Inflamación – neurodegeneración e inmunoregulación en Esclerosis

Múltiple

Basilio Vagner RNeurólogoMedicarte

Definición

La Esclerosis Múltiple (EM), es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, de evolución crónica, etiología autoinmune con una patrón, inflamatorio

y degenerativo, con un comportamiento variable;Sus manifestaciones clínicas depende de la localización

anatómica de la lesión.Desde el punto de vista patológico encontramos cambios predominantes en la sustancia blanca oligodendrocitos, y células neuronales, mediados por células T, macrófagos y

complejos inmunes.

Causas de EM

Factor genético

Factor Inmune

Factor ambiental

EM

Niveles de alteración en respuesta inmune

• Reconocimiento del antígeno extraño.

• Identificación, Activación y Expansión de células con moléculas que reconocen específicamente a ese antígeno, dando lugar a clones antígeno específicos.

• Diferenciación de las células en reposo a células con fenotipo

efector.

• Desarrollo de la respuesta propiamente dicha: las células o sus productos inactivan y eliminan a los patógenos.

• Inactivación de las células efectoras una vez resuelta la situación.

INNATE IMMUNITY:

THE MISSINGLINK IN

NEUROPROTECTION AND

NEURODEGENERATION?

Minh Dang Nguyen, NATURE

REVIEWS NEUROSCIENC

E VOLUME 3 MARCH 2002

217

Diferenciación de las células T

TH0

IL-12/STAT4 IFN-g Pro-inflammatoriaTH1

TH2

IL-4

IL-5

IL-10

IL-13

Anti-inflammatoriaIL-4/STAT6

IL-23

IL-17 Pro-inflammatoriaTH17IL-6 + TGF-β

TGF-β reguladorTreg

TGF-β

TH0

Mecanismos de Respuesta inflamatoria aguda

Mecanismo de neurodegeneración selectiva

INNATE IMMUNITY:

THE MISSINGLINK IN

NEUROPROTECTION AND

NEURODEGENERATION?

Minh Dang Nguyen, NATURE

REVIEWS NEUROSCIENC

E VOLUME 3 MARCH 2002

217

MicrogliamacrófagosLT CD8+ anticuerpos específicos de mielina. IL 6 e IL 17ON, radicales de oxigeno (Incluso presentes en lesiones ¨inactivas¨)Aminas vasoactivasComplementoProteasasCitoquinas,Eicosanoides

Óxido Nítrico (ON)

GLUTAMATO

AMPA

DAÑO AXONAL

Complejo inmune implicado en Desmielinización-Neurodegeneración

Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76

Genes y Proteínas Implicados en Neurodegeneración (Investigación IN VITRO)

Gen o proteína Función

Cnp1 Desarrollo de neurodegeneración.

MAG (glicoproteína) Potencia daño axonal.

PLP (proteolípido) Potencia daño axonal.

AMPA (proteína) Proteína tóxica a células OLG.

NMDA (proteína) Daño a OLG, activada por glutamato.

Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76. Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011)

3715–3723

Waxman Nature Reviews Neuroscience 7, 932–941 (December 2006) | doi:10.1038/nrn2023

Daño Mitocondrial y Oxidativo

Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723 13

Daño Mitocondrial y Oxidativo

Neurodegeneración

Bloqueo de conducción en axones desmielinizados

Déficit neurológico temprano

Transección axonal y pérdida de neuronas

Discapacidad permanente

Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 - 3820

Factor genético

Haplotipos HLA tipo I:

• HLA A3• HLA B7

Factor protector• HLA A201

Haplotipos HLA tipo II:

• HLA-DR2.• HLA-DR3 y DQ.

Factor protector:

• HLA-DRB1*11

CTLA4

IL-1R

TNF -376ª

IL-10

IL-6

TGF-β

IL-4

IL-12

Modelos de Patología de EM

Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76

Interventores

Tipo celular Factor de diferenciación

Citoquinas secretadas

TH1 IL -12 IL-2 IFN gamma

TH2 IL -4 IL-4, IL-5, IL-13

TH17 TGF-b, IL-6 IL-17, IL-6

Tipo celular fenotipo Efecto regulador dependiente de:

Treg TCD4+CD25+FOXP3+,CD127

Contacto directo, IL-35

Tr1 TCD4+CD25 IL-10yTGF-b

Th3 TCD4+CD25 TGF-b

Ts TCD8+CD28 IL-10,TGF-b, IDO

NKT CD3+ CD161+ IL-4, IL-10,TGF-b

Br No definido Contacto directo,IL-10,TGF-b

estimulantes

Inhibidores/reguladores

El proceso en General...

Inflamación

Desmielinización y Neurodegeneración

Daño Mitocondrial -Daño oxidativo

Respuesta compensadora al daño

Reemilización

Respuesta inflamatoria y neurodegenerativa residual persistente

Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723

Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723

Sangre/BHE

Estímulo Inmune

Proliferación y activación de linfocitos y de nódulos linfáticos

Circulación de linfocitos

autoreactivos

Reactivación y amplificación de la respuesta inmune

Sistema NerviosoCentral

Sistema Inmune Periferico

Neurodegeneración(daño axonal/neuronal , gliosis)

InflamaciónDesmielinización

Remielinización se de en lesiones temprana y con el tiempo tiende a fallar..

Reparación

Vías Implicadas en el Proceso de regeneración

Vías Protección de OLG o Remielinización

Vías inhibidoras de la Reemilinización

Neurotrofinas (NTs) LINGO-1

Citoquinas neurotróficas Gp130 Proteínas morfogéneticas óseas (factor de crecimiento)

Factores de crecimiento insulínico (IGF)

Señalamiento Wnt

Receptor retinoide Señalamiento Notch

Hyaluronan

PSA-NCAM

Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in

MS. FEBS Letters 585, 3831 – 3820. Zhang et al

2011. TARGETING OLIGODENDROCYTE

PROTECTION AND REMYELINATION IN

MULTIPLE SCLEROSIS. Mt Sinai J Med. March ;

78(2): 244–257

Regulación de la síntesis de OPCs

Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 - 3820

Complejos transcripcional núcleo proteico relacionado con la reemilización

Modulating myelination:

knowing when to say WntSheila S.

Rosenberg and Jonah R. Chan

Genes Dev. 2009 23: 1487-1493

Complejos transcripcional núcleo proteico relacionado con la reemilización

Revisiting Notch in remyelination

of multiple sclerosis lesions Celia F. Brosnan,

Gareth R. John J Clin Invest.

2009; 119(1):10–13

Complejos transcripcional núcleo proteico relacionado con la reemilización

Revisiting Notch in remyelination

of multiple sclerosis lesions Celia F. Brosnan,

Gareth R. John J Clin Invest.

2009; 119(1):10–13

Complejos transcripcional núcleo proteico relacionado con la reemilización

Revisiting Notch in remyelination

of multiple sclerosis lesions Celia F. Brosnan,

Gareth R. John J Clin Invest.

2009; 119(1):10–13

Lingo 1

mielinización

Citoquinas Neurotóficas Gp 130

CNTF: Promueve maduración final del

OLG.LIF: Protege la

maduración del OLG

IL 11: Promueve maduración y

supervivencia del OLG aún más que LIF.

Factores de Crecimiento Insulínicos IGFs

Familia de neuroprotectores para células del linaje de los

OLGs

IGF 1: Potencia supervivencia neuronal, diferenciación de OLGs

Neurotrofinas

receptores específicos, participan en la

maduración neuronal. Ej: NGF, NT3, BDNF.

NT3: Promueve remielinzación (células

gliales)BDNF: Diferenciación

OLGs

Vías que Promueven remielinización y maduración

Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 – 3820. Kremer et al 2011. The Complex World of Oligodendroglial Differentiation Inhibitors. ANN NEUROL;69:602–618. Zhang et al 2011. TARGETING OLIGODENDROCYTE PROTECTION AND REMYELINATION IN MULTIPLE SCLEROSIS. Mt Sinai J Med. March ; 78(2): 244–257

Neuroregulina 1 Tipo III (NRG1)

Mantenimiento del sistema nervioso central y periférico

NRG1: Control de la mielinización periférica.

Supervivencia de células de Schwann. NRG1/erb (receptor

tirosin quinasa en células gliales)

Receptores Retinoide X (RXR)

Receptores nucleares. Forman dímeros con receptores de ácido retinóico, hormonas tiroideas, Vit

D y peroxisomas para regular activación de genes.

Reguladores positivos de la diferenciacion de OPCs.

expresados durante remielinización

Vías que Promueven remielinización y maduración

Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 – 3820. Kremer et al 2011. The Complex World of Oligodendroglial Differentiation Inhibitors. ANN NEUROL;69:602–618. Zhang et al 2011. TARGETING OLIGODENDROCYTE PROTECTION AND REMYELINATION IN MULTIPLE SCLEROSIS. Mt Sinai J Med. March ; 78(2): 244–257

Proteínas Morfogenéticas Oseas (BMPs)

Restringe la diferenciación de los OLGs

Regulado por NoggingBloqueado induce generación celular.

Se sobreexpresan en casos de daño o

inflamación en CNS.

Señalamiento Notch

Familia de receptores celulares

Regulan balance entre diferenciación y

proliferación de OPCs. Activan Jagged1 y Delta1

(inhibidores)

En lesiones de EM se han detectado altas

concentraciones de Notch y Jagged1

Señalamiento Wnt

Wnt interactúa con HDAC (enzimas que antagonizan la

acción de histonas acetiltransferasa - HAT).Al antagonizar a las HAT,

inhibe la mitosis celular, por inactivación de cromatina.

YY1: Activador o represor de trasncripción.

La supresión se relaciona con pérdida de YY1, inhibición de HDACs por inhibición de Wnt

(Tcf4)

Vías que Inhiben remielinización y maduración

Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 – 3820. Kremer et al 2011. The Complex World of Oligodendroglial Differentiation Inhibitors. ANN NEUROL;69:602–618. Zhang et al 2011. TARGETING OLIGODENDROCYTE PROTECTION AND REMYELINATION IN MULTIPLE SCLEROSIS. Mt Sinai J Med. March ; 78(2): 244–257