacin activa. Si aqul es neutralizado o contenido por la respuesta inmune celular eficiente, quedarn como recuerdo ndulos cicatrizales, fibrosos o fibrocalcificados.

Si la respuesta inmune celular no es eficiente, el granuloma ya no podr constituirse, en mayor o menor grado, permitiendo al agente biolgico causal su multiplicacin y diseminacin a partir del sitio donde estaba confinado.

ANATOMIA PATOLGICA DE LA TUBERCULOSIS En un intento de aplicar conceptos generales de Anatoma Patolgica e Inmunologa, haremos referencia a la anatoma patolgica de la Tuberculosis (TBC), a

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modo de ejemplo de enfermedad granulomatosa (que no puede hacerse extensiva a todas ellas!!!) y con el fin de facilitar al alumno la comprensin de las manifestaciones clnicas y las imgenes radiolgicas de esta patologa. No es necesario aclarar que la frecuencia de la misma, en todo el territorio nacional, justifica sobradamente ahondar en su conocimiento, especialmente para un Promotor de salud o un Mdico de Atencin Primaria. Es una enfermedad contagiosa, de contagio interhumano, producida por micobacterium tuberculosis (variedad hominis y bovis). Es una enfermedad de denuncia obligatoria, fuertemente ligada a la pobreza, la malnutricin y el hacinamiento, y, contra la cual, en nuestro pas, est contemplada como la primera vacunacin a recibir por un nio al nacer. La BCG, que as se denomina a la vacuna (Bacilos de Calmette Guerin), contiene bacilos vivos y atenuados, carentes de virulencia, pero s antignicos, capaces de despertar la respuesta inmune celular a partir de su inyeccin en un medio adecuado. En la Repblica Argentina, por nuestras condiciones epidemiolgicas y a diferencia de otros pases del mundo, se prefiere exponer al nio recin nacido a una cepa no virulenta, a travs de la vacuna, para desarrollar la respuesta inmune adaptativa, evitando la posibilidad de que se enfrente a una cepa salvaje, virulenta, la que, asociada a la propia vulnerabilidad del nio, pueda desencadenar una enfermedad grave, a veces, mortal. A qu se llama TBC primaria o de primoinfeccin? A la lesin que se origina en un sujeto que no ha sido vacunado y sus linfocitos TCD4+ nunca han encontrado en su recorrido hemolinftico a los antgenos del bacilo. El peligro de contagio existe durante toda la vida del sujeto, pero es ms probable que durante la infancia, los nios que conviven con adultos enfermos, se contagien, y, si no han sido vacunados, o sea no conocen inmunolgicamente al bacilo de Koch, desarrollan la patologa que se denomina TBC Primaria. Es el primer contacto, y el momento en el cual, dependiendo de las posibilidades de defensa del hospedero, se est desarrollando la respuesta inmune adaptativa frente al agente causal. Se contagia preferentemente a travs de las gotas de Pflgge, que vehiculizan bacilos inhalados. Si vencen las barreras defensivas que le ofrece la va area superior, alcanzan la va area inferior, y llegan hasta los alvolos. Aqu se desarrolla, como consecuencia de la respuesta innata, un proceso inflamatorio agudo inespecfico denominado alveolitis exudativa, el exudado es fibrinoso, rellena las luces de los alvolos involucrados y cuenta con leucocitos polimorfonucleares neutrfilos, macrfagos, y linfocitos. El relleno exudativo alveolar genera un pequeo foco de consolidacin perifrico, sin compromiso pleural, que puede alcanzar macroscpicamente 1 a 1,5 cm de dimetro mximo, y puede estar ubicado en la base del lbulo superior derecho, en el lbulo medio, o en el sector apical del lbulo inferior, con menor frecuencia, la lesin primaria puede ubicarse tambin en el pulmn izquierdo, siempre a nivel de su porcin media. Esta respuesta innata es insuficiente para contener a la micobacteria, ya que la misma sobrevive en el interior de los macrfagos que la han fagocitado. Aquellos bacilos que han podido ser degradados, dan la posibilidad al macrfago de comenzar la respuesta inmune adaptativa, mediante la presentacin antignica. Esta se realiza a nivel de los ganglios regionales, las clulas presentadoras de antgeno (CPA) viajan a travs de la linfa y llegan al ganglio drenante de la zona infectada, donde habr una presentacin, y proliferacin de las clonas de linfocitos TCD4+, que se han activado al reconocer los

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antgenos del bacilo. Esto explica la aparicin del llamado Complejo primario o Complejo de Ghon. Est compuesto por : el foco primario (pulmonar), la linfangitis (inflamacin de los vasos linfticos) y la linfadenitis (inflamacin de los ganglios linfticos) regional. La expansin de poblaciones linfoides activadas, implica un aumento del tamao ganglionar, que constituye linfadenomegalia, la cual excede en tamao al foco primario, y es evidente en la placa radiogrfica (recuperar conceptos de drenaje linftico pulmonar y sus ganglios colectores, para correlacionar sitio de la lesin primaria y grupo ganglionar comprometido). A medida que pasan los das, aproximadamente entre dos y cuatro semanas, y con suficiente inmunocompetencia, la inmunidad adquirida se desarrolla adecuadamente, los linfocitos efectores desencadenaron la activacin de los macrfagos, y por consecuencia, la formacin de granulomas. Ahora, en el foco primario y en los ganglios satlites, la inflamacin ser granulomatosa. En el transcurso del siguiente mes, (ms o menos dos a cuatro semanas ms), se desarrolla como consecuencia de esta respuesta inmune, una necrosis en el centro de los mismos: la necrosis caseosa. Su causa es multifactorial: intervienen las enzimas lticas y radicales libres producidos por los macrfagos activados, la accin citotxica de los linfocitos TCD8+ al reconocer antgenos de las micobacterias expresados en molculas del CMH de Clase 1 y la falta de riego sanguneo en el sector central del granuloma, que es avascular, para mencionar los mecanismos conocidos hasta el momento. Esta necrosis es una combinacin de necrosis coagulativa (por desnaturalizacin proteica, fundamentada en la hipoxia) y necrosis licuefactiva (que obedece a la accin ltica enzimtica, y citoltica celular). El fenmeno de lisis no es completo a raz de los lpidos complejos y ceras, que la bacteria tiene en su pared, stos y sus residuos contribuyen tambin al aspecto macroscpico grumoso, blanco amarillento del caseum, y hacen a este tipo de necrosis, exclusiva para esta enfermedad. Luego, en una evolucin favorable, con una infeccin controlada, sobrevendr en el foco una reparacin; habr cicatrizacin y fibrocalcificacin del foco primario y los ganglios correspondientes, como recuerdo de la primoinfeccin (recuperar conceptos de calcificacin tisular y sus causas, del Area de Injuria). Esto se denomina Tuberculosis primaria detenida. Esta curacin es clnica y anatomopatolgica, pero no biolgica , ya que algunas micobacterias pueden sobrevivir en las condiciones ms adversas, soportan la anaerobiosis con el metabolismo mnimo, y permanecen en estado latente. En condiciones de malnutricin u otros factores concurrentes, que debiliten la capacidad de respuesta defensiva del nio, la historia ser muy diferente. No se llevar a cabo una contencin eficiente del bacilo, que seguir replicndose en el interior de los macrfagos infectados, no habr granulomas bien constituidos, y el agente biolgico tiene la posibilidad de ganar terreno en esta batalla. Cmo lo hace? Fcilmente: A partir del foco primario y a travs de los poros de Khn (revisar conceptos de histologa pulmonar), se expande extendindose a un nmero mayor de alvolos, o puede expandirse a travs de la luz de bronquolos o bronquios, y as llegar a otros sectores del pulmn. As se constituye un cuadro anatomopatolgico de consolidacin del parnquima denominado neumona, o bronconeumona (focos mltiples) tuberculosa (recuperar conceptos de la

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UABP n2 de Defensa). A medida que el compromiso pulmonar sea ms extenso, es posible que la serosa pleural se vea comprometida, desarrollndose pleuritis, con el consecuente derrame serofibrinoso. Otro camino de progresin es la diseminacin linftica o linfohematgena, ya que a travs de los ganglios mediastinales, la linfa fluye hasta alcanzar los grandes conductos colectores que drenan su contenido en el confluente venoso(ygulo- subclavio), y los bacilos alcanzan as la vena cava superior, entran en las cavidades cardacas derechas, y la arteria pulmonar se encarga de llevarlos y distribuirlos en ambos pulmones del paciente generando un cuadro denominado TBC miliar pulmonar. El nombre miliar hace referencia al tamao pequeo de las lesiones macroscpicas, como granos de mijo. Otra va de diseminacin, la vehiculizacin del bacilo a travs de un capilar sanguneo pulmonar; si es venoso lo llevar a la aurcula izquierda, y de all los bacilos seguirn su viaje por la circulacin sistmica, alcanzando rganos tan distantes como el encfalo, especialmente las meninges, hgado, riones, mdula sea, glndulas adrenales, intestino, bazo, epiddimo, trompas uterinas, las serosas (pleural y peritoneal), etc. , constituyendo el cuadro denominado TBC miliar sistmica. Excepto el msculo cardaco, el esqueltico, la tiroides y el pncreas, que son resistentes a la siembra, todos los rganos pueden estar comprometidos en cuadros graves. Ello constituye la denominada TBC primaria progresiva. Aos despus, si el paciente se expone nuevamente al bacilo, puede desarrollarse la TBC secundaria (segunda exposicin), tambin llamada de reinfeccin, que en la mayora de los casos se produce por reactivacin de bacilos endgenos (remanentes en el foco primario), que por una deficiencia en el control o vigilancia del sistema inmune (malnutricin, diabetes, tratamiento con corticoides, envejecimiento, patologas pulmonares crnicas como la silicosis, etc.) y llegada de oxgeno al foco, vuelven a adquirir su carcter de virulentos. En muchos otros casos, los pacientes que han sido vacunados (ya sensibilizados a travs de la vacuna) se exponen a bacilos virulentos y tambin desarrollan la forma secundaria de la enfermedad. Es de esperar que, en este segundo contacto, la respuesta inmune-inflamatoria se desarrolle ms rpidamente y sea ms intensa. As es que el bacilo reactivado o recin inhalado, despierta la inflamacin granulomatosa en 48 a 72 hs., y la necrosis caseosa consecutiva se desarrolla ms rpidamente y es ms extensa. Macroscpicamente la confluencia de varios granulomas constituye lesiones nodulares de tamao variado (pueden alcanzar varios cm.), se ubican a nivel preferentemente apical, dado que all la ventilacin es mayor y el bacilo cuenta con ms disponibilidad de oxgeno para su supervivencia, en general en el pulmn derecho, y con menor frecuencia en el izquierdo. Estas lesiones nodulares desarrollan una fibrosis cicatrizal que las delimita en su periferia, y al evolucionar, pueden comprometer y necrosar la pared de un bronquio permeable. El contenido caseoso se vuelca a la luz bronquial, y en uno o varios accesos de tos, puede ser expectorado, a veces con estras sanguinolentas (contagio), deglutido en parte, con posibilidad de lesionar el tubo digestivo, o puede alcanzar vas areas superiores, o extenderse a otros sectores del parnquima pulmonar (bronconeumona). La evacuacin del contenido caseoso deja una cavidad neoformada en el parnquima pulmonar, que se encuentra abierta y en comunicacin con un bronquio permeable, de

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pared gruesa, que no se colapsa por la fibrosis que la circunda, y est ventilada. Esta lesin se denomina caverna , y el ingreso de aire provee a los bacilos que se encuentran en la pared de la misma, de un nutriente esencial para su supervivencia y replicacin, el oxgeno. A nivel pulmonar, las lesiones de la TBC secundaria progresiva siempre estn acompaadas de pleuritis. El exudado colectado es fibrinoso, con la consecuente posibilidad de organizacin del mismo, que genera adherencias fibrosas entre las hojas visceral y parietal, puede ocasionar una snfisis pleural o una paquipleuritis crnica. Existe un cuadro mal denominado empiema tuberculoso, ya que no existe supuracin como en una infeccin bacteriana pigena, producida por bacterias de vida extracelular, y en el que el exudado fibrinoso se combina con material necrtico caseoso colectado en el espacio pleural, proveniente de lesiones granulomatosas desarrolladas en las mismas hojas pleurales o por apertura de un rea de necrosis caseosa a la pleura. La diseminacin puede ser tambin linfohematgena o hematgena, generando los cuadros de TBC miliar, similares a los de la TBC primaria. En esta fase de la enfermedad, el compromiso del parnquima pulmonar con mltiples cavidades (preferentemente apicales), lesiones nodulares inflamatorias, fibrosis cicatrizal, reas de enfisema por traccin cicatrizal, reas de colapso alveolar o atelectasia, bronquiectasias por necrosis de la pared bronquial, el derrame pleurtico y/o la paquipleuritis crnica, limitan severamente la capacidad ventilatoria del pulmn. Aqu estamos en presencia de una Tuberculosis secundaria progresiva. La forma no progresiva, en la que la lesin nodular queda circunscripta y se fibrocalcifica, es de menor frecuencia. No d grandes sntomas y se detecta en una Rx de trax como una opacidad (ndulo solitario) o foco fibrocalcificado.

Si el sujeto es inmunocomprometido, con dficit de la inmunidad celular, el cuadro anatomopatolgico de la TBC secundaria tiene caracteres no tpicos, que se traducen a nivel clnico- radiolgico. Histolgicamente aparecen fenmenos exudativos, sin formacin de granulomas (en especial en pacientes con dficit severo de linfocitos TCD4+, menor de 200/mm3). Los macrfagos participantes estn cargados de bacilos y morfolgicamente no activados; no obstante se puede desarrollar lisis de la clula infectada por reconocimiento de CD8+; existe as una forma de necrosis caseiforme, indistinguible de la caseosis clsica, desde el punto de vista macroscpico.

Recordemos que esta enfermedad es una de las enfermedades infecciosas, que ms frecuentemente complica y genera un desenlace fatal en pacientes con SIDA (en nuestro pas es la primera causa).

Otra forma de expresin anatomopatolgica de la TBC secundaria, es la denominada TBC de rgano aislado o secundaria extrapulmonar. Si nos remontamos al perodo primario, mientras se est produciendo la sensibilizacin inmunolgica, algunos bacilos pueden no quedar retenidos en el ganglio linftico drenante correspondiente, si no que, alcanzan mediante esta va el confluente venoso y la circulacin sistmica. Son escasos en nmero y se distribuyen en la economa, en la que persisten en forma latente, controlados por la respuesta inmune-inflamatoria, sin generar lesiones, clnica ni macroscpicamente evidentes.

Aos despus, en la vida adulta, coincidente con factores de depresin de la vigilancia inmunolgica (ya mencionadas), el bacilo se reactiva, pero en otra vscera,

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alejada del pulmn. El principal rgano afectado por esta forma de presentacin de la enfermedad, es el rin, generndose as la TBC urinaria, o urogenital (en el sexo masculino). Tambin es frecuente el compromiso seo (osteomielitis), preferentemente a nivel vertebral; tubario (salpingitis TBC); menngeo; epididimario; suprarrenal o intestinal. Aqu se observan alteraciones micro y macroscpicas similares a las descriptas en el pulmn. El material necrtico puede eliminarse, tambin de estos rganos, por vas diferentes y no habr cavernas como tal, por la ausencia de comunicacin con una va area. En el rin, por ejemplo, la confluencia de lesiones fibrocaseosas, predominantes a nivel medular, comprometen y ulceran los clices, con el consecuente compromiso de la va excretora: pelvis, urter, vejiga, uretra y por contigidad, en los pacientes de sexo masculino la prstata. El compromiso necroinflamatorio conlleva a la cicatrizacin, que a nivel del urter (normalmente de calibre estrecho) produce una estenosis luminal, con la consecuente retencin urinaria e hidronefrosis . A nivel vertebral, el proceso osteomieltico afecta tambin la cortical y el periostio, y se abre paso al exterior (afectando discos intervertebrales) siguiendo la aponeurosis del psoas ilaco, y culmina por drenar en la insercin distal del mismo, a nivel de la raiz del muslo.

Un prrafo aparte merece la meningitis tuberculosa, en donde el exudado, colectado en el espacio subaracnoideo, es rico en fibrina, viscoso, y con numerosas clulas mononucleares (linfocitos y macrfagos), por lo que el LCR en una puncin lumbar, ser relativamente claro ( y no turbio), con pleocitosis nomonuclear, elementos de utilidad para el diagnstico diferencial. Este exudado puede organizarse, lo que conduce a fibrosis aracnoidea y subaracnoidea, con bloqueo de la circulacin del LCR, hecho que desencadena hidrocefalia, con la consecuente hipertensin endocraneana y sus efectos sobre el parnquima cerebral a largo plazo, ya que en general se trata de pacientes adultos, que tienen las fontanelas cerradas.

Una tuberculosis tubaria puede complicarse con peritonitis y endometritis, lo que genera esterilidad, y la epididimitis con orquitis. La afectacin suprarrenal bilateral induce a un deterioro funcional crnico sistmico. La diversa expresin clnica de esta patologa depende de los rganos involucrados..

Es deseable prevenir esta enfermedad, cmo? : promocionar la salud, con medidas de poltica sanitaria y econmica, evitar el hacinamiento, mejorar la calidad de vida de la poblacin, detectar el foco positivo en un grupo familiar o comunidad con agentes sanitarios insertos en la misma, instruir a la poblacin y mejorar la accesibilidad a la atencin mdica, en los cuatro puntos cardinales de nuestro pas, desde Usuahia a La Quiaca.

La vacunacin es obligatoria, y evita los casos de TBC primaria progresiva. Las ltimas estadsticas nacionales, todava registran casos de muerte por meningitis tuberculosa , en la edad peditrica.

No confundir la vacuna BCG, con la intradermorreaccin de Mantoux!!!!!, en sta se coloca un derivado proteico purificado (PPD) de un cultivo de bacilos, con un adyuvante, a nivel intradrmico en el antebrazo, para detectar si el paciente est sensibilizado o no frente al bacilo. No es de utilidad diagnstica fidedigna, en el adulto, pero permite evaluar el estado de respuesta inmune celular del paciente. (Repasar conceptos de hipersensibilidad retardada del rea Inmunologa). En el material inoculado

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no hay bacilos, sino algunos antgenos proteicos del mismo, y en un plazo de 48 a 72 hs., se genera una respuesta inflamatoria, exudativa con aparicin de un manguito perivascular de linfocitos y monocitos, responsables del eritema e induracin de la zona, en caso de haber existido contacto con bacilos tuberculosos, por la vacuna o por enfermedad. La negatividad de la misma no descarta la enfermedad, ya que pacientes con inmunodeficiencia celular pueden padecer tuberculosis diseminada, por lo que esta prueba resulta negativa. En muchos pacientes vacunados la respuesta puede ser negativa. Y viceversa, en pacientes inmunocompetentes con enfermedad activa, el resultado puede ser una respuesta hiperrgica.

La inmunodepresin en cualquiera de sus expresiones, y especialmente en las deficiencias de la inmunidad celular, sumada a la aparicin de cepas de bacilos multirresistentes al tratamiento antibacilar, ensombrecen el pronstico de la enfermedad, que es la primera causa de muerte por enfermedad infecciosa en el mundo.