Inmunidad Innata
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INMUNIDAD INNATA
Profa. Ana María CiprianiCátedra Inmunología, F.C.V.
Inmunidad Innata
(0-4 horas)
Respuesta Inducida
Temprana(4-96 horas)
Respuesta Adaptativa(>96 horas)
Infección
Infección
Infección
Reconocimientopor efectores preformados
Remoción del agente
infeccioso
Reclutamientode célulasefectoras
Transporte de Ag a órganos
linfoides
Reconocimiento y activación porcélulas efectoras
Reconocimiento por céls T y B
vírgenes
Remoción del agente
infeccioso
Expansión clonaly diferenciacióna céls efectoras
Remoción delagente
infeccioso
Etapas de la infecciónEtapas de la infección
MECANICA Continuidad de las células epiteliales.
Movimiento ciliar.
QUIMICA Acidos grasos (piel)
Enzimas: lisosima (saliva, lágrimas)
pH bajo (estómago)
Péptidos antibacterianos (criptidinas)
MICROBIOLÓGICA Flora normal compite por nutrientes y
sitios de unión al epitelio
VIA ALTERNA DEL COMPLEMENTO
INGESTIÓN PORMACRÓFAGOS TISULARES
El macrófago expresareceptores para varios
componentes microbianos
Inmunidad InnataInmunidad InnataPatrones molecularesPatrones moleculares
• ARN viral doble cadena
• Dinucleótidos CpG no metilados
• Mananos
• Glicolípidos
• Lipoproteínas
• Acido lipoteicoico
• Lipopolisacáridos
Los microorganismos expresan estructuras que son específicas y rápidamente diferenciables de las del hospedero:
• Peptidogliclanos
Patrones Moleculares Asociados a Patógenos Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs):(PAMPs):
Los patógenos tienen estructuras moleculares que:
No están presentes en el huésped
Son compartidas por muchos patógenos relacionados.
Son relativamente invariantes, esto es, altamente conservadas.
A menudo, son componentes esenciales para la supervivencia del microorganismo.
PATRÓN PATRÓN MOLECULARMOLECULAR
FUENTEFUENTE RECEPTORRECEPTOR RESPUESTARESPUESTA
LPSLPSBacteriasBacterias
Gram -Gram -
LPB/CD14/Rec. LPB/CD14/Rec. tipo Tolltipo Toll
Activación deActivación de
MacrófagosMacrófagos
PÉPTIDOS PÉPTIDOS
N-FORMILN-FORMIL
ProteínasProteínas
bacterianasbacterianasReceptor de Receptor de pèptidos N-pèptidos N-
formilmetionilformilmetionil
Activación deActivación de
Neutrófilos y Neutrófilos y
MacrófagosMacrófagos
GLUCANOSGLUCANOS
RICOS EN RICOS EN MANOSAMANOSA
Glucoproteínas Glucoproteínas y glicolípidos y glicolípidos microbianosmicrobianos
1. Rec. de 1. Rec. de
Manosa Manosa
2. MBL 2. MBL
plasmáticaplasmática
1.Fagocitosis1.Fagocitosis
2.Opsonización,2.Opsonización,
Activación delActivación del
ComplementoComplemento
FOSFORIL-FOSFORIL-
COLINA Y COLINA Y MOLECULAS MOLECULAS
RELACIONADASRELACIONADAS
MembranasMembranas
microbianasmicrobianas
Proteína C Proteína C reactiva reactiva
plasmáticaplasmática
Opsonización,Opsonización,
Activación del Activación del
Complemento Complemento
Ejemplos:Ejemplos:
Receptores de reconocimiento para Patrones Receptores de reconocimiento para Patrones Moleculares Asociados a Patógenos: Moleculares Asociados a Patógenos:
SecretadosSecretados MBL MBL (Mannose Binding Lectin(Mannose Binding Lectin)), LBP , LBP (LPS Binding Protein)(LPS Binding Protein)
EndocíticosEndocíticos Receptor de Manosa, ScavengerReceptor de Manosa, Scavenger
SeñalizadoresSeñalizadores Toll-like Receptors (TLR 1-13)Toll-like Receptors (TLR 1-13)
Inmunidad InnataReceptores señalizadores
El LPS bacteriano envía, a El LPS bacteriano envía, a través del receptor tipo través del receptor tipo Toll (TLR 4), las señales Toll (TLR 4), las señales necesarias para la necesarias para la activación de factores de activación de factores de transcripción nuclearestranscripción nucleares
Inmunidad InnataInmunidad Innata Receptores señalizadores
El LPS bacteriano induce cambiosen las células de Langerhans estimulándolas a migrar e iniciar la inmunidad adaptativa a la infección por activación de las TCD4
Inmunidad InnataInmunidad InnataReceptores señalizadoresReceptores señalizadores
Vet. Méx., 36 (4) 2005
Inmunidad InnataInmunidad InnataReceptores señalizadoresReceptores señalizadores
Vet. Méx., 36 (4) 2005
La unión de patógenos a estos receptores induce:
1.- Respuesta de liberación de1.- Respuesta de liberación de
citocinas.citocinas.
2.- Ingestión y digestión del 2.- Ingestión y digestión del patógenopatógeno
3.- Expresión de moléculas de 3.- Expresión de moléculas de superficie (C. P. A.)superficie (C. P. A.)
LOS MACRÓFAGOS ACTIVADOS SECRETAN UNA VARIEDAD DE LOS MACRÓFAGOS ACTIVADOS SECRETAN UNA VARIEDAD DE CITOQUINASCITOQUINAS
IL-1 TNF-α IL-6 IL-8 IL-12
EFECTOS LOCALES
• Activaendotelio vascular
• Incrementaacceso de
célulasefectoras
• Activa endotelio vascular
• Activación de linfocitos
• Incrementaproducción
de Acs
• Quimiotáctico.• Recluta
neutrófilos,basófilos ycélulas T al
sitio de infección
• Activaciónde células NK
• Diferenciaciónde células TCD4
EFECTOS SISTÉMICOS
• FIEBRE
• PRODUCCIÓNDE IL-6
FIEBRE
• FIEBRE
• PRODUCCIÓNDE PROTEÍNAS
DE FASE AGUDA
El Complemento juega un papel central en el El Complemento juega un papel central en el desarrollo de las reacciones inflamatoriasdesarrollo de las reacciones inflamatorias
degranulación
C5a>C3a>C4a
Fosfolipasa A2
Acido araquidónico Vía Ciclooxigenasa
Vía Lipooxigenasa
Prostaglandinas
Leucotrienos
Mastocito
Otros mediadores inflamatorios:Otros mediadores inflamatorios: PreformadosPreformados
Otros mediadores inflamatorios :Neo-formados
Inmunidad InnataEfectos de estos mediadores:
Extravasación :
ADHESIÓN LEUCOCITARIA A ENDOTELIOS
Molécula Estructura Distribución Molécula Estructura Reg.
LECAM-1LECAM-1 L-SelectinaL-Selectina Neut, EosNeut, Eos
Mo, linfocMo, linfoc
?? Oligosacáridos Oligosacáridos fucosiladosfucosilados
Sialil-LewisSialil-Lewis LactosaminaLactosamina
Gluc.-fucos.Gluc.-fucos.
NeutrófiloNeutrófilo
MonocitoMonocito
ELAM-1ELAM-1 E-SelectinaE-Selectina LPS, IL-1LPS, IL-1
TNFTNFαα
Sialil LewisSialil Lewis LactosaminaLactosamina
Gluc.-fucos.Gluc.-fucos.
NeutrófiloNeutrófilo
MonocitoMonocito
GMP-140GMP-140 P-SelectinaP-Selectina Histamina Histamina LTB4,C5aLTB4,C5a
MAC-1, MAC-1, CR3CR3(CD11b/CD18)(CD11b/CD18)
ΒΒ2 Integrina2 Integrina Neut, EosinNeut, Eosin
MoMo
ICAM-1ICAM-1 IgIg LPS,IFNLPS,IFNγγ
IL-1,TNFIL-1,TNFαα
LFA-1LFA-1(CD11a/CD18)(CD11a/CD18)
ΒΒ2 Integrina2 Integrina NeutrófiloNeutrófilo
Mo, linfocitoMo, linfocito
ICAM-1ICAM-1
ICAM-2ICAM-2
IgIg LPS,IFNLPS,IFNγγ
IL-1,TNFIL-1,TNFαα
P150,95;CR4P150,95;CR4
(CD11c/CD18(CD11c/CD18))
ΒΒ2 Integrina2 Integrina NeutrófiloNeutrófilo
MoMo
ICAM-1?ICAM-1? -- --
VLA-4VLA-4 ΒΒ2 Integrina2 Integrina Mo, EosinoMo, Eosino
linfocitolinfocito
VCAM-1VCAM-1 IgIg LPS,IL-1LPS,IL-1
TNF TNF αα
LEUCOCITO LIGANDO ENDOTELIAL
IL-1/IL-6/TNF-α
Hígado HipotálamoMúsculo
Tejido grasoC.Dendrítica
MédulaOsea
Proteínasde
FaseAguda
Movilizaciónde
Neutrófilos
Incrementotemperatura
corporal
Movilización de energía
Yproteínas
Estimula migracióna ganglioslinfáticos
ActivaciónComplementoOpsonización
FagocitosisReplicación microbiana
Presentación AgRespuesta específica
Inicio Respuesta Adaptativa
Proteínas de fase aguda:Proteínas de fase aguda:
Proteínas del Complemento
Factores de coagulaciónProteínas de unión a manosa
Proteínas principales:Proteína C reactivaAmiloide sérico AAmiloide sérico P
IL-1, TNFα, IL-6
Inhibidores de proteasas:alfa1-antitripsina
alfa2-macroglobulinaProteínas de unión a metales:
HaptoglobinaHemopexina
Respuesta de fase aguda:Respuesta de fase aguda:
FAGOCITOSISFAGOCITOSIS
Células fagocíticas:Células fagocíticas:
PolimorfonuclearesPolimorfonucleares
--NeutrófilosNeutrófilos
-Eosinófilos-Eosinófilos
Mononucleares:Mononucleares:
-Monocitos-Monocitos
-Macrófagos-Macrófagos
Células fagocíticas:
Médula Ósea Sangre Tejido
Stem Cell
SNC Microglia
Hígado Céls de Kupffer
Pulmones Mac. alveolaresBazo Mac. esplénicos
Ganglios M. ganglionares
Riñón C. Mesangiales
Conectivo HistiocitosOseo Osteoclastos
Piel C. Langerhans
Cavidades serosas
M. pleurales yperitoneales
Neutrófilo
Monocito
Fagocitosis: Etapas
1.- 1.- Quimiotaxis.Quimiotaxis. Factores:Factores:
--FMLPFMLP
-C5a-C5a
-LTB4-LTB4
-Quemokinas: IL-8 y MCP-Quemokinas: IL-8 y MCP
-PAF -PAF
Fagocito
Bacteria
Fagocitosis: Etapas
2.- 2.- AdherenciaAdherencia::RECEPTOR CD LIGANDO DISTRIBUCIÓNRECEPTOR CD LIGANDO DISTRIBUCIÓN RFcRFcγγ I 64 IgG1=3>4>2 Mo,Mc,Ne I 64 IgG1=3>4>2 Mo,Mc,Ne
RFcRFcγγ II 32 IgG1=3>2,4 II 32 IgG1=3>2,4 Mo,Mc,N,Eo,B,PMo,Mc,N,Eo,B,P
RFcRFcγγ III 16 IgG1=3>2,4 Mc,Nk,T,Mo III 16 IgG1=3>2,4 Mc,Nk,T,Mo
CR1 35 C3b>C4b GR,Mo,N,Eo,T,BCR1 35 C3b>C4b GR,Mo,N,Eo,T,B
CR3 11b/18 C3bi>C3b>C4b Mo, NCR3 11b/18 C3bi>C3b>C4b Mo, N
Otros: Receptor de Manosa.Otros: Receptor de Manosa.
Fagocito
Fagocitosis: Etapas
3.- 3.- INGESTIÓN:INGESTIÓN:
Mecanismo del “zipper”Mecanismo del “zipper”
4.- 4.- FORMACIÓN DEL FORMACIÓN DEL FAGOSOMAFAGOSOMA
C3bC3bC3b
C3b
Fagocitosis: Etapas
6.- 6.- FORMACIÓN DELFORMACIÓN DEL
FAGOLISOSOMAFAGOLISOSOMA
7.- 7.- DIGESTIÓN Y DIGESTIÓN Y
MUERTEMUERTE
FAGOCITOSIS: MECANISMOS OXIGENO-INDEPENDIENTES
ENZIMAENZIMA MECANISMOMECANISMO
DefensinasDefensinas Mata bacterias gram positivas por apertura de poros.
HidrolasasHidrolasas Degrada productos bacterianos
LisozimaLisozima Destruye paredes celulares bacterianas (rompe enlaces GlcNac-MurNac)
LactoferrinaLactoferrina Se une a hierro
ColagenasaColagenasa Degrada tejido conectivo
MieloperoxidasaMieloperoxidasa Interviene en el estallido respiratorio
FAGOCITOSIS: MECANISMOS OXIGENO-DEPENDIENTES
1.1. Generación de intermediarios reactivos del Oxigeno:Generación de intermediarios reactivos del Oxigeno:
Glucosa + NADP Pentosa fosfato + Glucosa + NADP Pentosa fosfato + NADPHNADPH
NADPH + ONADPH + O NADP + NADP + O‾ O‾ + H + H
2 .O‾ + 2 H 2 .O‾ + 2 H H OH O + O + O
O‾O‾ + H O OH + + H O OH + OH‾OH‾ + O + O
H O + CL‾ + H H O + CL‾ + H HOCLHOCL + H O + H O
HOCL HOCL H + H + OCL‾OCL‾
Vía hexosa
monofosfato
OXIDASA
DEL NADPH 2
2Dismutación
espontánea 2 2 2
2 1
2 2 2
+
+2 .
+ 1
.
2 2 + Mieloperoxidasa
2
+
+
FAGOCITOSIS: FAGOCITOSIS: MECANISMOS OXIGENO-DEPENDIENTESMECANISMOS OXIGENO-DEPENDIENTES
2.- Generación de intermediarios reactivos del nitrógeno:2.- Generación de intermediarios reactivos del nitrógeno:
Arginina + NADPH + OArginina + NADPH + O Citrulina + H O + Citrulina + H O + NONO
2NO + O 2NO 2NO + O 2NO
2NO N O 2NO N O NO NO + + NONO
Sintasa del
Óxido nítrico (iNOS)2 2
2 2
2 2 4 2 3
_ _
_
Inmunidad InnataInmunidad InnataMecanismos de destrucciónMecanismos de destrucción
Célula Natural Killer:
Función CitotóxicaFunción Citotóxica
Promueven inmunidad Promueven inmunidad celular de tipo innato celular de tipo innato contra patógenos contra patógenos intracelularesintracelulares
Constituyen 5-20% de las Constituyen 5-20% de las células mononucleares de células mononucleares de sangre y bazo.sangre y bazo.
Inmunidad InnataInmunidad Innata
Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NkCélulas Nk
Marcadores de superficie de células Nk humanasMarcadores de superficie de células Nk humanasMarcadorMarcador También presente sobre:También presente sobre:
CD16 (FcCD16 (FcγγRIII)RIII) Algunas células T, granulocitos, Algunas células T, granulocitos, algunos macrófagosalgunos macrófagos
CD56CD56 Algunas células TAlgunas células T
CD57CD57 Algunas células TAlgunas células T
IL-2R (cadena IL-2R (cadena ββ)) Celulas T activadas y en reposoCelulas T activadas y en reposo
CD94, CD158CD94, CD158(receptores inhibidores (receptores inhibidores de muerte)de muerte)
Algunas células TAlgunas células T
Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NKCélulas NK
TABLA 12.2Función de las células NK
Función Significado
Citotóxica Lisis células tumorales, infectadas por virus y otras
Secretora Citocinas: TNF-alfa, IFN-gamma, IL-3, GM-CFS y M-GSFQuimiocinas: MIP-1alfa, MIP-1beta y RANTES
Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NKCélulas NK
Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NkCélulas Nk
ITIM: Immunoreceptor tyrosine inhibitory motif
Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NkCélulas Nk
Inmunidad InnataInmunidad InnataCélulas NkCélulas Nk
Annu Rev Immunol. 2005, 23:225-74
Células Nk:Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos
Célula Natural Killer: