Inmunidad Celular
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Respuesta inmune celular
Presentan:• Guadarrama Atrizco Luis Alberto• Vásquez Campos Anna Mariang• Villaseñor Pérez Felipe Vicente
INMUNIDAD CELULAR
Células NK
• Natural Killer• Se les conoce también como células LGG
(Linfocito Grande Granuloso) • No expresan TCR
Ontogenia
Funciones:• * Población linfocitaria con funciones
inmunológicas - Acción efectora citotóxica - Acción inmunorreguladora
• * Receptores de reconocimiento para moléculas de histocompatibilidad de clase I * Papel biológico decisivo en la defensa antitumoral y antimicrobiana
• * 5-15 % de los linfocitos circulantes son NK
Marcadores
• En sus membranas sólo expresan CD2, CD16 y LFA-1, CD56 y ausencia de CD3
• No maduran en el timo• Circulan en sangre y
bazo
• Funciones citotóxicas Actividad NK (Natural �Killer) Citotoxicidad que carecen de expresión �de moléculas de histocompatibilidad (K-562). �
• Actividad LAK (Lyespontánea. Se mide frente a células diana sensibles mphokine Activated Killer) Citotoxicidad inducida por citocinas (IL-2, �IFNα) frente a células diana NK resistentes (JY)
• Actividad ADCC (Antibody dependent cell cytotoxicity) �Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por receptor FcIgG (CD16) Se mide en presencia de anticuerpos unidos a un antígeno en la superficie de la célula diana
• A. Receptores para moléculas de MHC I: KIR • B. Receptores para HSP72: KAR • C. Receptores FC, Ig: CD16 : KAR D. ADCC: Antibody
dependent cell citotoxic:KAR Receptores para IgG:(Fcγr) E. Receptores del complemento (ej: CD11B): KAR F. Receptores de lectinas: CD94: KAR
CD56 bright CD56dim
Subpoblacion
CD16 débil/negativo
CD116 brillante
Produce citocinas inmunorreguladoras
si pocas
Citotoxicidad espontaneaADCCLAK
Baja
Bajapotente
Potente
Potentepotente
Mecanismo de citotoxicidad
• A. Exocitosis de granulos - Secreción de gránulos con perforinas - Secreción de Gramzimas
• B. Inducción de Apoptosis - FasL en membrana.
Perforinas• Forma poros en la membrana• Se inserta en la membrana• Se polimeriza en la bicapa lipídidica• Forma una estructura lipofílica hueca
Lesiones causadas por perforinas• Necrosis celular • Formación de poros en
la membrana celular
Granzimas
• •No son enzimas citolíticas •Necesitan entrar en la célula •Son famila: serin-proteasa
• •Actúan unidas a la perforina •Permite el paso al interior de la célula diana •Formación de poros •Endocitosis
• Las granzimas, en el interior de la célula diana •Activa la kinasa Cdc2 •Activa la proteasa caspasa CPP-32 y la nucleasas CAD •Producen fragmentación del ADN Induce la apoptosis de la célula diana
Muerte mediada por perforina y granzima
• •Unión del CTL a la célula diana •Reorientación de los gránulos citoplasmáticos •Formación de poros (perforina) •Entrada en la célula de granzimas •Muerte celular y liberación del CTL
Muerte celular dependiente de FasL
• Unión del CTL a la célula diana •Aumento de expresión del Fas-L en el CTL •Interacción entre Fas-L y Fas en la célula diana •Inducción de apoptosis de la célula diana
Señalizacion de receptores NK inhibición/activación
Citocinas que regulan la actividad de las células NK
IL-2 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas
IL-12 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas
IL-15 Estimula citotoxicidad, proliferación y producción de citoquinas
IFN-G Estimula citotoxicidad
IFNA/B Estimula citotoxicidad
IL-10 Inhibe produccion de citocinas
Citocinas secretadas por las células NK
IFN-G Inducción respuesta Th1. Activación de monocitos y macrófagos
TNF Mediador de la respuesta inflamatoria. Activa monocito y L.T. Acción lítica
GMCSF Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos
TGF-B Inmunosupresión
IL-3 Induce proliferación y diferenciación de precursores hematopoyéticos
IL-10 Inmunosupresión
Linfocito T
• Linfocito más abundante (50 – 80% de Lf)• Origen: Médula ósea• Desarrollo: Timo• CD4 (helper) o CD8 (citotóxico)
Embriología del timo
Ectodermo Células epiteliales de corteza
Médula timica (Timocitos células
dendríticas)Endodermo
Primordio tímico
M. O. (Stem Cells) Clínica: SX Di George (Inmunodeficiencia combinada Grave)
Ontogenia de linfocitos T
corticomedular
corteza
médula
1º Reordenamiento elaborara cadena B del
TCR
Timocito Doble positivo y PRE TCR
2º Reordenamiento elaborara cadena alfa del
TCR
TCR definitivo DP
RAG
RAG
Reordenamiento
• Cadenas VDJ: cuatro oportunidades… si no, APOPTOSIS
Selección positiva
• Célula epitelial cortical tímica: selección Positiva
Union débil o nula: Apoptosis
UNION TCR-MHC
Union moderada a fuerte: VIVE
MHC I PROPIA
Selección positiva: selección de CD
Selección negativa (tolerancia central)
• Células DENDRÍTICAS, MACRÓFAGOS (tímicos)• FUNCIÓN: EVITAR AUTOINMUNIDAD
Unión TCR-MHC MODERADA: VIVE
Unión TCR-MHC FUERTE: APOPTOSIS
MHC I PROPIA (MOL. AIRE)
SI FALLA DESARROLLA APS
ACTIVACION DE LINFOCITOS (fases de respuesta adaptativa primaria)
• Linfocito naïve sale al sistema circulatorio y linfático después de la selección negativa
MHC II
RECEPTOR DE LF T CD4 LIGANDO FUNCIÓN
CCR 7 CCL 21 Y 19 Quimio atrayente a ganglio OLS
Selectina - L CD34, GLY CAM endotelial de HEV
FIJACIÓN a HEV
LFA I ICAM 1 Y 2ICAM 3
-Adhesión A HEV-Adhesión a APC
CD2 LFA 3 Refuerzo de adhesión a APC
ICAM 3 DC SIGN Refuerzo de Adhesión a APC
CD3 o TCR MHC I Y II Presentación de Antígeno
CD4 Sub Beta 2 de MHC II Presentación de Ag
CD25 (TH3) IL 2 Evita proliferación excesiva de linfocitos
CD 40 L CD 40 de linfocito B Coestimulación
CTLA 4 (TH3) B7 APC Señal inhibitoria (tolerancia periferica)
IL 2 R IL 2 Proliferación celular
CD28 B7 de APC Presentación de Antígeno
Receptores de otras citocinas IL 12, 4, 5, 6, 10, 13, 17, IFN gamma
Inducción de perfiles
Activación (PARACORTEZA GANGLIONAR)
MHC II
CD4
TCR
ACTIVA ZAP 70 INTRACELULAR
ACTIVA PLC GAMMA
PRESENTACION DE ANTIGENO
PIP2
IP3
DAG
AUMENTA CA++ + CALCINEURINA
ACTIVA Ras GRP + MAP CINASA
NFkB activado IL 2
Proliferación de linfocitos efectores y de memoria
PERFILES T CD4 (Helper)
Factor de transcripción
Citocinas responsable
Perfil Citocina secretada por el perfil
Funciones
T - bet IL 12 TH1 IFN gammaTNF alfaIL 2
-Activación microbicida (estallido resp.)-Generación de LF TCD8-PRODUCCIÓN DE IgG
Gata 3 IL 4 TH2 IL 4 (AUTÓCRINO)IL 5IL 13
-AMPLIFICA RESPUESTA DE PATÓGENOS EXTRACELULARES (HELMINTOS SOBRE TODO)-GENERACIÓN DE EOSINÓFILOS-Producción de IgE
ROR gamma TGF Beta TH3 TGF BetaIL 10IL 35
-Producción de IgA Secretoria-Regulación negativa de la inmunidad celular
ROR gammaROR alfaSTAT 3
TGF Beta + IL 6
TH17 IL 17IL 21
-Aumenta producción de neutrófilos, células dendríticas y macrófagos adicionales-Ayuda a maduración de afinidad de Ab’s producidos en el centro germinal
Cooperación T-B
• 1. Presentación de Ag• 2. Coestimulación• 3. Liberación de citocinas
1. Presentación de Antígeno
2. Coestimulación
Liberación de Citocinas
Activación AID
IL 4, 5, 10, 12 TGF B
Linfocito Tc o CD8+
Características generales
Interacción/ citocinas
Linfocito TCD8+
Linfocito T CD8+/CD25- supresor
• Se han descrito en receptores de injertos cardíacos.• Mediado por células dendríticas• Expresión de receptores inhibidores ILT3/ILT4.• Estos receptores median la inhibición de la activación
celular mediante el reclutamiento de fosfatasas de tirosinas . La transducción de ILT3 e ILT4 en líneas de células dendríticas resultó en la generación de células presentadoras de antígeno que bloquearon completamente la proliferación de células T aloespecíficasBiomédica vol.31 no.2 Bogotá Apr./June 2011. Papel de las células dendríticas tolerogénicas ILT3+/ILT4+ en la respuesta inmunitaria a trasplante de órganos y tejidos
Linfocito T CD8+/CD25- supresor
• Linfocito T CD8+/CD28- por medio de TCR reconocen a CD presentando aloantígenos. La interacción genera que CD comience a expresar ILT3/ILT4, convirtiéndola en una célula tolerogénica. ESPECÍFICA.
• Células dendríticas tolerogénica, al interaccionar con LT CD4+ le inducen anergia.
Biomédica vol.31 no.2 Bogotá Apr./June 2011. Papel de las células dendríticas tolerogénicas ILT3+/ILT4+ en la respuesta inmunitaria a trasplante de órganos y tejidos
PRESENTACIÓN
ALOANTÍGENOS
Mecanismos de Autoinmunidad
AutoinmunidadProceso por el cual el sistema inmune ejerce una respuesta contra un antígeno propio, desencadenando un proceso patológico
• Fallan los sistemas de Tolerancia
Mecanismos de Tolerancia… Celular
• 1. Selección negativa en M.O. y timo• 2. Expresión de proteínas específicas en timo
(AIRE)• 3. Acceso limitado de linfocitos a tejidos (Ag
secuestrado)• 4. Supresión de autoinmunidad por linfocitos T
reguladores• 5. Inducción de anergia en linfocitos T y B
autorreactivos
Acceso ilimitado (Secuestro de Ag o ignorancia clonal)
Núcleo, Citoplasma
Supresión de autoinmunidad por Linfocitos T Reg
Inducción de Anergia en linfocitos autorreactivos
Baja producción
de IL - 2
Inducción de Anergia en linfocitos…