GEAMED

Georgian Alternative Medicine España S.L.

QUIÉNES SOMOS GEAMED (Georgian Alternative Medicine España S.L.) es una sociedad española de responsabilidad limitada, una empresa jóven comprometida en el área de investigación y desarrollo de productos dedicados a mejorar la salud y el bienestar. GEAMED posee la patente del compuesto FR-91, nombre científico-técnico del producto Renoven, el cual está siendo comercializado como complemento alimenticio. Renoven contiene las mismas proteínas garantizadas por la acción terapéutica del FR-91, sustancia con la que se realizaron múltiples ensayos pre-clínicos y clínicos, especialmente en la década de los 90. La actividad de nuestra compañía tiene como objetivo tanto el contratar los laboratorios con capacidad de producir el mencionado producto como controlar la distribución y comercialización del mismo. Nuestra sede central está en Madrid (Galapagar) y nuestros laboratorios se ubican en las provincias de Zaragoza y León. COMO COMENZÓ TODO GEAMED se fundó en 2003 y tiene su origen en la compañía Farmacéutica Chacón. Todo comenzó con él, con el Dr. Fernando Chacón Mejías, que dedicó su vida entera a la Ciencia, investigando en las áreas de Microbiología, Biología, Farmacología, Medicina, y Veterinaria. El Dr. Chacón nació en Córdoba en 1917 y la mayor parte de su trabajo se llevó a cabo en esta ciudad, donde continuó sus investigaciones hasta el final de sus días. Su fama como microbiólogo, le lleva a estudiar, por encargo principalmente del Dr. Dorronsoro, la existencia de hongos en distintos tipos de cáncer y los resultados obtenidos, marcaron definitivamente el rumbo de su vida. Colabora con el Dr. Jiménez Díaz, al que hace participe de los trabajos que realiza en el campo de la Ontogénesis.

El Doctor Chacón estudió Medicina en la Universidad de Sevilla y más tarde, ejerció como catedrático durante varios años en las universidades de Granada y Córdoba. También desempeñó su trabajo científico en diversas Instituciones Públicas, entre otros cargos, fue Inspector Municipal en el Ayuntamiento de Sevilla y Jefe de la Sección de Microbiología de los Laboratorios SERAS. Sus primeras publicaciones universitarias datan del año 1959. Fruto de más de 50 años de investigación fue el descubrimiento del FR-91, una sustancia completamente nueva, que más tarde sería conocida como Bio-Bac. Este producto ha ayudado a numerosos enfermos a sobreponerse o mejorar de dolencias o enfermedades crónicas y degenerativas, como la osteoartritis, hepatitis, sida y cáncer. Cuando todavía nadie se atrevía a hablar de la Etiología del cáncer, el Dr. Chacón daba ya detalles del mecanismo de acción de la enfermedad, describiendo lo que ocurre en una célula normal cuando por distintas causas, se ve invadida por un agente capaz de mutar el ADN de la célula, de tal manera que ésta comienza a reproducirse sin control. En el año 1974 el Dr. Chacón patentaría en España su excepcional descubrimiento “una autovacuna contra las enfermedades producidas por las enzimas vivientes”. La investigación del doctor Chacón estaba apuntando claramente a lo que serían las nuevas y alternativas vías de tratamiento a patologías, que ni en aquel momento ni actualmente tienen tratamiento oficial convencional eficaz o el mismo produce efectos secundarios adversos. En 1975 el producto se patentó en otros países y por una resolución del INSALUD, se autorizó en España oficialmente la dispensación con cargo a la Seguridad Social de las prescripciones de su (fórmula magistral) “autovacuna de enzimas inactivas” que fue ratificada por la Secretaría de Estado del Ministerio de Sanidad. Retirado el producto de venta en farmacia a principio de los años 90 como resultado de intereses político-económicos, hoy continúa en proceso judicial. En la actualidad, basado en el FR-91 está a la venta en el mercado español el producto Renoven con registro de complemento dietético.

NUESTRO PRODUCTO El FR-91 es un producto biológico obtenido a partir de la lisis de biomasa proveniente de cepas bacterianas apatógenas, perfectamente identificadas y guardadas en los bancos celulares de la Organización Chacón. El producto protegido por patente en varios países, se manufactura mediante un complejo proceso de fabricación, en el cual se selecciona una serie de proteínas que han resultado ser activas en el tratamiento de enfermedades que más tarde mencionaremos. El extracto que constituye el producto FR-91 exhibe múltiples propiedades beneficiosas como inmuno-estimulante, inmuno-modulador, preventivo, antitumoral y atributos regenerativos. Proporcionando efectos fortificantes y energía para realizar las tareas cotidianas.

Los linfocitos T (células CD4 y CD8) son de vital importancia en el sistema de defensa del organismo, el FR-91 actúa como INMUNO-ESTIMULANTE. No sólo eleva el recuento de estas células a niveles normales, sino que lo mantiene.

El producto también proyecta su acción a aquellos órganos o zonas del cuerpo que necesitan una especial atención, actuando así como INMUNO-MODULADOR.

El efecto PREVENTIVO del FR-91 en el sistema inmunológico

es excelente. por ese motivo, puede ser recomendado a aquellas personas que pudieran estar expuestas a posibles riesgos de infección tales como la gripe u otras infecciones estacionales. Sería igualmente muy útil para aquellos que sienten bajas sus defensas debido al estrés o al exceso de actividad.

Además, el FR-91 tiene cualidad ANTITUMORAL puesto que se muestra efectivo en diversos tipos de tumores, reduciendo y/o bloqueando procesos de metástasis, como se comprobó en ensayos clínicos durante los años 90.

Finalmente, el FR-91 estimula el crecimiento de sinoviocitos y, por tanto, actúa regenerando la matriz condrocitaria (REGENERADOR). Por ejemplo, en los casos de artrosis, esclerosis, etcétera. En éstos, al cabo de unos meses, los pacientes recuperan movilidad y los dolores y molestias se

aminoran significativamente. En definitiva, la calidad de vida de estas personas mejora notablemente.

El FR-91 tiene otras importantes cualidades para el consumidor: NO-TOXICO: El producto es no-tóxico y puede ser consumido por cualquier tipo de persona (sana o enferma), incluso niños. NATURAL: La sustancia FR-91 es un compuesto biológico y natural; un complemento enzimático con verificadas propiedades. SIN EFECTOS SECUNDARIOS: El FR-91 es inocuo, puede ser reco-mendado su uso a pacientes que están sometidos a tratamientos médicos agresivos como son la quimioterapia, radioterapia u otros. En estos casos, el producto ayuda a paliar los efectos secundarios de esos procesos médicos. FÁCIL DE ADMINISTRAR: El producto viene presentado en botellita como solución oral, como un jarabe, y puede ser tomado solo o acompañado de un zumo de frutas recién hecho o simplemente agua. ES SEGURO: El FR-91 no representa ningún riesgo. La investigación realizada con este producto natural, permite aseverar que éste no contiene elemento que pudiera dañar la salud en modo alguno, por lo que puede ser ingerido con total tranquilidad y seguridad.

INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO

ESTUDIOS PRECLÍNICOS ACTIVIDAD BIOLÓGICA Actividad Inmuno-estimulante

Efectos sobre la respuesta inmunitaria T- dependiente in vivo.

Blastogénesis de células B y T. Activación de células T in vitro (“Reacción mixta

linfocitaria” (Mixed Lymphocyte Reaction) Proliferación in vitro de linfocitos periféricos.

Actividad Antitumoral

Test de actividad antitumoral in vitro. Test de actividad antitumoral in vivo.

Actividad Condroprotectora

Osteoartritis experimental inducida quirúrgicamente en cobayas.

ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS

Ensayo de reversión mutagénetica (“Test de Ames” Ames Test).

Alteraciones cromosómicas: ensayo de recombinación inducida en Sacharomyces cerevisiae D7.

Ensayos de transformación celular en cultivos de células eucariotas (BHK-21-C13).

Ensayo de crecimiento in vitro en sinoviocitos cultivados, utilizando “análisis de captación del rojo neutro” (neutral red uptake - NRU).

Test de hipersensibilidad retardada en cobayas. Administración por vía oral en dosis repetidas (14 días)

en ratas. Estudio de toxicidad límite en perro Beagle. Toxicidad aguda por vía intramuscular en ratas. Toxicidad aguda por vía intravenosa en ratas. Dosis múltiples por vía intramuscular en ratas, durante

28, 90 y 180 días. Dosis repetidas por administración oral e intramuscular

en cobayas (28 días). ESTUDIOS PRECLÍNICOS

ACTIVIDAD BIOLÓGICA ACTIVIDAD INMUNO-ESTIMULANTE Efectos sobre la respuesta inmunitaria T- dependiente in vivo. La respuesta inmunitaria fue evaluada mediante la técnica de “ensayo celular en placa”. En la primera etapa del ensayo, se inocularon ratones con el FR-91 en una dosis de 0,3 ml. Más tarde, éstos fueron inmunizados con antígeno de hematíes de oveja (SRBC: Sheep Red Blood Cell), y finalmente, los animales fueron sacrificados y los linfocitos esplénicos fueron extraídos. Los linfocitos se mezclaron con antígeno de inmunoglobulina y antígeno conjugado de SRBC; la

mezcla se añadió a un medio semisólido que permitió que la difusión de anticuerpos alcanzara los hematíes. Las areas de lisis (en placas) se midieron para estimar la activación linfocitaria. Como resultado, se observó que el FR-91 produjo un aumento de la respuesta inmunitaria T-dependiente en los ratones en comparación con el grupo de control. En conclusión: se puede considerar que el FR-91 exhibe la propiedad de activar diferentes clases de linfocitos. Blastogénesis de células B y T Se realizó un ensayo de blastogénesis con objeto de medir la respuesta celular al producto FR-91, como inductor de la proliferación linfocitaria. A distintas diluciones de FR-91 se añadieron células esplénicas en concentraciones comprendidas entre el 1% y el 0,01% por pocillo. A continuación, se añadió timidina tritiada al medio de cultivo entre 4 y 6 horas. Los controles positivos utilizados incluyen cultivos de esplenocitos sin y con mitógenos (productos químicos que estimulan la división de los linfocitos), tales como, Lipopolisacáridos o mitógeno Pokeweed para las células B, y Concanavalina A (Con A) derivada de plantas o Fitohemaglutinina (PHA) para celulas T. La proliferación de células B y T se evaluó mediante la absorción de timidina tritiada. A mayor cantidad de Timidina tritiada incorporada al ADN celular, mayor nivel de proliferación linfocitaria de células B se alcanzó. Conclusión: El FR-91 funciona como mitógeno por si mismo, tiene efectos sinérgicos con mitógenos de las células T, pero no con mitógenos de las células B. De esto se desprende que el FR-91 incrementa la proliferación de linfocitos T pero no presenta efectos sobre linfocitos B. Activación in vitro de células T (“Reacción mixta linfocitaria”). Al cultivarse conjuntamente linfocitos procedentes de dos cepas endogámicas diferentes. Las células proliferaron en respuesta a las diferencias antigénicas en los linfocitos alogénicos. La intensidad de esta reacción de linfocitos mixtos (MLR) se cuantificó añadiendo timidina tritiada. A mayor radioactividad incorporada a las células, más elevado fue el nivel de proliferación celular.

Igualmente, se fueron añadiendo diluciones seriadas de FR-91 a las células cultivadas hasta una concentración final comprendida entre 1% y 0,01% por pocillo. Conclusión: El FR-91 incrementó la proliferación linfocitaria de células T significativamente. Proliferación in vitro de linfocitos periféricos El ensayo se realizó con cultivos de linfocitos periféricos obtenidos de donantes voluntarios sanos. Los linfocitos fueron tratados con diferentes concentraciones del producto FR-91 y su cinética de crecimiento se comparó con el grupo de control (linfocitos periféricos más solución salina fisiológica). Como resultado, se observó un efecto mitogénico del producto con linfocitos periféricos a bajas concentraciones comprendidas entre 0,1, 0,5, 1,0 a 2,5%, en comparación con el control. El índice estimulante en aquellas concentraciones fue de 1,6, 3,02, 2,83 y 1,8. Esto implica que, hubo un incremento de población celular de un 160, 302, 283 y 180%, respectivamente. En el caso de utilizar más elevadas concentraciones de la substancia FR-91, los valores van progresivamente cayendo hasta valores normales. En conclusión: Las más bajas concentraciones testadas comprendidas en la franja de 0,1, 0,5, 1,0 a 2,5%, fueron sin duda las que alcanzaron los mejores resultados. ACTIVIDAD ANTITUMORAL Test de actividad antitumoral in vitro El ensayo fue realizado utilizando las líneas celulares de linfocitos MOLT-4 y HL-60 transformadas (malignizadas), las cuales fueron tratadas con diferentes concentraciones del producto FR-91. Se incorporó al ensayo timidina tritiada para evaluar el crecimiento cinético celular. La linea celular MOLT-4 decreció en su crecimiento celular más drásticamente que la línea HL 60, en comparación con el control (linea celular más solución salina fisiológica), especialmente al aplicar concentraciones más bajas del producto FR-91. Este efecto fue observado comenzando con un 1% de concentración del compuesto.

Conclusión: Estos descubrimientos ponen en evidencia el efecto tóxico del FR-91 con las líneas celulares malignizadas MOLT-4. Cuando la línea celular HL-60 fue tratada con una concentración desde 5% y superiores de FR-91, fue observada una drástica reducción de crecimiento en comparación con el control (una línea celular más solución salina fisiológica). Este efecto refleja la acción tóxica del producto en células malignas. Todos estos estudios han sido realizados siguiendo las directrices de los protocolos de la Unión Europea y siguiendo las Prácticas profesionales recomendadas en Laboratorio. Los resultados han sido siempre positivos y el producto FR-91 ha probado ser completamente seguro, incluso a más altas dosis que las previstas para uso humano. Laboratorio: Hanil Pharmaceutical Ind. Co. Ltd., Instituto Central de Investigación, Biotecnología. Instituto de Ciencia y Tecnología de Kist, dependiente de la Autoridad Estatal Sanitaria del gobierno de Corea. Fecha de los informes: 1995 Test de actividad antitumoral in vivo La actividad antitumoral del FR-91 ha sido evaluada empleando tres dosis diferentes (0,1, 0,3 y 0,5 ml) en el modelo experimental del carcinoma de Lewis Lung en ratones. El producto ha sido administrado por vía intraperitoneal durante 11 días. La Ciclofosfamida se utilizó como sustancia de referencia en una dosis de 20 mg/kg. Los animales del grupo de control fueron inoculados con solución de suero fisiológico. Este estudio manifestó, que bajo estas condiciones de test, el FR-91 es capaz de producir una reducción de la metástasis de pulmón en 8,2%, 24,0% y hasta 35,9% en proporción a las tres distintas dosis aplicadas, comparativamente al resultado con el grupo de control. Conclusión: Cuando el tumor principal y los pulmones se extrajeron al final del estudio,se observaron inhibiciones de metástasis pulmonares en las mismas proporciones a las tres dosis de FR-91 suministradas; siempre además en comparación a los resultados obtenidos en los rartones del grupo de control. Laboratorio: Centro de Investigación y Desarrollo Aplicado, S.A.L., CIDA. Firmado por: N. Basi, A. Araño y M. I. Zapatero. Fecha de informe: 12 de julio, 1993

ACTIVIDAD CONDROPROTECTORA Osteoartritis experimental inducida quirúrgicamente en cobayas El propósito de este estudio era evaluar la actividad condroprotectora de la sustancia FR-91, por tal motivo, se indujo osteoartritis experimental mediante misectomía parcial media en cobayas. Los tratamientos fueron suministrados (intramuscularmente) diariamente, comenzando al día siguiente de las intervenciones quirúrgicas y durante 12 semanas. La ciclofosfamida fue utilizada como sustancia de referencia, administrándose a una dosis 0,375 ml/kg. El FR-91 se administró por vía intramuscular al grupo de animales operados a una dosis de 0,125 y se inoculó con solución salina (suero fisiológico) 0,75 ml/Kg al grupo de control. En el grupo de animales operados, la osteoartritis inducida por misectomía parcial fue más intensa que la osteoartritis espontanea que presentaba por razón de su edad el grupo de control. Conclusión: Bajo las condiciones experimentales mencionadas, los animales tratados con la sustancia FR-91 presentaron niveles más bajos de osteoartritis comparados con el resto de los grupos de control (operados o no). Laboratorio: Centro de Investigación y Desarrollo aplicado, S.A.L., CIDA. Firmado por: N.Basi, A. Araño, M.I. Zapatero y R. Mollá Fecha del informe: 12 de julio, 1993 ESTUDIOS TOXICILÓGICOS Estudio de mutagénesis del producto FR-91: Test de Ames Se realizó un ensayo de reversión mutagenética con el producto FR-91 empleando el “Test de Ames” con Salmonella typhimurium. Este test se utiliza para determinar si un compuesto es mutagénico. La bacteria empleada en el test es una hebra de Salmonella Typhimurium que lleva un gen alterado (mutado) convirtiéndola en incapaz de sintetizar el aminoácido histidina (His) partiendo de los ingredientes de su medio de cultivo. No obstante, algunos tipos de mutaciones (incluyendo ésta) pueden revertirse, dándose una mutación en sentido inverso, y el gen recupera sus funciones. Estos

“revertantes” son capaces de crecer en un medio carente de histidina. En conclusión: el producto FR-91 no es mutagénico. No se produjo incremento en el número de revertantes en el rango de concentración testado. El producto no ha inducido a mutaciones en ninguna de las bacterias expuestas in vitro. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L. Firmado por: José Miguel Sicilia Socías y Luis de la Fuente Ramírez Fecha del informe: 17 de agosto, 1991 Alteraciones cromosómicas: ensayo de recombination inducida en Sacharomyces cerevisiae D7 Este estudio se desarrolló complementariamente al test mutagénico. El objetivo era evaluar las mutaciones genéticas en sistemas de eucariotas, comprobando el genoma estructural y los posibles cambios moleculares. El sistema de inducción de recombinación mitótica en Sacharomyces cerevisiae D7, permite detectar el incremento del número de roturas cromosómicas durante la mitosis celular. Los valores de supervivencia estuvieron siempre en la franja de valores normales. El FR-91, tanto en presencia como en ausencia del sistema de activación metabólica (la mezcla S9, es decir, fracciones metabólicas provinientes de hígados de ratas), no produjo un aumento significativo en el número total de aberraciones en las recom-binaciones de la concentración testada. Se utilizaron sustancias de referencia para verificar la sensibilidad de las cepas y chequear la actividad de la fracción metabólica (S9) utilizada. Conclusión: En ausencia y presencia de la mezcla S9, no hubo un incremento significativo de revertantes. El producto no induce ni a anormales recombinaciones mitóticas ni a alterationes cromosómicas. La sustancia FR-91 no es mutagénica. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L. Firmado por: José M. Sicilia Socías, Luis de la Fuente Ramírez y Ángel Villanueva del Río. Fecha del informe: 24 de agosto, 1991

Ensayo de transformación celular en cultivos de células eucariotas BHK-21-C13 Cuando los cultivos de células eucariotas son expuestas in vitro a sustancias químicas o virus tumorales, las células cultivadas pueden sufrir neoplasias. El término “de transformación celular” indica las posibles alterationes morfológicas y cuantitativas en cuanto al decrecimiento de la densidad como consecuencia de la inhibición de crecimiento (alteraciones inducidas en el ADN o ARN de las células), incluyendo la adquisición de tumoración. Como paso preliminar del ensayo, se llevó a cabo un estudio citotóxico de la sustancia FR-91 para determinar la concentración de producto a utilizar en el ensayo de transformación celular. En los cultivos de células eucariotas (BHK-21-C13), la toxicidad celular sería manifestada como muerte de las células. Al testar la sustancia, los valores utilizando controles negativos (agua destilada) quedaron siempre dentro de los rangos normales. Los valores utilizando controles positivos indujeron a una respuesta citotóxica del 50% y una respuesta letal del 20%. Estos valores son los normales para este tipo de células en ensayos de laboratorio. Con respecto al ensayo de transformación, la supervivencia fue la normal y similar a la obtenida en el ensayo preliminar de citotoxología. Concluimos que al utilizar la sustancia FR-91, no se observa trans-formación en las células cultivadas. El FR-91 es no mutagénico. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L. Firmado por: José M. Sicilia, L. de la Fuente Ramírez, Áng. Villanueva Fecha del informe: 22 de agosto, 1991 Ensayo de crecimiento in vitro en sinoviocitos cultivados: “neutral red uptake (NRU)” El procedimiento NRU, es decir, “análisis de captación del rojo neutro” es un ensayo basado en la habilidad y viabilidad de las células para unirse o incorporarse al medio del tinte rojo neutro. En primer lugar, se escoge una línea celular en fase de crecimiento y se expone a diferentes concentraciones del FR-91 para ser testada. Después de un periodo variable, el medio de crecimiento de la célula es retirado y sustituido por un medio que contiene el tinte, el cual penetra selectivamente en las células que se están desarrollando. De esta manera, es posible cuantificar el número de células variables en correlación con la cantidad de tinte rojo neutro presente.

El test de análisis de captación del rojo neutro se llevó a cabo con el propósito de analizar la toxicidad in vitro del producto FR-91. La línea celular empleada fue HIG-82. Esta es una línea de células inmortalizadas procedentes de cápsula sinovial de conejo. El FR-91 es capaz de estimular el crecimiento de sinoviocitos (HIG-82) añadiendo dosis mínimas del producto a cultivos en desarrollo. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L. Firmado por: Enrique García John y Paloma Azpeitia Gamazo Fecha de informe: 5 de abril ,1993 Test de hipersensibilidad retardada en cobayas La tolerancia dérmica fue utilizada para evaluar la posible reacción al FR-91 en la piel de los animales durante un periodo de 24 días. Se utilizaron cobayas albinas machos, previamente se había testado su salud y habían seguido periodo de aclimatación. Los resultados del test mostraron una ausencia de respuesta dérmica en los animales testados, tanto en el grupo de control como en los del grupo sometido a tratamiento con el FR-91. Conclusión: bajo las condiciones del estudio, no se observaron, en ninguno de los dos grupos en ninguna fase del experimento, ni lesiones eritematosas ni edematosas. En resumen, el FR-91 no generó ningún tipo de hipersensibilidad retardada por contacto en las condiciones de este estudio. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L. Duración del periodo experimental: 24 días. Firmado: María J. Benítez de Huelva, Marta Malmierca y P. Azpeitia Fecha del informe: 15 de diciembre, 1992 Administración por vía oral en dosis repetidas durante 14 días en ratas Con el objetivo de evaluar el efecto tóxico de FR-91 por vía oral, se administraron 0,2 ml del producto a ratas Wistar albinas durante 14 días. Utilizando un grupo de control al que se le suministró 0,1 ml de solución salina fisiólogica. Cada grupo estuvo compuesto de 10 ratas Wistar. Los animales a los que se suministró FR-91 no mostraron descenso de peso y su evolución fue normal. El ensayo demostró que el FR-91 estimuló la produción de leucocitos. El incremento se traduce de 4.400/4.600 leucocitos/ml de media en los grupos de control a

6.400/6.700 leucocitos/ml en los grupos sometidos a administración de FR-91. Conclusión: el FR-91 no mostró toxicidad alguna por vía oral, hemogramas, bioquímica sanguínea y urianálisis. En las necropsias, los pesos de los órganos y el éxamen macroscópico no mostraron alteraciones. Además, el FR-91, mostró un aumento de leucocitos totales y de linfocitos totales (expresado como porcentaje de leucocitos). La diferencia de leucocitos, por análisis de varianza, demostró ser estadísticamente significativa. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L. Duración del experimento: 14 días. Firmado por: María José Benítez de Huelva y Paloma Azpeitia Fecha de informe: 12 de abril, 1996 Estudio de toxicidad límite en perro Beagle La toxicidad inducida por la substancia FR-91, producto con actividad antiartrítica, se determinó administrando intramuscularmente la sustancia a perros Beagle de pura raza. El grupo tratado consistía en tres machos y tres hembras y la sustancia se empleo en una única dosis de 3ml/kg. Al ser administrada la sustancia, en los animales tratados no se registraron cambios ni en la condición física, ni en lo que respecta a su peso ni en la ingesta habitual de comida, así como tampoco se detectaron alteraciones en su comportamiento anímico. Los exámenes hematológicos, bioquímicos y urinarios no mostraron ninguna variación debida al tratamiento. En las necropsias, los pesos de los órganos estudiados tampoco presentaban alteraciones. Tampoco se observó ninguna modificación macroscópica. En conclusión: la administración de FR-91 en la dosis de 3ml/Kg y de acuerdo al procedimiento descrito, no indujo a alteraciones en los animales tratados. Laboratorio: Centro de Investigación y Desarrollo Aplicado, S.A.L., CIDA. Duración del experimento: 14 días Firmado por: J. Zapatero, A. Casadesús y J. Alumá. Fecha de informe: 21 de octubre, 1991

Toxicidad aguda por vía intramuscular en ratas durante 14 días El objetivo de este estudio era evaluar los efectos tóxicos del FR-91 por vía intramuscular en ratas Wistar albinas. El ensayo se desarrolló durante 14 días y se empleó una única dosis de 5.000 mg/Kg. Se empleo un único grupo de experimentación, compuesto de 5 individuos machos y 5 hembras, todos en estado de buena salud. El periodo de aclimatación anterior al ensayo fue respetado en la forma habitual. Ninguno de los animales pereció durante el desarrollo del estudio, una supervivencia del 100%. No se observaron señales ni patológicas ni fisiológicas durante el periodo de tratamiento. Pero si se observó una significativa actividad de las células de series blancas. No aparecieron alteraciones macroscópicas ni histopatológicas durante el tratamiento, tampoco aparecieron alteraciones al proceder a las necropsias, donde todos los órganos torácicos y abdominales fueron estudiados. Conclusión: Este estudio demuestra que el producto no presenta efectos tóxicos al ser administrado por vía intramuscular en ratas a la dosis empleada. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L. Duración del experimento: 14 días Firmado por: Luis de la Fuente, José Miguel Sicilia y Ángel Villanueva del Río. Fecha del informe: 26 de agosto, 1991 Toxicidad aguda por vía endovenosa en ratas La toxicidad aguda por vía endovenosa en ratas Wistar se comprobó realizando un “test de inocuidad”. El objetivo de este estudio era evaluar la toxicidad aguda del FR-91 por vía endovenosa y la determinación de la dosis letal 50% (LD50) en ratas. El estudio incluyó el desarrollo de dos ensayos. El primero se llevó a cabo para estimar la posible mortalidad de los animales y para escoger el nivel de dosis a utilizar en el ensayo principal. El segundo ensayo consistió en determinar la toxicidad aguda, en la cual se administró una única dosis LD50 superior a 5000mg/kg de FR-91.

No se presentaron alteraciones macroscópicas ni histopatológicas durante el tratamiento, tampoco aparecieron alteraciones en las necropsias. Conclusión: Los animales no presentaron alteraciones. Su evolución fue normal. No aparecieron efectos tóxicos por administración vía endovenosa utilizando la más elevada dosis admisible para estudios de toxicidad aguda. Laboratorio: Centro de Investigación y Desarrollo Aplicado, S.A.L., CIDA. Duración del experimento: 14 días Firmado por: E. Palou, J. Zapatero y M. Lázaro Fecha del informe: 8 de agosto, 1989 Estudios de toxicidad a dosis múltiples (durante 28, 90 y 180 días) Para poder obtener toda la información acerca de la posible toxicidad inducida por la administración de FR-91 por vía intramuscular en ratas Wistar, se llevaron a cabo tres tests independientes siguiendo el mismo protocolo pero variando la duración del tratamiento. El periodo de aclimatación de los animales fue respetado en la forma habitual. Estos ensayos consistieron en un estudio de toxicidad subaguda durante 28 días y otros dos estudios realizados durante 90 y 180 días respectivamente. Se utilizaron ratas Wistar durante los ensayos de 28 y 90 días, y ratas de la raza Sprague-Dawley para el ensayo realizado durante 180 días. En los tres ensayos, la muestra de FR-91 administrada fue de tres dosis diferentes (0,4, 1,2 y 2 ml/Kg). Las ratas eran inspeccionadas todos los días y su peso corporal e ingestión de comidas anotados periodicamente. No se observaron diferencias en el peso corporal de los animales entre los grupos tratados con el producto y el grupo de control. En ninguno de los tres ensayos realizados los animales testados aparecieron evidencias de alteraciones o cambios en los parámetros hematológicos o bioquímicos. Tampoco hubo cambios en los estudios urológicos en lo que respecta a los distintos grupos. Al terminar el experimento, los examenes hispatológicos y las necropsias no mostraron ni lesiones macroscópicas ni microscópicas atribuibles a la administración del FR-91 y en comparación al grupo de control. Tampoco hubo signos patológicos referidos a la sustancia ni estadística de cambios significativa respecto a los distintos grupos.

En conclusión: el FR-91 no provoca cambios significativos en los animales a ningún nivel de dosis ensayado, con respecto al grupo de control. Pero las muestras de sangre estudiadas si indicaron la significativa activación de las células blancas en los animales tratados con la sustancia. Debería señalarse que no fue posible elaborar un índice terapeútico sobre el producto, precisamente debido a su completa atoxicidad. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L. Duración del experimento: 28, 90 y 180 días. Responsables: María José Benítez de Huelva y Paloma Azpeitia Gamazo. Firmado por: José Miguel Sicilia, María José Benítez, Paloma Azpeitia, Marta Malmierca y Luis de la Fuente. Fecha de informes: 2 de diciembre, 1991 / 20 de agosto, 1994 Administración por vía oral y vía intramuscular a dosis repetidas en cobayas (28 días) El objetivo de este ensayo era obtener información de posible toxicidad inducida por la administración de FR-91 por vía oral o intramuscular en cobayas Dunkin-Hartley albinas. Se verificó su estado saludable y se respetó su periodo de aclimatación. Las cobayas se distribuyeron en cuatro grupos: 10 animales para administrarles 1,5 ml de FR-91 vía oral y 10 animales para administrarles 0,1 ml de la sustancia intramuscularmente. Además, se utilizaron dos grupos de control, 5 animales para vía oral y 5 vía intramuscular. Los animales durante le experimento no presentaron ninguna anormalidad, tampoco se observó patología alguna en las autopsias. El FR-91 causó una activación en las series de células blancas. El nivel de leucocitos del grupo tratado se incrementó en comparación con los animales del grupo control. Especialmente fueron interesantes los niveles de neutrófilos y monocitos, que en ningún momento alcanzaron un nivel tóxico para la especie. Conclusión: El FR-91 no sólo no es tóxico administrado a cobayas a través de vía oral o intramuscular, sino que además el producto demuestra ser un inmunoestimulante para la especie tratada aumentando sus niveles de células blancas, tanto por administración oral como intramuscular. Laboratorio: grupo INTERLAB S.L.

Duración del experimento: 28 días (del 29 de julio al 25 de agosto). Firmado por: María José Benítez de Huelva, Paloma Azpeitia y Marta Malmierca. Fecha del informe: 11 de septiembre, 1995

ESTUDIOS CLÍNICOS

ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS Fase I: Ensayo de tolerabilidad del producto FR-91 en voluntarios sanos, suministrado en dosis de 1 y 3 unidades. OSTEOARTRITIS

Fase II: Ensayo comparativo sobre la eficacia y tolerabilidad del FR-91, a tres diferentes dosis, en el tratamiento de osteoartritis de cadera y rodillla, durante ocho semanas. Fase III: Ensayo comparativo sobre la eficacia y tolerabilidad del FR-91, administrado en una única dosis, frente al placebo, en el tratamiento de osteoartritis de cadera y rodilla, durante doce semanas. SIDA

Fase II: Efectos y tolerancia del producto FR-91 en el tratamiento de 35 pacientes VIH positivos. Fase III: Tolerabilidad y eficacia inmuno-estimulante y antiviral del FR-91 en el tratamiento de pacientes 80 VIH positivos. ENSAYOS CLÍNICOS ABIERTOS NO CONTROLADOS

Utilización del FR-91 como terapia alternativa en pacientes de cáncer de mama.

Utilización del FR-91 como terapia alternativa en pacientes de

hepatitis B. ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS FASE I (Voluntarios sanos) Tolerabilidad del FR-91 a dos diferentes dosis de 1 y 3 unidades, administrado por vía intramuscular, dos veces durante un periodo de dos semanas en voluntarios sanos. Objetivo: El propósito de este estudio es investigar la tolerabilidad (general y local), junto con la seguridad del producto FR-91. También valorar su efecto inmunológico.

Diseño: ensayo multidisciplinar, aleatorio y doble ciego, realizado en los dos grupos a los que se administra el producto y el grupo de control paralelamente. Los tres grupos son de cuatro individuos cada uno (con edades comprendidas de 18 a 45 años). Tratamiento: El FR-91 fue administrado por duplicado, durante un periodo de tiempo de 15 días en dos diferentes dosis (1 y 3 unidades, respectivamente), por vía intramuscular. El grupo de control fue inoculado con placebo. Resultados: La tolerabilidad del producto se evaluó en tres diferentes etapas del ensayo; a) en la selección, b) transcurridas 24 horas de la primera inyección y c) 15 días después de la segunda inyección. No fueron detectados efectos de toxicidad en respuesta al producto. Se valoraron muestras de sangre y orina, la mayoría de los parámetros biológicos se mantuvieron en valores normales durante todo el tratamiento, exceptuando los valores de la serie blanca celular (neutrofilos y monocitos), la cual experimentó un significativo aumento durante las 24 horas posteriores a la aplicación del producto a ambas dosis, 1 y 3 unidades. Este aumento se normalizó en dos semanas. Durante la evaluación de “tolerabilidad local”, se observó que algunos pacientes presentaban dolor espontáneo, aunque en la mayoría de los casos, no duró más de 48 horas. Normalmente no se observaron síntomas locales como enrojecimiento, hinchazón, calor y picor, salvo en un individuo en la primera inyección intradermal de 1 unidad de FR-91. La presión sanguínea y el ritmo cardiaco no se vieron alterados en ninguna de las etapas del tratamiento. La temperatura corporal se mantuvo comprendida entre unos valores de 35,8-37,2°C en el conjunto de los individuos tratados. No se evidenciaron diferencias en la valoración global biológica de los individuos en lo que respecta a los grupos tratados y al de control, salvo respecto al incremento de células blanca, ya mencionado. Conclusión: El FR-91 presenta una buena tolerancia al ser administrado por vía intramuscular, a dos diferentes dosis de 1 y 3 unidades, durante un periodo del estudio. No se observa ningún tipo de reacción alérgica frente al producto, tampoco se observa ningún efecto tóxico. La mayoría de los efectos secundarios detectados fueron reacciones leves de tipo local típicas en este tipo de productos. Comentarios: La Fase I es la primera etapa de la investigación clínica y es llevada a cabo en individuos sanos. Únicamente tiene

lugar cuando todos los ensayos preclínicos en modelos celulares y animales han sido completados satisfactoriamente. Esta fase es requisito imprescindible para poder continuar la investigación en pacientes. Aprobación del estudio: Comité de Ética Médica (Commissie voor Medische Etiek- Antwerpen). Responsable: Bio-Pharma en Wavre, Bélgica. Firmado por: P. Calderón, X. Deroubais, R. Lins, S. Lens y A. Stockis. Fecha del informe: Noviembre, 1994 OSTEOARTRITIS FASE II Ensayo clínico comparativo sobre la eficacia y la tolerabilidad del FR-91, a tres diferentes dosis, en el tratamiento de osteoartritis de cadera y rodilla, durante ocho semanas. Objetivo: comparar la eficacia y la tolerabilidad del producto a tres diferentes dosis (0,5, 1 y 2 unidades) en osteoartritis de cadera y rodilla, después de 8 semanas de tratamiento. Versus el grupo de control que recibió placebo. Sujetos: 40 pacientes ambulatorios que sufrían osteoartritis de cadera (22 pacientes) y rodilla (18 pacientes). Diseño: ensayo multidisciplinar, aleatorio y doble ciego, realizado en cuatro grupos paralelamente. Tratamiento: los pacientes recibieron inyecciones de 0,5, 1 y 2 unidades de FR-91 o placebo durante 8 semanas, cada segundo día durante los primeros cinco días y tres veces por semana pasado este tiempo. Resultados: Después de 8 semanas de tratamiento, se observó una mejora en aproximadamente el 50% de los pacientes que recibían el FR-91. Sólo uno de los pacientes que recibía placebo notó alguna mejoría. La cantidad de paracetamol ingerida por los pacientes decreció en aquellos tratados con FR-91. No obstante, los beneficios del FR-91 quedaron en parte difuminados debido al consumo de paracetamol durante el ensayo. En perspectiva, la dosis más baja de FR-91 (0,5 unidades) pareció ser la más beneficiosa de las aplicadas.

No se observaron serios efectos adversos. La mayoría de los efectos secundarios concernieron a reacciones de tipo local, como dolor moderado, enrojecimiento y calor. Estas reacciones fueron principalmente observadas en una primera etapa del ensayo. La tolerabilidad global al producto FR-91 fue buena o excelente y varió dependiendo de la dosis administrada. Los pacientes que recibieron placebo exhibieron muy buena tolerabilidad. Conclusión: Los resultados del presente estudio llevados a cabo en 40 pacientes nos permiten demostrar un efecto beneficioso del FR-91, comparado con el grupo que recibió placebo, durante los 2 meses de tratamiento. Este beneficio potencial del FR-91 debería ser probado en grupos más amplios. Aprobación del estudio: Comité de Ética Médica. Responsable: Bio-Pharma en Wavre, Bélgica. Firmado por: P.Calderón, D.Rosillón, A. Stockis y G. Verbruggen. Fecha del informe: Julio, 1996 FASE III Ensayo clínico comparativo sobre la eficacia y la tolerabilidad de FR-91 a una única dosis, frente al placebo, en el tratamiento de osteoartritis de cadera y rodilla, durante 12 semanas. Objetivo: comparar la eficacia y la tolerabilidad del producto a una única dosis (1 unidad), en el tratamiento de osteoartritis de cadera y rodilla, después de un periodo de tiempo de 12 semanas. Frente al grupo de control que recibió placebo. Diseño: ensayo multidisciplinar, aleatorio y doble ciego, realizado en los dos grupos paralelamente.

Sujetos: 301 pacientes ambulatorios que sufrían osteoartritis de cadera (184 pacientes) y rodilla (117 pacientes). Tratamiento: los pacientes recibieron inyecciones 1 unidad de FR-91 o placebo durante 12 semanas, diariamente durante los primeros cinco días y tres veces por semana pasado este tiempo. Resultados: Después de 12 semanas de tratamiento, la eficacia global del producto fue estimada al comprobar mejoría en el 85% de los pacientes. Las pequeñas reacciones locales por la inyección fueron más frecuentes en el grupo que recibía el FR-91 que en el grupo inoculado con placebo. Sin embargo, la tolerabilidad global del producto FR-91 fue buena o excelente en la mayor parte de los pacientes tratados, salvo en 20 casos que exhibieron peor tolerabilidad. En los pacientes tratados con FR-91 se observó un incremento en la movilidad funcional y un descenso del dolor. Conclusión: Los análisis estadísticos mostraron una diferencia importante entre los dos grupos tratados, sobre todo en lo que respecta a la evolución del dolor al terminar el tratamiento. Se llevaron a cabo controles a la semana, las 5 y las 12 semanas, con resultados similares, respecto a los pacientes que estaban recibiendo la sustancia FR-91. Los progresos fueron mayores cuanto más adelantado estaba el tratamiento. Los resultados permiten corroborar un efecto beneficioso del FR-91, comparado con la administración de placebo en el tratamiento de osteoartritis. Comentarios: las fases II y III son similares, pero con un mayor número de pacientes en la última. Los datos obtenidos en la fase III pueden ser empleados en una población de mayor tamaño, sin que ésta tenga que someterse a un nuevo estudio clínico. Por esta razón, se considera que los resultados obtenidos en esta etapa de la investigación son estadísticamente significativos. En este caso, el producto se considera apto para ser puesto a la disposición de pacientes que padezcan la enfermedad en estudio. Aprobación del estudio: Comité de Ética Médica. Responsable: MEDINSERV. Compañía estatal de la República de Georgia. Firmado por: Dr. Guram Tsagareishvili y Dr. Guram Javakhadze Fecha de Informe: Septiembre, 1996

SIDA FASE II Efectos y tolerancia del producto FR-91 en el tratamiento de 35 pacientes VIH positivos (Munich, Alemania). Objetivo: el objetivo de este estudio era evaluar el efecto inmunoestimulante y la tolerabilidad del producto en el tratamiento de pacientes afectados por el virus del SIDA. Así como obtener información sobre la dosis a utilizar. Diseño: ensayo multidisciplinar, aleatorio y doble ciego, realizado con dos grupos paralelamente. Sujetos: 35 pacientes afectados por el virus VIH se dispusieron aleatoriamente en dos grupos de estudio, (29 hombres y 6 mujeres con edades entre 28 y 68 años) distribuidos al azar, un grupo a tratar con el producto y un grupo al que se administró placebo. Tratamiento: Una unidad (1ml) o dos unidades (2ml) de FR-91 fueron administradas intramuscularmente a dos grupos cada 48 horas. Placebo fue inoculado al grupo de control. Resultados: No se observaron serios efectos adversos en los pacientes tratados con FR-91, salvo dos episodios de fiebre (un paciente con más de 38ºC y otro paciente con temperatura superior a 39ºC). Por lo demás, la tolerabilidad global del producto FR-91 en el grupo tratado fue muy buena (de acuerdo a la opinion de los pacientes) y el producto se considera seguro. Todos los pacientes que recibieron el placebo, presentaron una excelente tolerabilidad. Conclusión: En base a estos resultados, se puede concluir que la dosis de 2 unidades fue la más beneficiosa; el tratamiento con 2 unidades (2 ml) de FR-91 vía intramuscular cada 48 horas, durante 12 semanas, produce un aumento significativo en el recuento de linfocitos CD4 y CD8 en pacientes VIH positivos. El incremento observado es de importancia clínica. No se observó variación en la carga viral en ninguno de los pacientes tratados o no con el producto. Esta fase II ha demostrado que el FR-91 es efectivo en el tratamiento de pacientes afectados por el virus VIH. El efecto beneficioso obtenido es dosis dependiente.

Podrían ser llevados a cabo nuevos estudios controlados con mayor número de pacientes. Aprobación del estudio: Comité de Ética Médica. Responsable: MEDDOC ApS, Denmark. Firmado por: Dr. Schiotz, Eva Wolf, Jäger, Jägel-Guedes y Gorriahn. Fecha del informe: Septiembre, 1997 FASE III Tolerabilidad y eficacia inmuno-estimulante y antiviral del FR-91 en el tratamiento de 80 pacientes VIH positivos. Extensión de los ensayos en fase II (Munich, Alemania). Objetivo: El propósito de este ensayo era ampliar y analizar en detalle los resultados obtenidos en fase II, para evaluar tanto la tolerabilidad, como la eficacia inmuno-estimulante y antiretroviral del FR-91 en el tratamiento de pacientes enfermos de SIDA. Diseño: ensayo multidisciplinar, aleatorio y doble ciego, realizado con 80 pacientes. Sujetos: los 80 pacientes se dispusieron aleatoriamente en cuatro grupos de estudio: dos grupos a tratar con el producto por vías oral e intramuscular y dos grupos de control a los que se administraría placebo. Tratamiento: El producto se administró a la dosis más beneficiosa en fase II, 2 unidades (2ml) de FR-91 por vías oral e intramuscular. A los grupos de control se les suministró placebo. Resultados: Se confirman los resultados obtenidos en la fase anterior. El producto origina un incremento significativo en la línea blanca celular CD4 y CD8, sin ocasionar efectos secundarios. La tolerabilidad en los pacientes tratados fue de buena a excelente. Todos los pacientes que recibieron el placebo, presentaron una excelente tolerabilidad. Los efectos en los pacientes tratados es dosis dependiente. La carga viral no experimentó cambios en ninguno de los grupos. Conclusión: La conclusión más importante es la relevancia estadística.Los datos obtenidos en esta tercera fase son significativos, no sólo confirman la fase II sino que pueden proyectarse a la población total de enfermos de SIDA. Queda confirmada la buena tolerancia y efectividad del producto con total ausencia de efectos tóxicos y/o secundarios.

El tratamiento más beneficioso es el de dos unidades de FR-91 por vía intramuscular. Dicha dosis incrementó significativamente el recuento de los leucocitos CD4 y CD8. Los efectos beneficiosos del tratamiento son dosis dependiente. Aprobación del estudio: Comité de Ética Médica. Responsable: MEDDOC ApS, Denmark. Firmado por: Drs. Schiotz, Eva Wolf, Jägel-Guedes y Gorriahn. Fecha del Informe: Diciembre, 1998

ENSAYOS CLÍNICOS NO CONTROLADOS ESTUDIO ABIERTO NO CONTROLADO SOBRE EL USO DEL FR-91 COMO TERAPIA ALTERNATIVA EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES AFECTADAS DE CARCINOMA DE MAMA: Objetivo: El estudio se llevó a cabo en pacientes (mujeres) que sufrían de metástasis, cuyo tumor principal había sido extirpado previamente mediante cirugía. Tratamiento: se administraron 3 ml de FR-91 por vía intramuscular 5 días por semana durante un periodo de tiempo de 3 meses y luego 3 ml 3 días por semana durante otros 6 meses. Se seleccionaron 20 pacientes de acuerdo a los siguientes criterios:

Informe completo del diagnóstico y/o evolución, llevada a cabo por instituciones públicas del sistema sanitario español.

Diagnóstico clínico y de laboratorio del carcinoma de mama y metástasis derivadas del tumor principal.

La afectación metastásica derivada de la tumoración principal en todos los casos fue previa a la intervención quirúrgica.

La eficacia del producto fue valorada teniendo en cuenta la sintomatología clínica, los datos del laboratorio y radiológicos y la regresión de las lesiones metastásicas iniciales. De las 20 pacientes, 17 tenían carcinoma ductal infiltrante y 3 padecían carcinoma lobular infiltrante. Todas las pacientes mostraban metástasis antes de la extirpación quirúrgica. Principalmente, las metástasis eran de tipo óseo, aunque en algunos casos aparecieron metástasis de pulmón, hígado y cerebro. Resultados: La evolución clínica y de los exámenes radiológicos, mostró una completa eficacia del FR-91 en el del 85 % de las pacientes. En el resto de las pacientes, los números 2, 11 y 14, no fue posible obtener todos los datos de laboratorio y radiológicos, pero incluso en estos casos, el tiempo de supervivencia de las pacientes y su recuperación clínica completa inducen a pensar que la respuesta fue igualmente de una total remisión de la enfermedad.

Se produjo un ligero incremento de los linfocitos en todas las pacientes y un incremento de neutrófilos en un 90%. Pero además, las series de células rojas también se incrementaron en aquellas pacientes que padecían anemia antes del tratamiento. En 15 pacientes (75%) se apreciaron reacciones locales moderadas (dolor ligero ocasional, diarrea, etc.). En el 50% de las pacientes se observó alguna subida de temperatura (nunca superior a 39ºC). Sin embargo, algunas de estas supuestas reacciones pudieran no deberse al tratamiento, y no obligó en ningún caso a interrumpirlo. Estas reacciones, no obstante, no se habían observado en estudios previos y empleando dosis similares en otro tipo de pacientes; se sospecha que la fiebre pudiera estar relacionada con el proceso de solución de la metástasis. Conclusión: Conforme a la evolución clínica y la evolución de los exámenes radiológicos, el tratamiento con FR-91 mostró una completa eficacia (comprobada) en el 85% de las pacientes. De estos análisis se desprende que el producto FR-91 puede ser extrema-damente útil en el tratamiento del carcinoma mamario y sus afecciones metastásicas derivadas. ESTUDIO ABIERTO NO CONTROLADO SOBRE EL USO DE FR-91 COMO TERAPIA ALTERNATIVA EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES AFECTADOS DE HEPATITIS B El objetivo era evaluar la eficacia del tratamiento con FR-91 en 10 pacientes escogidos entre un total de 47 con hepatitis B confirmada, que venían siendo atendidos en Centro Médico Doctor Castelo en Madrid, para su evaluación clínica, bioquímica y serológica. El tratamiento consistió en 3ml de FR-91 administrados por vía intramuscular 5 días a la semana durante tres meses y después, 3ml vía intramuscular 3 días a la semana durante 6 meses más. El criterio de selección de los 10 casos clínicos de hepatitis B fue el siguiente:

Un diagnóstico de antígeno de hepatitis B confirmado por inmunoserología.

Clasificación de acuerdo a “Los Principios de Harrison de Medicina Interna”.

Tratamiento con FR-91 como único tratamiento para la patología descrita.

Dos visitas con: Examen físico.

Datos de laboratorio (incluyendo análisis hematológicos y bioquímica del suero).

Descripción de tratamientos concomitantes previos para aquellos pacientes afectados por hepatitis B de tipo crónico.

Resultados: Todos los pacientes tuvieron una evolución positiva en relación con los síntomas clínicos durante el tratamiento. En los pacientes con hepatitis B aguda (7casos) y los pacientes con episodios de recaída, probablemente debidos a la evolución crónica de la enfermedad (3 casos), los niveles de transaminasas y bilirrubina fueron normales 6 semanas después de iniciar tratamiento. En los pacientes de respuesta tardía, la indetectabilidad de los niveles séricos del antígeno de la Hepatitis B (HbsAg) así como la aparición de anticuerpos para afrontarla (anti-HBsAg), no se presentaron hasta los dos meses de tratamiento. Conclusiones: El producto FR-91 parece inducir a una rápida normalización de los niveles séricos de transaminasas, bilirrubina, y la aparición de anticuerpos. Y esto se produce en todos los casos, incluso en la presentación aguda de la enfermedad o con episodios de recaída de las hepatitis crónicas. El presente estudio con FR-91 ha mostrado una evolución clínica favorable y extremadamente rápida en todos los pacientes tratados, y también parece evitar la progresión crónica de la enfermedad con creación de anticuerpos (anti-HBsAg) y sin detectarse nunca más el antígeno (HBsAg). De los datos obtenidos se puede concluir que el FR-91 es un producto extremadamente útil en el tratamiento de la hepatitis B, comportándose como potenciador del sistema inmunológico y sin presentar ningún efecto secundario.