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  • CATEDRA DE FARMACOLOGIA

    FACULTAD DE VETERINARIA

    UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

    INFLUENCIA DE LA GOTERA RETICULAR EN LA

    BIODISPONIBILIDAD DE LOS MECLOFENAMATOS

    POR VIA ORAL EN OVIDOS ADULTOS

    Teresa Encinas Cerezo

    Madrid, 1993.

  • TRABAJO QUE PRESENTA LA LICENCIADA DhaTERESA ENCINAS CEREZO PARA ASPIRAR AL GRADODE DOCTOR

    Fdo.: Teresa Encinas Cerezo

    Madrid, Octubre 1993.

  • D. MANUEL IGNACIO SAN ANDRES LARREA, Profesor

    Titular de Universidad de Farmacologa y Terapetiea Veterinarias y

    Dha. CASILDA RODRGUEZ FERNANDEZ. Profesora Titular de

    Escuelas Universitarias de Farmacologa y Terapetica Veterinarias,

    ambos de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense

    de Madrid.

    CERTIFICAN:

    Que la memoria presentada por la Licenciada en

    Veterinaria Dha. Teresa Encinas Cerezo con el ttulo

    Influencia de Ja gotera reticular en la biodisponibilidad de los

    meclofenamatos por via oral en ovidos adultos ha sido

    realizada bajo nuestra direccin en los laboratorios de la

    Ctedra de Farmacologa.

    Madrid, Octubre de 1993.

    7+

    Fdo.: C. Rodrguez Fernndez Fdo: Mi. San Andrs Larrea

  • Quiero dar Las gracias a mis Directores de Tesis, Casilda y Manolo, por su

    labor de direccin. Ambos han compartido conmigo las alegras y decepciones del

    trabajo. Su direccin ha sido una gua permanente que me ha permitido desarrollar

    este trabajo con libertad e independencia.

    A D. Emilio Ballesteros que ha confiado en nosotros y nos ha ofrecido en

    todo momento su apoyo y los medios de la Ctedra de Farmacologa que hemos

    necesitado.

    A la firma PARKE DAVIS por cedernos los frmacos utilizados en este

    trabajo. Especialmente a D. Josep M~ Sol y D. Raul msa que se han esmerado en

    atendernos cuantas veces hemos requerido su ayuda.

    Al Departamento de Produccin Animal de nuestra Facultad, especialmente

    a D. Jaime Tos y a D. Miguel Ibaez que nos han cedido los animales utilizados en

    la experimentacin.

    A Dha. Margarita Arboix que nos ofreci el soporte informtico necesario

    para el procesado de los datos. A Carmen, que hizo realidad esta ayuda.

    A Todos los componentes de la Ctedra de Farmacologa, por su ayuda y su

    estmulo, cada uno a su manera. Especialmente a Emma, que a compartido conmigo

    muchas horas de laboratorio, de ayuda y de amistad. A Mariano, que ha invertido

    su paciencia en ayudarme a preparar la presentacin del trabajo. A Mara, Juan

    Carlos, ManI, Jos Maria, D. Rafael, Cristina, Fernando, Javier, Rafa y M~

    Angeles que me han enseado a disfrutar trabajando.

    A mis compaeros y alumnos de la Facultad y de la Coral Veterinaria

    Complutense, que se han preocupado por el progreso de este trabajo. Especialmente

    a Juan Carlos, Isabel, Iaki y Pilar.

  • A Eduardo, Eulogio, Jose, Juanito y Pablo, que me han ayudado siempre con

    agrado en el manejo de los animales.

    A. mi familia y amigos, que nunca se han quejado del tiempo que les ha

    restado este trabajo. Gracias tambin a Pepe y a Carmen

  • A mi familia

    A mis amigos

  • 1.- JUSTIFICACION 1

    II.- REVISION BIBLIOGRAFICA

    11.1.- GOTERA RETICULAR11.1.1.- Estructura de la gotera esofgica

    [1.1.1.1.- Anatoma11.1.1.2.- Histologa11.1.1.3.- Organognesis e Histognesis11.1.1.4.- Fisiologa11.1.1.5.- Patologa

    11.1.2.- Funcin de la gotera en la Nutricion11.1.3.- Funcin de la gotera en la Farmacocintica

    11.1.3.1.- Repercusin de la fisiologa en lafarmacocintica

    5.5.5.91114273136

    3611.1.3.2.- Modelos farmacocinticos de absorcin especiales

    para rumiantes 43II. 1.3.3.- Problemtica de la quimioterapia va oral . . . 48

    11.1.3.3.1.- Antibiticos 5111. 1.3.3.2.- Sulfamidas 5511.1.3.3.3.- Antiparasitarios 5911.1.3.4.- Problemtica de la terapia

    antinflamatoria 6511.1.3.5.- Aplicaciones terapeticas 6811.1.3.6.- Toxicocintica 73

    11.1.4.- Control del estado fisiolgico de la gotera 7411.1.4.1.- Mtodos para detectar el estado de apertura o

    cierre de la gotera 7411. 1.4.2.- Mtodos para provocar el cierre de la gotera

    en adultos 81

    11.2.- MECLOFENAMATOS 871.2.1.- Actividad farmacolgica 9111.2.2.- Mecanismo de accin 9411.2.3.- Farmacocintica 10011.2.4.- Toxicidad y efectos adversos 10511.2.5.- Aplicaciones teraputicas en Veterinaria 10811.2.6.- Aplicaciones experimentales en Veterinaria 112

    4

  • III.- MATERIAL Y METODOS 115111.1.- MATERIAL 116

    111.1.1.- Material biolgico 116111.1.2.- Frmacos . 116111.1.3.-Reactivos 118111.1.4.- Material fungible 11811.1.5.- Instrumentacion . 119

    111.2.- METODOS 120111.2.1.- Adaptacin y preparacin de los animales 120ILL2.2.- Metodologa analtica 122111.2.3.- Comprobacin del cierre de la gotera reticular . . . . 125111.2.4.- Administracin endovenosa de meclofenamato sdico 127111.2.5.- Administracin va oral 130111.2.6.- Tratamiento cintico 134111.2.7.- Tratamiento estadstico 135

    IV< RESULTADOS 136IV. 1.- Mtodo analtico del meclofenamato sdico 137IV.2.- Comprobacin del cierre de la gotera reticular 145IV.3.- Administracin intravenosa 149IV.4.- Administracin oral 155

    IV.4. 1.- Administracin oral de meclofenamato sdico ypretratamiento con suero endovenoso 155

    IV.4.2.- Administracin oral de meclofenamato sdico ypretratamiento con Lys-vasopresina endovenosa . . . . 163

    IV.4.3.- Administracin oral de cido meclofenmico ypretratamiento con suero endovenoso 170

    V.- DISCUSION 178V.1.- Del Mtodo 179

    V.1.1.- Mtodo anaitico 179V. 1.2.- Comprobacin del cierre de la gotera reticular . . . . 182V.1.3.- Administracin de meclofenamatos por distintas vas . 185V. 1.4.- Tratamiento farmacocintico y estadstico 188

    V.2.- De los resultados 191V.2i1.- Administracin endovenosa 193V.2.3.- Administracin oral 195V.2.3.- Biodisponibilidad 206

    VI.- CONCLUSIONES 209

    VII.- RESUMEN 212

    VIII.- BIBLIOGRAFA 217

  • ABREVIATURAS

    a Constante de la fase de distribucion.a. Arteria.A Coeficiente de la fase de distribucin.ABC Area bajo curva en cromatogramas.ac. Acido.AINE Antiinflamatorios no esteroideos.AUC Area bajo curva en grficas de concentracin plasmtica frente al

    tiempo.3 Constante de la fase de eliminacion.B Coeficiente de la fase de eliminacin.Cl Aclaramiento.Cmax Maximo de concentracin plasmtica.C.V. Coeficiente de variacin.E. 5. Estadsticamente significativo.E.S.M. Error standard medio.e.v. Endovenoso.F Biodisponibilidad.Ka Constante de la fase de absorcin.n. Nervio.NEFA Acidos grasos no esterificados.O Coeficiente de la fase de absorcin.p.o. Per os.PV. Peso en vivo.

    Semivida de la fse de distribucin.t1143 Semivida de la fase de eliminacin.t119 Semivida de la vase de absorcin.tmax Tiempo al que aparece un mximo de concentracin plasmtica.TMR Tiempo medio de residencia.UN. Ultravioleta.V.inter Variacin interda.V.intra Variacin intrada.V. C. Vrtex-caudal.Vd Volumen de distribucin.VIO Va oral

  • 1.- JUSTIFICACION

  • JLTSTTFICACTCN

    1.- JUSTIFICACION

    El estmago de los rumiantes, con cuatro cavidades sumamente especializadas

    y una fisiologa complicada, es una muestra de la adaptacin de los animales al

    medio en que viven. La digestin y el aprovechamiento de la celulosa del alimento

    no seria posible en los rumiantes sin la existencia de su estmago pluricavitario.

    Sin embargo, este hecho, que resulta imprescindible para la vida del animal,

    puede plantear muchos problemas cuando el hombre intenta intervenir para

    conservarla. Precisamente el gran volumen del estmago de los rumiantes,

    especialmente el retculorrumen, es el principal obstculo que encuentra el

    veterinario en la teraputica de estas especies, cualquiera que sea la va de

    administracin, mximo cuando se trata de va oral.

    Las funciones que se realizan en esta porcin del aparato digestivo,

    necesarias para la nutricin del animal (actividad microbiana, dilucin y

    estratificacin en rumen, cierre de gotera reticular, limitacin de la absorcin en

    turnen, tamponizacin de la saliva, medio anaerbico y reductor, turnia, eructo, ...)pueden ser positivas o negativas sobre la actuacin de los frmacos pero, en

    cualquiera de los casos, suponen un gran nmero de factores que es necesario

    controlar. Hoy en da no es muy amplio el conocimiento que tenemos sobre estos

    temas.

    Dentro de las repercusiones que la actividad gstrica puede tener en la

    farmacocintica de frmacos en rumiantes para nosotros tiene gran importancia la

    actividad de la gotera esofgica o gotera reticular.

    La gotera reticular es una estructura anatmica en forma de surco que se

    2

  • JLJSTIFIGAGION

    encuentra en el conjunto de los estmagos aglandulares de los rumiantes.

    Comunica el esfago con el omaso y tiene capacidd para convertirse en un tubo

    cerrado. Cuando sto sucede, la ingesta puede dirigirse directamente al omaso y de

    ste a abomaso, eludiendo el reticulorrumen.

    La importancia de la actividad de esta estructura se encuentra en que los

    alimentos o frmacos que pasan a su travs se ven privados de los fenmenos que

    tienen lugar en la cavidad retculorruminal, que es la zona ms activa del conjunto

    proventricular.

    Nosotros pretendemos aportar datos sobre la influencia del cierre de la gotera

    reticular en la biodisponibilidad de frmacos administrados por va oral. Existen

    algunos trabajos al respecto, con un enfoque evidentemente prctico, ya que analizan

    los efectos del cierre de la gotera en funcin de la evolucin del proceso patolgico

    tratado (MIKHAIL, 1987).

    Nos hemos centrado en el estudio sobre meclofenamatos en ovejas debido a