INHIBIDORES DE LA BOMBA DE

PROTONES (IBP):

“UN TRAJE A LA MEDIDA”

Dr. Julio César Soto Pérez

• En toda la longitud del aparato gastrointestinal, las glándulas secretoras

favorecen dos funciones, para todas las regiones del tracto digestivo:

a) La secreción de enzimas digestivas

b) La secreción de moco para la lubricación y protección

• La mayor parte de las secreciones gástricas se forman sólo como

respuesta a la presencia de alimentos

• El estómago segrega de 2 a 3 L de jugo gástrico al día:

a) Cationes : Na, K, Mg, H, Tiene pH aprox. 0.8 (<1.0)

b) Aniones: Cl, HPO4, SO4

c) Pepsinas

d) Lipasa

e) Moco

f) Factor intrínseco

Fisiología Gástrica

Célula parietal Membrana Basolateral Membrana Apical

La secreción ácida gástrica, se realiza bajo

la influencia de nervios y hormonas,

mediante procesos fisiológicos controlados

por numerosas vías alternas activadas,

como resultado de la gastrina, acetilcolina,

histamina y prostaglandinas

En receptores específicos en la superficie

basolateral de la célula parietal ,

favorecido por los mediadores Ca++ y

AMPc

Secreción Ácida Gástrica

La secreción ácida del estómago ocurre principalmente

durante la ingesta de alimentos o bebidas alcohólicas,

mediante reflejos condicionados y no condicionados

Durante las comidas ni todas las células parietales ni todas las bombas de

protones se activan

Dependientes de la estimulación de receptores en la célula

parietal y de las moléculas de ATP-asa de H+ / K+

Los mediadores de ambas vías abarcan:

a) Acetilcolina (Nervio vago)

b) Gastrina (Células G)

c) Histamina (Células enterocromafines like)

Secreción Ácida Gástrica

Secreción Ácida Gástrica

La gastrina es el mayor estímulo circulante para la secreción de ácido, no por

estímulo directo sobre la célula parietal, ya que actúa movilizando a la

histamina de las células enterocromafines-like en la mucosa oxínticas

El último factor en la secreción ácida, es la estimulación de la bomba de

protones (H+ , K+ -ATP-asa) para secretar iones hidrógeno dentro del lumen

gástrico cambiándolo por iones de potasio

Después de que ha ocurrido una secreción acida suficiente, ésta se regula

mediante un sistema de retroalimentación, al disminuir el pH intragástrico, se

estimula la liberación de somatostatina por las células D antrales

Secreción Ácida Gástrica

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

0 60 120 180 240 300 420 480

Tiempo (minutos)

pH

El pH gástrico es casi de 1.0 pero se incrementa hasta 4.5 posterior a la ingesta de alimento y posterior a 3 o 4 horas, vuelve a sus valores normales

• Posee un gran numero de bombas de ácido (H-K ATPasa)

• Presenta canalículos secretorios con bombas de protones activas

• Logra el gradiente iónico ácido más alto que se conoce en el cuerpo humano (pH 0.8)

• Tiene múltiples mitocondrias para lograr la energía necesaria para la secreción

Célula Parietal

Célula Parietal

• El estómago contiene 1 billón de

células parietales

• 1 billón de células parietales

secretan cerca de 20 mmoles de

HCl, como respuesta a la ingesta

de proteínas

• Cada célula parietal secreta 3.3

billones de iones de H + / seg

Fases de la secreción gástrica La secreción ácida gástrica inicia con la idea, el olor de alimentos y/o en el momento de

saborearlos (Fase cefálica)

Las vías neurales estimulan la célula parietal , la células G que liberan gastrina y la

célula enterocromafin-like que libera histamina (Fase gástrica)

La acidificación del dudodeno libera la hormona secretina que actúa como inhibidor de

la secreción ácida (Fase intestinal)

Fase Estímulo Secreción

ácida

Inter-

digestiva Sensorial 15 %

Cefálica Sensorial 30 %

Gástrica Alimento 50 %

Intestinal Digestión 5 %

Fases de la secreción gástrica

Aplicaciones Clínicas de los IBP

a) Gastritis aguda y gastritis crónica

b) Úlcera gástrica

c) Úlcera duodenal

d) Infección por Helicobacter pylori

e) Enfermedad por Reflujo G-E

f) Enf. Zollinger-Ellison

g) Problemas digestivos asociados a AINE

Objetivos del Tx. En la EAP

Aliviar los síntomas Devolver al paciente su calidad de vida Lograr la curación completa de las lesiones Evitar la recidiva y las complicaciones

0 5 10 15 20

pH>5

pH>4

pH>3

Erradicación de Hp con antibióticos

Cicatrización de esofagitis

Cicatrización de úlcera duodenal

24

Horas por día

Sin tratamiento ARH2 x2 IBP x1

Nivel y duración del pH intragástrico necesario para el tratamiento de EAP

• Inhibición 70-80% bombas protones No inhibición completa

• Inhibición maxima de ácido al rededor de 66% después de 5 días

• Proceso de regeneración continua de Bombas

Vida media 54 horas Dosis fraccionada o más frecuente = pH óptimo

• En casos clínicos especiales, se puede iniciar con doble dosis de

IBP/día (2-3 días) para obtener una más rapida inhibición de la secreción ácida

Una Dosis de IBP / Día

Efectividad

clínica

Apego al

tratamiento

Diagnóstico

correcto

Eficacia del

medicamento

65%

57%

77%

80%

70%

90%

90%

90%

90%

90%

90%

95%

x

x

x

x

x

x

x x

La efectividad depende no solamente de la eficacia del medicamento, sino del diagnóstico acertado y el apego al tratamiento del paciente

Efectividad total de un tratamiento es mucho más baja que su eficacia

DOSIS - RESPUESTA IDEAL

MISMA DOSIS ORAL / I.V.

FARMACOCINÉTICA LINEAL

FARMACODINAMIA PRECISA

NO INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

SEGURO Y BIEN TOLERADO

ADECUADA RELACIÓN COSTO - BENEFICIO

EFICACIA TERAPÉUTICA > 80%

ALIVIO INMEDIATO DE LOS SÍNTOMAS (DOLOR)

CONTRIBUIR A EVITAR LAS COMPLICACIONES O “RECAÍDAS”

Características de un IBP Ideal…

Secreción ácida

Acumulación de ácido

Activación ácida

Inhibición covalente de la bomba por enlaces S-S

Son todos los enlaces S-S de los IBP

Estables o Reversibles in vivo?

Pro-drogas

Mecanismo de

acción de los IBP

Farmacocinética de los IBP

Activación de los IBP en función del pH

No interactúa con bombas de protones

de otros tejidos

(e.g. riñón, corazón, hueso, SNC).

Mejor perfil de seguridad

Farmacocinética de los IBP

pH de activación

IBP pKa 1 pKa 2

Omeprazol y

esomeprazol 4.06 0.79

Lansoprazol 3.83 0.62

Pantoprazol 3.83 0.11

Rabeprazol 4.53 0.62

t½ de activación de los IBP depende de:

1. pKa

2. pH (exposición).

1ra pKa1 Es la Acumulación selectiva del IBP en el canaliculo de la célula parietal pH 4.0 2da pKa2 Es la Activación de la célula parietal y favorece la selectividad de cisteínas pH 1.0

1era

protonación

2a

activación

Farmacocinética de los IBP

Diferentes cisteínas de la H,K-ATPasa a las que se unen los IBP:

Diferente unión a cisteína

Diferente tiempo de

recuperación ácida

Farmacocinética de los IBP

Membrana Membrana

Cisteína 822

Cisteína 813 G

SH

GS

H

La Cisteína 813 esta expuesta Disociada

La Cisteína 822 dentro de la membrana es estable

NO Disociada

M6

M1

M5

Importancia Clínica de los sitios de unión IBP-Cisteína en la bomba

Los diferentes rangos de recuperación de la

secreción ácida

La diferente reversibilidad de GSH con las diferentes uniones con la

Cisteína

ES RESULTADO DE

GSH = Glutatión

Farmacocinética de los IBP

El tiempo de recuperación de la secreción ácida gástrica,

posterior a la inhibición del IBP, depende de una

combinación de:

o - Síntesis de nuevas bombas

o - Activación de bombas inactivas

o - Reactivación de bombas inhibidas por el IBP por efecto de

agentes reductores (glutatión) que rompen el enlace covalente

entre la bomba y el IBP, permitiendo la disociación con el IBP.

Farmacocinética de los IBP

Farmacocinética de los IBP

Tiempo de permanencia del IBP en la bomba de protones

Menor tiempo de inhibición

de la bomba de protones

Lenta activación con

profunda selectividad y

mayor tiempo de inhibición

“La concentración plasmática máxima de la

droga (Cmax) y el grado de supresión ácida

están poco correlacionadas, pero el área

bajo la curva-concentración plasmática-

tiempo (ABC), se correlaciona bien con la

supresión de ácido”

Importancia del Área Bajo la Curva (ABC)

Importancia del Área Bajo la Curva (ABC)

polimorfismo CYP2C19

Causando

grandes

variaciones

farmacocinéticas

individuales

Variabilidad interpaciente

en supresión de ácido

Potencial interacción

medicamentosa

Eficacia clínica

Comprensión de las propiedades farmacocinéticas de los IBP y el examen de

las alteraciones farmacogenéticas puede ayudar a los médicos a optimizar la

terapia con IBP y administrar un tratamiento individual, especialmente a los

pacientes no respondedores.

El polimorfismo CYP2C19 afecta el metabolismo de los IBP

Lansoprazol

5-hydroxy-

lanzoprazol Lansoprazol

sulfona

Lansoprazol

sulfido

5-hydroxy-

lansoprazol sulfona 5-hydroxy- lansoprazol

sulfido

Rabeprazol

Desmethyl

rabeprazol Rabeprazol

sulfate

Thioether

rabeprazol

Desmethyl thioether

rabeprazol

5-hydroxy-

omeprazol Omeprazol

sulfona

Omeprazol

sulfido

5-hydroxy-omeprazol sulfona

Omeprazol /

Esomeprazol

5-hydroxy-

pantoprazol Pantoprazol

sulfona

Pantoprazol

sulfido

Pantoprazol sulfate

Biodisponibilidad (%)

Esomeprazol Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol

30 - 40 50 - 68 80 - 85 77

Tiempo para Cmax (h) 0.5 – 3.5 1.0 – 2.0 1.5 – 2.0 1.1 – 1.3

Vida media de

eliminación (h) 0.5 – 1.0 1.3 1.3 – 1.7 1.0 – 1.9

Cinética en plasma No lineal No lineal Lineal Lineal

Unión a proteínas(%) 95 97 97 98

Metabolismo Hepático

(CYP2C19,

CYP3A4)

Hepático

(CYP2C19,

CYP3A4)

Hepático

(CYP2C19,

CYP3A4)

Hepático

(CYP2C19,

CYP3A4) &

Glucuronidación

Factores que afectan

absorción Alimentos Alimentos

Antiácidos

alimentos Ninguno

52

1.0 – 2.0

0.7 – 1.5

Lineal

96

Reducción No

enzimática &

(CYP2C19,

CYP3A4)

Alimentos

ABC0-24 1.1 4.32 5.01 9.93 0.86

Excreción urinaria 77 80 14 - 23 71 - 80 30 - 35

Cmax 0.7 2.4 2.25 5.73 0.48

Propiedades farmacocinéticas de los IBP (oral)

Estudios clínicos que demuestran el efecto de los IBP en la supresión de ácido gástrico

Interacción droga-droga El uso prolongado de IBP puede ocasionar interacciones

medicamentosas, especialmente en ancianos y con

comorbilidad.

La supresión ácida puede incrementar (digoxina) o

disminuir (ketoconazol o itraconazol) la absorción de

otras drogas; o disminuir la solubilidad de otras, que es

un efecto de clase.

Se ha informado que reducen la biodisponibilidad de

medicamentos hasta en 50%, y pueden alterar el

metabolismo de los medicamentos mediante la inducción

o reducción de las enzimas del citocromo P450.

Eventos adversos de los IBP

Todos los IBP son bien tolerados y no hay evidencia de una

mayor toxicidad en MetL a pesar del incremento del ABC0-24.

Se han reportado eventos secundarios (fractura de cadera,

osteoporosis, hipovitaminosis, hipomagnesemia, interacción

medicamentosa, carcinoides, infecciones intrahospitalarias,

etc.), adversos menores del 1-3% (dolor de cabeza, diarrea,

náusea y rash) y graves (nefritis intersticial, hepatitis o

alteraciones visuales) muy raros.

El uso IBP puede causar hiperplasia de células

enterocromafines-like y pólipos de glándulas fúndicas

(hiperplásicos) que raramente se asocian a displasia.

Eventos adversos de los IBP El sobrecrecimiento bacteriano del estómago puede causar

malabsorción de la vitamina B12.

La inhibición de la BP osteoclástica reduce la absorción del

hueso, mientras que la supresión ácida altera la absorción del

calcio intestinal, y la hipergastrinemia puede incrementar la

reabsorción ósea (hiperplasia glandular paratiroidea).

La deficiencia de vitamina B12 aumenta el riesgo de fracturas.

El riesgo de fractura de cadera es mayor con el tiempo (1.62 > 5

años vs.4.55 >7 años).

Todos los IBP, en general son eficaces para suprimir la secreción

ácida,

sin embargo, existen diferencias que afectan su efecto

antisecretor.

Su optimización requiere de reducir la variabilidad, aumentar la

rapidez de acción, sostener la supresión ácida, controlar la

acidez, y que su absorción no se afecte por los alimentos.

A mayor t½ plasmática mayor será el tiempo ABC0-24 y su efecto

antisecretor.

Conclusiones

La elección de IBP debe fundamentarse en la

eficacia, seguridad, tolerancia, calidad de vida,

farmacogenómica y su costo-efectividad.

La seguridad y la tolerancia a los IBP son factores a

considerar en pacientes de edad avanzada que

requieren el uso crónico de un IBP y que

generalmente tienen enfermedades crónicas y

medicación concomitante.

Conclusiones