INFLAMACIÓN: La piedra filosofal? - smiba.org.ar · 3) En cuanto a las Estatinas y el RCV: A. Se...

INFLAMACIÓN: La piedra filosofal?

1111) De las siguientes Citoquimas , ¿cuál es antinflamatoria?

A. TNF alfa B. IL1 C. IL10 D. IL8 E. IL6

A. B. C. D. E.

19%

16%18%

14%

33%

2) ¿Cuál de los siguientes antinflamatorios actúa a nivel de la COX1 plaquetaria?

A. Acido Acetil Salicílio

B. Naproxeno C. Diclofenac D. Ibuprofeno E. Coxibs

A. B. C. D. E.

68%

7%

23%

1%1%

3) En cuanto a las Estatinas y el RCV:

A. Se utilizan sólo en varones con Colesterol elevado

B. Se utilizan en varones y mujeres menores de 80 años con Colesterol elevado

C. Siguiendo la teoría riesgo céntrica, se utilizan en pacientes con RCV elevado independientemente del valor de Colesterolemia

D. Se prefiere el uso de las viejas estatinas (Sinvastatina) a las nuevas (Atorva y Rosuvastatina)

E. El daño hepático por Estatinas alcanza al 5% de los pacientes A. B. C. D. E.

0%4%

14%

3%

79%

4) En un paciente con EPOC y un BAL rico en Neutrófilos:

A. Es útil el uso de COCO inhalados

B. Es útil el uso de broncodilatadores

C. Es útil el uso de Roflumilast

D. Tiene mayor compromiso bronquial

E. Tiene menor enfisema A. B. C. D. E.

10%13%

4%

55%

18%

MEDICINA Siglo XXI

•Homeopatica

•Alopática

•Etiopática

INFLAMACIÓN - Adecuada Reparación

- Inadecuada Reparación con secuelas - Ineficaz o desmedida RIP

“Man lives with arteriosclerosis , and dies of the complicating thrombosis.”

•Dedichen J. Brit Med J 1956;11:1038-1039

“El ser humano vive gracias a la inflamación, y muere por una complicación de este mecanismo vital.”

•A.M.A 4 de agosto 2010956

Inflamación

• Definición -Respuesta local a una injuria, irritación o

infección caracterizada por dilatación capilar, infiltración leucocitaria, aumento de mediadores químicos, rubor, calor, dolor, edema y eventualmente pérdida de la función.

-Mecanismo inicial de la eliminación de noxas y tejidos dañados.

-Función de protección. •Merriam Webster

•The American Heritage Dictionary

• La sobrevida de los organismos vivos depende de la habilidad para luchar contra las infecciones y de la capacidad para guardar en los depósitos energía para cuando se la necesite

•VIDA: Balance de Energía y Defensa

Vida

Inmunidad Metabolismo

•Defensa

•Infección

•Reparación

tisular

•Soporte

energético

•Acumulación

de energía

Inmunidad y metabolismo

• La respuesta inflamatoria normal se funda en un soporte metabólico, una redistribución de la energía con movilización de depósitos lipídicos, especialmente durante la fase aguda

• La respuesta inflamatoria favorece un estado catabólico y la supresión de los mecanismos anabólicos, como el poderoso mecanismo de señalamiento de la insulina.

•INMUNIDAD Y METABOLISMO

Vida


•Defensa

•Infección

•Reparación

tisular

•Soporte

energético

•Acumulación

de energía


• Espondilitis anquilosante

• Behcet Uveitis

• Diabetes 1

• Still – Fiebre periódica fliar

• Vasculitis necrotizante

• Osteoartritis

• Miopatía inflamatoria

• Pioderma gangrenosa

• LES y AR

• Alergia

• Pénfigo

• Asma

• Colitis ulcerosa

• Gota

• Esclerosis múltiple

•Enfermedades mediadas por

inflamación

• Insuficiencia cardíaca

• Sindr isq reperfusión

• Ateroesclerosis

• Sarcoidosis

• Enfermedad de Alzheimer

• Hepatitis crónica

• Hepatitis alcohólica

• Síndrome Metabólico

• Anafilaxia

• Psoriasis

• Dermatitis atópica

• Enf de Crohn

• EBOC

• Rechazo xerotransplantes

•INFLAMACIÓN como mecanismo patogénico primario

• Disentería bacteriana

• Chagas

• Neumonitis por fibrosis

quística

• Filariasis

• Gastritis por HP

• Hepatitis C

• Neumonía por Influenza

• Lepra

• Meningitis por meningo y

neumo

• Glomerulonefritis post

estreptococo

• Sepsis

• TBC


inflamación

•INFLAMACIÓN como mediadora de la toxicidad microbiana

• Fibrosis pulmonar por Bleomicina

• Rechazo crónico de aloinjerto

• Fibrosis pulmonar idiopática

• Cirrosis

• Fibrosis inducida por radiación

• Esquistosomiasis


inflamación

•INFLAMACIÓN con fibrosis post inflamatoria como patogenia

•Inmunidad

innata

•Inmunidad

adaptativa

•Fagocitos

•Liberadoras

•NK

•Linfocito T

•Linfocito B

•Macrófago

•El sistema inmune

•PAM

P

•PRR

•Complemento

•CMH II

•TLR

•Interleuquinas

+/-

•PMN

•Complemento

•PCR

•CK

•Th1

•Th2 IL10

•ATC

•Complemento

•TNF

•Inflamación: Nuevas teorías

Nature reviews vol 8 april 2008

•Inmunidad

innata

•Inmunidad

adaptativa

•Primitiva

•Esencial

•Rápida

•Inespecífica

•Linfocito T

•Linfocito B

•Macrófago

•Monocito

•Evolucionada

•Lenta

•Especifica

•Limitada

•Memoria

•El sistema inmune

•PMN

Respuesta inflamatoria

• Reconocimiento de la infección • Reclutamiento de celulas del sistema inmune • Eliminación de lo extraño • Restitución de la homeostasis

•Objetivo: Transformar un tejido infectado en un “tejido inflamado”

•Sistema

inmune TNF - alfa

•Antiinflamatoria

IL-10, IL-1ra, s TNF-R

•Pro

inflamatoria

IL-6, IL-8, GM-CSF, etc

IL-1

•TNF la citoquina gatillo

La inflamación generalizada puede matar (intensidad del estímulo o la respuesta?)

•Linfocito T •Macrófago

•Condrocito

•Osteoclastos •Fibroblastos

•TNF

•IL-8

•IL-1

•IL-6

•Cápsula

•Pannus

•Membrana

•sinovial

• Producción de MMP

• Migración de PMN

•Erosión de hueso y cartílago

•Artritis reumatoidea

•TNF

•Antígeno

•o bacteria

•Linfocito T

•Linfocito T activado

•Célula presentadora

•del antígeno

•(Dendrítica)

•Th1

•Th2 •Th2

•Th1

•Reparación de la barrera

•y restitución endotelial

•PMN

•Adhesión y reclutamiento

•de leucocitos

•ON

•TBx

•PGE2

•LTB4

•Proteasas

•Enfermedad de Crohn

•Linfocito T circulante

•Endotelio

vascular

•Linfocito T rolling

•Linfocito

T pasando

a la dermis

•Linfocito T

•Célula

presentadora

de antígeno

•Langerhans

cell

•Macrófago

•Dermis

•IL-17 IFN

•IL-4 IL 10

•TNF

•IL-18

•IL-1

•Psoriasis

•CD11a

•Cascada de coagulación

•Trombina

•Fibrina •TAFI

•+

•Coágulo de fibrina

•ON trombomodulina Selectinas Prot C ICAM IL Factor Tisular

•Factor

tisular

•TNF

•Factor

tisular

•TNF

•Factor

tisular

•TNF

•Neutrófilo

•Monocito

•Proteína

•Trasportadora de

Ag.

•Bacteria

•Sepsis

Vida


•Defensa

•Infección

•Reparación

tisular

•Soporte

energético

•Acumulación

de energía


Insulina

Dismetabolia y enfermedad

•Desnutrición

•Inmunosupresión

•Infección

•Siglos

• La Leptina es una hormona que posee funciones importantes en la función inmunitaria

• Los animales que carecen de Leptina tienen disminuida su capacidad inmunológica.

• La disminucion del nivel de Leptina seria la responsable de la inmunosupresión asociada a la desnutrición.

• La administración de Leptina en los animales en ayuno revierte la inmunosupresión

•Leptina e imunosupresión

Dismetabolia y enfermedad

•Sobrealimentación

•Sobrepeso / obesidad

•Inflamación crónica

IMID

Sindrome DBT Higado Inflamacion Ateroesclerosis Metabolico Graso Cronica (IAM - ACV- RIP)

•Modificado de Wellen, Gökman y Hotamisligl. J Clin Invest 2005 115:1111-1119

La Epidemia de Obesidad (un error en la evolución?)

La epidemia de obesidad nace de un choque entre genes que permitieron a nuestros ancestros sobrevivir a extensos períodos de hambre y los excesos calóricos en la alimentación unidos al modo de vida sedentario moderno.

McGavock, J. M. et. al. Ann Intern Med 2006;144:517-524

Concept of lipotoxicity

Resistencia a la Insulina

Gen: R

Obesidad

Gen: Ob (Leptina)

Gen: H

Hipertensión

Ateroesclerosis

Dislipidemia

Gen: L

Diabetes Mellitus

Gen: B

Funciones coincidentes del El El Macrófago y Adipocito a OBESIDAD e INFLAMACIÓN •Los adipocitos y los macrófagos derivan de células precursoras diferentes y tienen funciones fisiológicas diferentes. •En patología el síndrome metabólico que se asocia con la obesidad, la resistencia insulínica, y la ateroesclerosis, ambos tipos celulares están incluidos en la acumulación lipídica y la secreción de citoquinas. •Los macrófagos están presentes también en el tejido adiposo. •Los adipocitos y los macrófagoss podrían ser además células interconvertibles.

•Lehrke M, Lazar M. Nature Medicine; 2004; 2:6-7

Resistina, resistencia a la Insulina e inflamación •Lehrke M, Reilly MP et al. 2004. DOI: 101371/journal.pmed.00100-45

Obesidad Inflamación

CK

Resistina

Resistencia

a la

insulina

Síndrome

Metabólico

• La obesidad se caracterizada por un estado de inflamación crónica.

• TNF-a : es “la” citoquina inflamatoria identificada en el tejido adiposo y en el músculo de los modelos animales con obesidad.

• La administración de TNF-a recombinante dificulta la acción de la insulina.

• La pérdida de TNF-a o de los receptores de TNF en los animales obesos mejora la sensibilidad a la insulina.

• La sobreproducción de TNF-a es un hecho habitual en la obesidad y contribuye significativamente a la resistencia a la insulina

•Evidencias de la relación entre obesidad e inflamación

•TNF •IL 1 •IL 8

•IL1r •IL 10

•Inflamación •Desinflamacion

•Placa inestable •Inflamación •Placa estable

•Fisiopatología de la placa

ateroesclerotica

Placa inestable /

mecanismo de ruptura

Inflamacion

Inflamacion

•Presión de rozamiento (shear stress): HTA

•Otros (homocisteína, sedentarismo,inmunológica)

•Tabaco

•Infección (chlamydia, etc)

•Hiperlipemia •(colesterol LDL oxidado)

•Hipótesis multifactorial de respuesta a la agresión endotelial como origen de la aterosclerosis: lesión x NOXA

•Injury (lesión - agresión)

•Activación y agregación plaquetaria

•Endurecimiento protectivo: estabiliza la pared

•Síntesis matriz colágena

•Liberación de factores de crecimiento • músculo liso

•Hipótesis multifactorial de respuesta a la agresión endotelial como origen de la aterosclerosis: respuesta

•Respuesta patológica

•Actividad inflamatoria, protrombosis, residuos de la batallas, factor tisular

•Inestabilización de la placa

•+ persistencia ataque

1. Vasoconstricción

2. Adhesividad y agregación plaquetaria

3. Activación del sistema de coagulación

4. Activación del sistema fibrinolítico

•LESION

•LUZ VASCULAR

•Formación del tapón hemostático

•? •Inflamacion

•ATHEROSCLEROSIS-CORONARY SYNDROMES •INFLAMMATION: THE MEETING POINT

•Endothelial Damage or Dysfunction •Hypertension •Diabetes •Obesity •Immunity •Infection •Dyslipemia •Homocyteine •Smoking •Adhesive Molecules

•Monocytes •Lymphocytes •Inflammatory markers •Nitric Oxide •Endothelin

•Activated Platelet •Activated Clotting System •Fibrinolytic System

•INFLAMMATION

•R. Altman; Centro de Trombosis de Buenos Aires

•THROMBOSIS

Slide Source:

Lipids Online www.lipidsonline.org

Ateroesclerosis: un Proceso SILENCIOSO Generalizado y Progresivo

MUERTE

ACCIDENTE VASCULAR CEREBRAL

Edad, Sexo , Antecedentes Familiares

Arteria Normal

Depósito Colesterol

Placa fibrosa

Placa ateros-

clerótica

Ruptura/fisura/ de la placa &

trombosis

INFARTO

ANGINA

Hipertension Arterial

Diabetes

Dislipidemias

Tabaquismo

Obesidad y Sedentarismo

Factores de riesgo coronario

•Inflamacion Sistemica. •Marcador de Riesgo Cardiovascular

•Estudios Prospectivos sobre PC-reactiva como marcador de riesgo CV

•CHD

•CHD •CHD

•CHD

•CHD-Death

•CHD •CHD

•MI •Stroke

•PVD •CVD

Wu et al. Circulation. 2003;107:1729

Trombomodulina ICAM-1

Eventos Coronarios

Kinjo, K et al Am J

Cardiol. 2003;91:931 Proteina C reactiva Mortalidad

Tice et al. Am J Med 2003;114:199

Proteina C reactiva Mortalidad

Cohen et al. Am J Med.

2003;114:180 InterLeuquina-6 Dimero-D

Mortalidad

Blankenberg Circulation. 2002;106:24

InterLeuquina-18 Mortalidad

•Marcadores de Inflamacion, Proteinas de Coagulacion y Riesgo

Cardiovascular

•Heeschen Ch. Circulation InterLeuquina-10 Mortalidad

•2003;107:2109 (Inhibe la Inflamacion) Infarto de miocardio

•Mue

rte,

IM

(%)

•6 meses de seguimiento

•IL-10 baja

•IL-10 alta

•Heeschen Ch.Circulation. 2003;107:2109

•Interleuquina-10 y Eventos Cardiovasculares

http://circ.ahajournals.org/content/vol107/issue16/images/large/18FF6.jpeg

•Proteína C reactiva y riesgo de infarto o muerte en personas sanas. Estudio de médicos USA.

•NEJM . 1997 Ridker. 1997:336:973-979

•1

•2,9

•2

•Cuartilo inferior

•Cuartilo superior e infarto

•Cuartilo superior y ACV

•0 •0,5 •1 •1,5 •2 •2,5 •3 •3,5

•riesgo relativo

•Niveles de PCR e incidencia de infarto o muerte en pacientes posinfarto. Estudio CARE.

•División por quintilos del nivel de PCR.

•Circulation 1998. Estudio CARE.

•1

•1,2

•1,3

•0,9

•1,75

•< 0.12

•0.12-0.20

•0.21-0.37

•0.38-0.66

•> 0.66 mg/dl

•0 •0,5 •1 •1,5 •2

•riesgo relativo

•p<0.02

•Tratamiento de

IMID

•Antiinflamatorios

•Inmunomoduladores o

Metabolomoduladores?

•Factores de riesgo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Po

rce

nta

jeMeloxicam y Eventos CV durante la Internacion

Control Meloxicam

•AR+IM+Mortal. •Angor Rec.

•Revascul. •Revasc+IM+Mortal. •P= 0.02

•P= 0.055

•P= 0.007

•P= 0.03

•Altman et al.Circulation 2002;106:191

0

510

1520

2530

3540

4550

Po

rce

nta

je

1 2 3 4

Meloxicam y Eventos CV a los 90 dias

Control Meloxicam

•Angor Recurrente

•Revascularizacion

•AR+IM+Mortalidad

•Revasc+IM+Mortal.

•P= 0.011

•P= 0.025

•P= 0.004

•P= 0.015

•Altman et al.Circulation 2002;106:191

•¿Cómo evitar inducir daño cardiovascular usando antiinflamatorios?

VIGOR – Rofecoxib vs. Naproxeno (FDA)

0 0,5 1 1,5 2

Ev.Trombóticos

Ev.Cardíacos

ACV

Vasc.Perif.NaproxenoRofecoxib

•Cardiovascular Safety review NDA 21-042-,S-007 2001

•**

•**

•N: 8076

•¿Cómo evitar inducir daño cardiovascular usando antiinflamatorios? COXIBS and cardiovascular disease. Garret FitzGerald. N Engl J Med 2004;351:1709-1711

- Aspirina: - Inhibe

- Tromboxane A2 (protrombótico) (cox 1) - PGI 2 endotelial (vasodilatadora, antitrombótica).

- Inhibidores de la Cox 2 - No tiene acción en las plaquetas. (Cox 1) - Se suponía que el PGI 2 dependía de la COX 1 - No inhiben la COX 1 estomacal (protectiva)

- Nuevas investigaciones - La PGI 2 depende también de la COX 2

•La disminución de la PGI 2 puede elevar la presión arterial, acelerar la aterogénesis, y predisponer a una respuesta trombótica exagerada.

Antiinflamatorios en

ateroesclerosis

–Marcador: Proteina C reactiva

–DAINE: Controvertidos

–COX2: Prohibidos

–AAS: reduce eventos por un mecanismo

antitrombotico y no por antiinflmacion

•CANAKINUMAB

•Canakinumab •14.000 euros por 150 mg/dosis

•Drug dates are original FDA approval dates. *Approved by FDA and EMA •1. Tobert JA. Nature Reviews Drug Discovery 2003:2;517-526; 2. Drugs@FDA. Orange Book: Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, Online. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Accessed November 7, 2016; 3. Lipid Research Clinic. JAMA. 1984;251:351-364; 4. Pedersen TR, et al. Atheroscler Suppl. 2004;5:81-87; 5. Sacks FM, et al; for Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009; 6. Cannon CP, et al; for Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 7. LaRosa JC, et al; for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435; 8. Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.9. Cannon CP, et al; for IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397; 10. Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722

•1996: •atorvastatin

•2015: PCSK9 inhibitors •(evolocumab, •alirocumab)

•2003: •rosuvastatin

•1973: Secuestrantes de ácidos biliares •(colestiramina

•2002: Inhibidor de

absorción de colesterol •ezetimibe

•1970 •2020

•Lomitapide

mesylate2

•2012

•2013: Mipomersen sodico

•(US approved only) •

•1982: Niacin2

•1987: •lovastatina, simvastatina

•1994: 4S simvastatina

•1996: CARE pravastatina •

•2004: PROVE-IT atorvastatina,

pravastatina

•1984: LRC colestiramine

•

•2008: JUPITER rosuvastatina

•2005: TNT (atorvastatin)7

•2017: FOURIER •(evolocumab)10

•2015: IMPROVE-IT •(simvastatin + ezetimibe)

•1970s: compactina y

lovastatina descubiertas

•Era LIPÍDICA •Era INFLAMATORIA

Arterioesclerosis: Metabolismo vs Inflamación

Tratamiento de los factores de riesgo

• Obesidad 10 % en el primer año • Actividad fisica 30-60 minutos diarios • Dieta Disminuir grasas saturadas (7 %) • Cigarrillo Abandono completo • LDL Normal < 160 Leve < 130 Moderado< 100 Alto < 70 • HDL/ TG Agregar fibratos o Ac nicotinico • TA < 130/80 • Glucosa < 100 / Hb glicosilada < 7 % • Protrombosis AAS (dosis según peso) • Proinflamacion ?

Cambios en la concentracion plasmatica de los biomarcadores inflamatorios con la dieta mediterranea

Estruch, R. et. al. Ann Intern Med 2006;145:1-11

Estudio Droga No.

CHD Reduccion

Riesgo Total

CHD Reduccion de Riesgo DBT

Prevencion primaria

AFCAPS/TexCAPS Lovastatina 155 37% 43% (NS) HPS Simvastatina 2912 24% 33% (p=.0003) Secondary Prevention

CARE Pravastatina 586 23% 25% (p=.05) 4S Simvastatina 202 32% 55% (p=.002) LIPID Pravastatina 782 25% 19% 4S Reanalysis Simvastatina 483 32% 42% (p=.001) HPS Simvastatina 1981 24% 15%

•Estatinas en prevención

primaria y en DBT

•Drug dates are original FDA approval dates. *Approved by FDA and EMA •1. Tobert JA. Nature Reviews Drug Discovery 2003:2;517-526; 2. Drugs@FDA. Orange Book: Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, Online. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. Accessed November 7, 2016; 3. Lipid Research Clinic. JAMA. 1984;251:351-364; 4. Pedersen TR, et al. Atheroscler Suppl. 2004;5:81-87; 5. Sacks FM, et al; for Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009; 6. Cannon CP, et al; for Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 7. LaRosa JC, et al; for the Treating to New Targets (TNT) Investigators. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435; 8. Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.9. Cannon CP, et al; for IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397; 10. Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722

•1996: •atorvastatin

•2015: PCSK9 inhibitors •(evolocumab, •alirocumab)

•2003: •rosuvastatin

•1973: Secuestrantes de ácidos biliares •(colestiramina

•2002: Inhibidor de

absorción de colesterol •ezetimibe

•1970 •2020

•Lomitapide

mesylate2

•2012

•2013: Mipomersen sodico

•(US approved only) •

•1982: Niacin2

•1987: •lovastatina, simvastatina

•1994: 4S simvastatina

•1996: CARE pravastatina •

•2004: PROVE-IT atorvastatina,

pravastatina

•1984: LRC colestiramine

•

•2008: JUPITER rosuvastatina

•2005: TNT (atorvastatin)7

•2017: FOURIER •(evolocumab)10

•2015: IMPROVE-IT •(simvastatin + ezetimibe)

•1970s: compactina y

lovastatina descubiertas

•Era PRE-ESTATINAS •Era POST-ESTATINAS

• LDL-C

• Era ESTATINAS

•Sabatine MS. N Engl J Med 2017;376:1713-22.

•Rol del LDL en aterogénesis

•Libby P, et al. Nature. 2011;473(7347):317-25. •Prassl R and Laggner P. Biochemistry, Genetics and Molecular Biology; chapter 1; book edited by S. Frank and G. Kostner, Published: October 3, 2012

•Inicia inflamación localizada •Reclutamiento Macrofágico •Acumulación de colesterol Intracelular. •Necrosis

•Retención de lipoproteinas •Depositos tempranos micro- •y tardíos macro- cristales de colesterol.

•Auto-immumidad (apoB)

•Liberación de lípidos bio-activos

•Inmunidad Innata

•Inmunidad Adaptativa

•Remodelado celular

•Patología Extracelular

•apoB, apolipoprotein B

0

1

2

3

4

5

6

•Reducción de los niveles de PCR con

estatinas

•Jialal I et al. Circulation 2001;103:1933-1935.

•* •* •*

•Atorvastatina

(10 mg/d)

•Simvastatina

(20 mg/d)

•Pravastatina

(40 mg/d)

•Placebo

•* p<0.025 vs. Baseline

Efectos pleiotropicos de las estatinas

•. •Inmunomodulacion •Monocitos: Quimiotaxis (Mep-1) • Adhesion (CD11b – CD8- ICAM) •Macrofagos / Celulas espumosas • LDL-OX • Factores de crecimiento •Cel T MHC II • Th1 (TNF alfa – IFN gamma) • Th2

•Antiaterogenesis •Endotelio NO: eNOS • O* •M.liso: Proliferacion • Apoptosis

•Antitrombotico • LDL-Ox: U-PA y U-Par: Fibrinolisis • Metaloproteinasas • Tissue FActor

Efectos pleiotropicos de las estatinas

•. •Inmunomodulacion •Monocitos: Quimiotaxis (Mep-1) • Adhesion (CD11b – CD8- ICAM) •Macrofagos / Celulas espumosas • LDL-OX • Factores de crecimiento •Cel T MHC II • Th1 (TNF alfa – IFN gamma) • Th2

•Antiaterogenesis •Endotelio NO: eNOS • O2 •M.liso: Proliferacion • Apoptosis

•Antitrombotico • LDL-Ox: U-PA y U-Par: Fibrinolisis • Metaloproteinasas • Tissue FActor

•Anti-inflamacion

Efectos pleiotropicos de las

estatinas

• Disminucion de la progresion de la placa • Inmunosupresion en transplantes (corazon,

riñon) • Inmunomodulacion en cancer ? • Enfermedades del colageno (AR, LES) • Osteoporosis • Otras enf. Autoinmunes (esclerosis

multiple, DBT)

FACTORES DE RIESGO ENFERMEDADES CV

CLINICA

SUBCLINICA

•INFLAMACION

•TRO

MB

OSIS

•R. Altman; Centro de Trombosis de Buenos Aires

Síndrome de respuesta inflamatoria sistemica

2 o mas criterios

• Temperatura > 38 o < 36o C • Frecuencia cardiaca > 90 • Frecuencia respiratoria > 20 o

PCO2 < 32 mmHg • Leucocitos > 12000, < 4000 o

neutrofilia

Pronostico FMO

25 %

75 %Muere Viven

•Disfunción de tres o mas órganos

90 %

10 %

Viven Mueren

•Disfunción de menos de tres órganos

•Mayor riesgo •Pulmón •Shock •Riñón

SOFA Score

Sepsis:Tal vez

•ICAM1 •ICAM 1 •ICAM 2

•ICAM2

• Ciclooxigenasa Vasomocion

•FLA 2 AA Radicales Libres Citotoxicidad

• Lipooxigenasa Permeabilidad

•CD14

•Monocito •IL 1-8 / TNF

•TLR4

•INFLIXIMAB

•TALIDOMIDA

•ETANERCEPT

•CORTICOIDES

•ANTI INFLAMATORIOS

•ANTIOXIDANTES

INFLAMACIÓN Y PULMÓN

Biomarcadores exhalados en Cáncer de Pulmón

• 5 citoquinas séricas en forma simultánea se pudieron identificar pacientes

con NSCLC con una sensibilidad y especificidad del 90% .

• Concentraciones en condensados de aire exhalado (EBC) de IL-6, de IL-2, leptina y TNF alfa en pacientes con NSCLC vs. controles sanos con una diferencia significativa entre ambos grupos.

• Kullmann utilizó proteomics para estudiar EBC en cáncer de pulmón: – 10 citoquinas (eotaxina, factor de crecimientto de fibroblastos, Il 10,

proteína 3 inflamatoria de macrófagos) estaban presentes en ambos grupos con una diferencia de 2 veces

– No confirmado por otros medios de detección de proteínas.

•Horvath,Lázár, Gyulai, Kollai, Losonczy. Exhaled biomarkers in lung cancer. Eur Respir J 2009; 34: 261–275

•Kullmann T, Barta I, Csisze´r E, et al. Differential cytokine pattern in the exhaled breath of patients with lung cancer. Pathol OncolRes 2008; 14: 481–483.

Tuberculosis Pruebas de liberación Interferón gamma

• Miden la producción de INF gamma por las células T (Th1) CD4 al ser enfrentadas a antígenos específicos del Mycobacterium tuberculosis

• No reacciones cruzadas con BCG

•Lalavni, Thillai. Diagnosis of tuberculosis: principles and practice of using interferon-g release assays (IGRAs). Breathe June 2009 Volume 5 No 4

ASMA

Enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea con respuesta aumentada a los estímulos ambientales y obstrucción variable al flujo aéreo.

• Síntomas producidos por: – Contracción del músculo liso bronquial – Inflamación bronquial

• Edema • Infiltración celular • Secreciones • Dilatación capilar • Hiperplasia musculo liso • Depósito de colágeno

•Holloway, Koppelman. 17q21 Variants and Asthma — Questions and Answers. N Engl J Med 2008 359;19.

•Fanta. Asthma. N Engl J Med 2009;360:1002-14.

•REMODELACIÓN DE LA VÍA AÉREA

en ASMA

•Fibrosis sub epitelial •Aumento de

la masa de músculo liso

•Alteración integridad epitelial

•Angiogénesis

•Hiperplasia de células

caliciformes y mucosas

•Inflamación

•Pérdida de la integridad de

cartílagos •Bergeron, Al-Ramil, Hamid. Remodeling in asthma. Proc Am Thorac Soc Vol 6. pp 301-305, 2009

Eosinófilos y Neutrófilos en ASMA

EOSINÓFILOS • ↑sangre periférica y en secreciones bronquiales • A mayor número, mayor severidad • Existe un grupo de asmáticos severos que NO

presenta hipereosinofilia • ↑citoquinas secretadas por CD4 Th2 (Il 13) • Relacionados con:

– Engrosamiento de la membrana basal – Mejor respuesta a los corticoides inhalados

•Fahy. Eosinophilic and Neutrophilic Inflammation in Asthma

•Insights from Clinical Studies. Proc Am Thorac Soc Vol 6. pp 256–259, 2009

Eosinófilos y Neutrófilos en ASMA

NEUTRÓFILOS • Células + abundantes en la vía aérea de pacientes

asmáticos y sanos • ↑ solo en el asma severa (confunde el uso de

corticoides, infecciones, persistencia de obstrucción) • Relacionado con menor FEV1 post broncodilatadores • ↑ en el asma crónica que sufre una exacerbación • Status asmático: aumento de neutrófilos y IL8 • Se asociaría a una resistencia a corticoides

•Fahy. Eosinophilic and Neutrophilic Inflammation in Asthma

•Insights from Clinical Studies. Proc Am Thorac Soc Vol 6. pp 256–259, 2009

Tratamientos que apuntan a diferentes estadios de la cascada inflamatoria

•Hanania, Targeting Airway Inflammation in Asthma. Chest 2008;133;989-998

EPOC

Definición: Enfermedad prevenible y tratable caracterizada

por obstrucción al flujo aéreo no completamente reversible.

Asociada a una respuesta pulmonar inflamatoria anormal a partículas o gases nocivos.

Causada principalmente por el tabaquismo. Afecta los pulmones pero tiene además

consecuencias sistémicas significativas

Celli BR, Mac Nee W, ATS/ERS Task force. Standards for the diagnosis and treatment for patients with COPD: summary of the ATS/ERS position paper. Eur Resp J 2004; 23: 932-946

Procesos que llevan al desarrollo de EPOC

1. Respuesta inicial al humo de cigarrillo

•Cosio, Saetta, Agusti. Immunologic Aspects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2009;360:2445-54.


2. Activación y proliferación de células T



3. Reacción inmune adaptativa


•Isquemia Cardíaca

•Insuficiencia Cardíaca •Osteoporosis •Síndrome

Metabólico •Anemia •Depresión

•Inflamación Sistémica

•Il6, Il1-B, TNF alfa

•Proteínas de fase aguda •PCR •P.Amiloide Sérica A •P D Surfactante

•Debilidad muscular •Caquexia

Efectos sistémicos y comorbilidades de la EPOC

•Tabaco •Inflamación Periférica

•Spill Over

•Barnes, Celli. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009; 33: 1165–1185

Biomarcadores • Citoquinas

• Proteínas de fase aguda

– Proteína C reactiva (PCR) – Neopterin – sTREM

• Hormoquinas

– Procalcitonina (PCT) – Proadrenomedulina – Endotelina 1 – Copeptina fragmento C terminal Arginina vasopresina

• Péptidos natriuréticos

– Auricular – Cerebral

•Lacoma, Prat, Andreo, Domínguez. Biomarkers in the management of COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 112, 96–104

•“EL OBJETIVO FINAL DE LA CIENCIA ES EL PROPORCIONAR UNA UNICA TEORIA QUE

DESCRIBA CORRECTAMENTE TODO EL UNIVERSO”

•Stephen W. Hawking •En “Historia del

Tiempo”

• INFLAMACION

INFLAMACIÓN: La piedra filosofal? - smiba.org.ar · 3) En cuanto a las Estatinas y el RCV: A. Se...

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