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Inhibidores de PARP en cáncer de ovario
Dr. César Gómez RaposoOncología Médica
Hospital Universitario Infanta SofíaSan Sebastián de los Reyes, Madrid
IV simposioONCOPROMESAS VS ONCOSAURIOS
ASIMILANDO LOS PROGRESOS EN ONCOLOGÍA
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Agenda
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
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Agenda
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
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CLÁSICOS
• Estadio FIGO: III vs IV
• Grado histológico
• Histología: mucinoso
• Edad
• PS
• Cirugía: ER
MOLECULARES
• BRCA y déficit RH
• Linfocitos T intratumorales
Winter, J Clin Oncol 2007. Yang, JAMA 2011. Tan, J Clin Oncol 2008. Zhang, N Eng J Med 2003.
IntroducciónFactores pronósticos en CO
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Konstantinopoulos, Cancer Discov 2015.
IntroducciónThe Cancer Genome Atlas Project
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Paneles multigénicos
IntroducciónDeterminación HRD
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Test myChoice HRD® (Myriad)
• Secuenciación BRCA1/2
• Score (0-100) resultado de la suma de:– LOH + TAI + LST
– Cut-off: 42
Test Genomic LOH HRD (Foundation)
• NGS tumor genomicprofiling:– BRCA y otros genes HRD
– SNP (cuantificación LOH)
IntroducciónDeterminación HRD
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IntroducciónDeterminación HRD
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Test myChoice HRD® (Myriad)
• Secuenciación BRCA1/2
• Score (0-100) resultado de la suma de:– LOH + TAI + LST
– Cut-off: 42
Test Genomic LOH HRD (Foundation)
• NGS tumor genomicprofiling:– BRCA y otros genes HRD
– SNP (cuantificación LOH)
IntroducciónDeterminación HRD
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Walsh, Gynecol Oncol 2015. Konecny, Br J Cancer 2016.
• Mecanismos de reparación del daño en la doble cadena:
– Homologous Recombination (HR)
– Non-Homologous Ends Joining (NEHJ)
IntroduccióniPARP: mecanismo de acción
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O`Connor, Mol Clell 2015.
IntroduccióniPARP: mecanismo de acción
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IntroducciónInhibidores de PARP
Preclinical in vitro assay compared level of inhibition of PARP family members
<10nM 10-100nM 100nM-1µM >.1µM
Pharmacokinetic and -dynamic profiles of iPARP
PARP1 PAPR2 PARP3 TNKS1 TNKS2 PARP6 PARP7 PARP8 PARP10
Niraparib 2.8nM 0.6nM >1µM >1pM >1µM >1µM >1µM >1µM >1µM
Olaparib 1.4nM 0.8nM 33nM NA NA >1µM >1µM >1µM 722nM
Rucaparib 0.8nM 0.3nM 39nM 201nM 135nM >1µM >1µM >1µM 787nM
Absorción Distribución Metabolismo Eliminación
F(%) P app (10-6cm/s) Vd/F (L) T1/2 (h)
Niraparib 73 12-18 1.974 CE 48-51
Olaparib NA 4-6 167 CYP3A4 11.9
Rucaparib 36 6-8 113-262 CYP2D6 17-19
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iPARPs. Toxicidades
Morgan , Cancer Chemother Pharmacol 2018.
OLAPARIB NIRAPARIB RUCAPARIB
G1-2 (%) G3-4 (%) G1-2 (%) G 3-4 (%) G 1-2 (%) G 3-4 (%)
Hematológica
Anemia 24 19 50 25 19 19
Neutropenia 14 5 30 20 11 7
Trombocitopenia 13 1 61 34 13 5
Gastrointestinal
Náuseas 73 3 74 3 72 4
Vómitos 35 3 34 2 33 4
Dolor abdominal 22 3 23 1 27 2
Otros
Astenia 62 4 59 8 63 7
Hiporexia 22 0 25 >1 23 1
Insomnio 6 0 24 >1 14 0
Hipertensión 3 0 19 8 NR NR
↑ALT/AST 5 3 10 4 23 10
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IntroduccióniPARPs. Toxicidades grado 3
OlaparibSOLO 2
NiraparibNOVA
RucaparibARIEL 3
Discontinuaciones 11% 14,7% 13,4%
Reducción dosis 25% 66,5% 54,6%
SAEs relacionados 17,9% 16,9% -
Náuseas 2,6% 3% 7,8%
Astenia 4,1% 8% 6,7%
Anemia 19,5% 25% 18,8%
Trombopenia 1% 33% 5,1%
Neutropenia 5,1% 19% 6,7%
HTA - 8,2% -
GOT/GPT - - 10,5%
SMD 4 (2.1%) 5 (1.4%) 3 (0.8%)
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, Lancet 2017.
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IntroducciónToxicidad: Niraparib, reducción de dosis
Berek, Ann Oncol 2018.
Pacientes con < 77Kg o plaquetas basales < 150.000 se pueden
beneficiar de inicio de dosis 200mg/día
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Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
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CO recurrenteOlaparib. Estudio 42
Fase II: – 193 pac CO gBRCA mut
– ≥ 3 líneas previas• mediana 4,3
• RR 31,1% – > 3 L previas: RR 34%
• mSLP: 7 m
• mSG:16,6 m
Kaufman, J Clin Oncol 2015. Domchek, Gynecol Oncol 2016.
SLP
SG
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CO recurrenteRucaparib. Estudio 10 y ARIEL2
• 106 pac BRCA mut– ≥ 2 líneas
• ILP>12 m: 23 • ILP 6-12 m: 56• ILP<6 m 27
• RR 53,8%– RC 8,5%; RP 45,3%
• mDOR: 9,2 m
ILTp > 6 meses- RR 75%- SLP 12,8 meses
Oza, Gynecol Oncol 2017.
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CO recurrenteNiraparib. Estudio QUADRA• 463 pac CSAG• ≥ 3 líneas previas
Obj 1º: ORR HRD+: 29%DOR: 9,2 mmSG: 19 meses
Moore, Lancet Oncol 2019.
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CO plt-resistenteOlaparib. Estudio CLIO
Olaparib QT
N 67 33
Mediana líneas previas 4 3
2 15% 36%
3 28% 12%
≥4 52% 42%
iPARP previo 8% 6%
iPARP/placebo previo (EC) 15% 18%
BRCA mutado 21% 3%
Respuestas 18% (12/67) 6% (2/33)
BRCA mut 36% (5/14) 0%(0/1)
BRCA wt 13% (7/53) 6% (2/32)
Beneficio clínico 12 sem 36% (26/67) 45% (15/33)
• OLA 300 mg BID vs QT (a elección investigador)
Vanderstichele, ASCO 2019.
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Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
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Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
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CO recaída plt-sensibleEnsayos clínicos con bevacizumab
Coleman, Lancet Oncol 2017. Aghajanian, J Clin Oncol 2012. Aghajanian, Gynecol Oncol 2015.
mOS 58,2 , vs 56,4 mmOS 47,2 vs 37,3 m
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iPARP en CO recurrenteEnsayos clínicos de mantenimiento
BRCA mutado All comers
Olaparib FIII: SOLO-2 FII: Estudio 19
Niraparib FIII: NOVA
Rucaparib FIII: ARIEL-3
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OLAPARIB en CO recurrente BRCA m & wtFase II: Estudio 19
Ledermann, Lancet Oncol 2014.
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SOLO 2 NOVA ARIEL 3
iPARP Olaparib300 mg BD
Niraparib300 mg OD
Rucaparib600mg BD
Población RC/RP tras Plt. RC/RP( < 2cm) tras Plt
RC/RP tras Plt.
BRCA BRCA mutado BRCA mut & wt BRCA mut & wt
HRD - LOH + TAI + LST LOH
Objetivoprimario
SLP(investigador)
SLP(centralizado)
SLP(investigador)
N 295 (gBRCA m) 553(203 gBRCA m)
594(196 gBRCA m)
Reevaluación TAC c/12sem TAC c/8sem TAC c/12sem
iPARP en CO recurrenteEnsayos clínicos de mantenimiento fase III
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, Lancet 2017.
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OLAPARIB en CO recurrente Fase III: SOLO 2
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017.
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NIRAPARIB en CO recurrente Fase III: NOVA
Mirza, N Engl J Med 2016.
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RUCAPARIB en CO recurrente Fase III: ARIEL 3
Coleman, Lancet 2017.
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iPARPs en CO recurrente BRCA mut
Sin efecto detrimental en
CdV
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iPARPs en CO recurrenteAnálisis de subgrupos
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iPARPs en CO recurrente gBRCA wt
9,3 vs 3,9 mesesHR 0,45 (95% CI 0,34-0,61)
12,9 vs 3,8 mesesHR 0,38 (95% CI 0,24-0,58)
6,9 vs 3,8 mesesHR 0,58 (95% CI 0,36-0,92)
9,7 vs 5,4 mesesHR 0,44 (95% CI 0,29-0,66)
6,7 vs 5,4 mesesHR 0,58 (95% CI 0,40-0,85)
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iPARPs en CO recurrente Seconday endpoints: beneficios a largo plazo
SOLO 2gBRCA mut
NOVAgBRCA mut
NOVANo-gBRCA mut
ARIEL 3BRCA mut
ARIELITT
PFS2 HR 0.50 (0.34-0.72)
HR 0.48(0,27-0,85)
HR 0.74(0,52-1.06)
HR 0.44 (0,29-0,89)26,1 vs 17,9 m
HR 0.62(0,48-0,79)21,1 vs 16.5 m
TSST HR 0.37(0,26-0.53)
HR 0.48(0,28-0,82)
HR 0.69 (0,49-0,96)
HR 0.49(0,31-0,78)
HR 0.70(0,54-0,91)
PFS2: Progression Free Survival to subsequent therapyTSST: Time to Second Subsequent Therapy
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, ASCO 2019.
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iPARPs en CO recurrente “Super-responders”
Gourley, ASCO 2017. Mirza, IGCS 2018 .
Pts on treatment (%)2-4 years
Niraparib 69 (18,8%)
Placebo 10 (5,6%)
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Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
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Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
![Page 37: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/37.jpg)
iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia
iPARP en monoterapia: SOLO 3
iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab
iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab
iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib
![Page 38: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/38.jpg)
iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3
Olaparib (n=178) QT (n=88)
Plt sensibilidad, n (%)
Progresión ≤ 6 m tras pltProgresión >6 a ≤ 12 m tras plt
Progresión > 12 m tras plat
0114 (64)64 (36)
1 (1)50 (57)37 (42)
Número de líneas previas, n (%)
23
≥4
92 (52)41 (23)45 (25)
47 (53)24 (27)17 (19)
Penson, ASCO 2009.
![Page 39: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/39.jpg)
Primary Endpoint: ORR by BICR
iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3: tasa de respuestas
Penson, ASCO 2009.
![Page 40: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/40.jpg)
iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3: PFS (ITT)
Penson, ASCO 2009.
![Page 41: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/41.jpg)
iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia
iPARP en monoterapia: SOLO 3
iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab
iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab
iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib
![Page 42: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/42.jpg)
iPARPs + Antiangiogénicos en CO plt-sensOlaparib + Cediranib: PFS
Liu, Lancet Oncol 2014. Liu, Ann Oncol 2019.
N=90 pts.
BRCA mut BRCA wt/uk
BRCA wt/uk BRCA mut
Cediranib+ Olaparib
Olaparib Cediranib+ Olaparib
Olaparib
PFS (m) 23,7 5,7 16,4 16,5
HR 0.31 95% CI 0.15–0.66 HR 0.76, 95% CI 0.38–1.49
![Page 43: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/43.jpg)
BRCA mut BRCA wt/uk
BRCA wt/uk BRCA mut
Cediranib+ Olaparib
Olaparib Cediranib+ Olaparib
Olaparib
PFS (m) 37,8 23,0 44,2 40,1
HR 0.44 95% CI 0.19–1.01, HR 0.86, 95% CI 0.41–1.82
iPARPs + Antiangiogénicos en CO plt-sensOlaparib + Cediranib: OS
Liu, Lancet Oncol 2014. Liu, Ann Oncol 2019.
![Page 44: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/44.jpg)
N=97 pts
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2
Mirza, ASCO 2019.
![Page 45: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/45.jpg)
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (ITT)
Mirza, ASCO 2019.
![Page 46: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/46.jpg)
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (según factores estratificación)
Mirza, ASCO 2019.
![Page 47: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/47.jpg)
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (según BRCA)
Mirza, ASCO 2019.
![Page 48: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/48.jpg)
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: Eventos adversos
![Page 49: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/49.jpg)
iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia
iPARP en monoterapia: SOLO 3
iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab
iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab
iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib
![Page 50: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/50.jpg)
iPARPs + inmunoterapia en CO plt-sensMEDIOLA: olaparib + durvalumab BRCA mut
Drew, SGO 2018.
![Page 51: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/51.jpg)
iPARPs + inmunoterapia en CO plt-resist.TOPACIO: niraparib+ pembrolizumab
Konstantinopoulos, ASCO 2018.
ORR: 25%
![Page 52: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/52.jpg)
iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia
iPARP en monoterapia: SOLO 3
iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab
iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab
iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib
![Page 53: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/53.jpg)
Konstantinopoulos, Lancet Oncol 2019.
iPARPs + inhibidores PI3KOlaparib+ alpelisib: fase Ib
![Page 54: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/54.jpg)
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
![Page 55: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/55.jpg)
GOG 218 ICON 7.
mOS 38,7 vs 39,7m mOS 34,5 vs 39,3 m
Burger, N Eng J Med 2011. Perren, N Eng J Med 2011. Oza, Lancet Oncol 2015.
CO 1ª líneaBevacizumab
![Page 56: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/56.jpg)
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1
Moore, N Eng J Med 2018.
![Page 57: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/57.jpg)
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: características basales
Moore, N Eng J Med 2018.
![Page 58: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/58.jpg)
Mediana seguimiento
41 meses
NNT = 3
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: PFS
Moore, N Eng J Med 2018.
![Page 59: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/59.jpg)
PFS based on timing of surgery: Upfront vs IDS
PFS based on response to ChT: CR vs PR PFS based in stage III Upfront and no RD
PFS based on residual disease
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1
Mathews, ASCO 2019.
![Page 60: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/60.jpg)
Moore, N Eng J Med 2018.
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: PFS 2
![Page 61: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/61.jpg)
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1
Moore, N Eng J Med 2018.
![Page 62: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/62.jpg)
Sin diferenciasEn calidad de vida
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1
Moore, N Eng J Med 2018.
![Page 63: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/63.jpg)
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
![Page 64: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/64.jpg)
![Page 65: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/65.jpg)
Ensayos en marcha. VELIA. Veliparib
![Page 66: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/66.jpg)
Ensayos en marcha. PRIMA. Niraparib
![Page 67: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/67.jpg)
Ensayos en marcha. PAOLA 1. Olaparib + Bevacizumab
![Page 68: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/68.jpg)
Ensayos en marcha. iPARP tras progresión iPARP
Lheureux, ASCO 2019.
![Page 69: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/69.jpg)
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
![Page 70: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/70.jpg)
Conclusiones Biomarcadores
• La mutación s/gBRCA es el mejor biomarcadorpredictivo de iPARP. Debe ser realizado al diagnóstico.
• Los test HRD pueden identificar pacientes BRCAwt que se beneficien de mayores PFS, pero los iPARPs pueden beneficiar a cualquier paciente con CSAG independientemente de los biomarcadores.
• La evidencia actual sugiere mayor beneficio con el tratamiento con iPARP en primera línea.
![Page 71: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/71.jpg)
Conclusiones iPARP
• Olaparib representa el nuevo estándar de mantenimiento en primera línea en pacientes con CO g/sBRCA mut.
• Olaparib, Niraparib y rucaparib deben ser considerados como un estándar en la terapia de mantenimiento en pacientes con CO plt-sensible.
• La toxicidad es manejable, y tratamientos prolongados son factibles en la mayoría de las pacientes.
• Sinergismo entre iPARPs y antiangiogénicos e inmunoterapia, pendiente de resultados ensayos fase III.
![Page 72: Inhibidores de PARP en cáncer de ovario · 2019-07-03 · - combinaciones sin quimioterapia iPARP en monoterapia: SOLO 3 iPARP + Antiangiogénicos - Olaparib + Cediranib - ANANOVA:](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022042923/5f72a5238f808a79b3612bfd/html5/thumbnails/72.jpg)
EMA FDA
Olaparib 1) Post-Cht maintenance in newlydiagnosed BRCAm pts2) Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse
1) Post-Cht maintenance in newlydiagnosed BRCAm pts2) Post-Cht maintenance in pts withplt-sens relapse3) Monotherapy in BRCAm treatedwith ≥ 3 previous lines of ChT
Niraparib Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse
Post-Cht maintenance in pts with plat-sens relapse
Rucaparib Monotherapy in BRCAm pts treatedwith ≥ 2 previous lines of ChT
1) Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse2) Monotherapy in BRCAm pts treatedwith ≥ 2 previous lines of ChT
Conclusiones iPARP. EMA y FDA
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Muchas gracias.