Inmunoterapia en tumores del SNC€¦ · • Incidencia promedio: unos 14 / 100.000 habs. / año...

Inmunoterapia en tumores del SNC

Almudena García Castaño

Servicio de Oncología Médica

HUM Valdecilla. Santander

Santander, 27 de Junio de 2019

¿Ficción o realidad?

Así se resume la historia de los tumores cerebrales

Y así es como yo me he sentido preparando esta presentación

2 objetivos

Dar visibilidad

Aprender

Neoplasias del SNC en adultos

Epidemiología

• Globalmente, representan 2% todos los tumores

• 4% muertes por cáncer

• Incidencia promedio: unos 14 / 100.000 habs. / año

• Mortalidad EN AUMENTO

• Alta morbilidad

Hombres Mujeres

1984-87 4,2 3,7

1993-97 5,4 3,1

Siglo XXI 6-9 5-6

Nos vamos a centrar→Glioblastoma

TAC RMN

Poniéndonos en situación…

Epidemiología

▪ 30% todos los tumores SNC

▪ 80% tumores primarios

malignos SNC

▪ Incidencia→ 6/100,000

habitantes (1.5 veces más

hombres que mujeres)

▪ Diagnóstico a una edad

promedio 64 años

Etiología

▪ Único factor riesgo GBM bien

establecido→ exposición a

radiación

▪ Los campos electromagnéticos

radiofrecuencia (producidos por

teléfonos móviles) se han

clasificado como IIB y también

pueden desempeñar un papel

en GBM (Armstrong, et al. 2011)

Glioblastomas TCGA. Expresión génica y subclasificación molecular Verhaak RG, et al. Cancer Cell 2010

Características

histológicas

Características

histológicas y

moleculares

• Otros marcadores pueden tener utilidad:Absolutamente necesario un diagnóstico molecular…

• Heterogeneidad intratumoral/microambiente

tumoral→ macrófagos/microglia, CD4 + y

neutrófilos

• Deficiencia NF1→ infiltración

macrófagos/microglia

• Análisis transcriptoma longitudinal

Subtipo expresión mantiene 55% casos

microglía tras recurrencia

Hipermutación asociada CD8 +

M2 asociada recaída a corto plazo

después radioterapia

Cancer Cell 2017

GBM IDH WT

GBM. EORTC 26981/22981. N Engl J Med 2005 (Aquí seguimos…)

R0 6 10 14 18 22 26 30

RT concomitante con Temozolomida

RT sola

Temozolomida adyuvante

573 pacientes GBM

0.63 [0.52-0.75]

p<0.0001

HR[95% CI]

2610Supervivencia

2 años (%)

14.612.1Mediana de

supervivencia

(meses)

TMZ/RTRT

Stupp R, et al. Lancet Oncol 2009

HR 0.63

SG (%) QT-RT RT

3 años 16 4.4

4 años 12.1 3

5 años 9.8 1.9

BEVACIZUMAB

Chinot, NEJM 2014

Gilbert, NEJM 2014N Eng J Med 2014

Antiangiogénicos→ Esperanzas no cumplidas…

Ligandos

Membrana citoplasmática EGFR, PDGFR, IGFR1R R

K K

PI3K

PDK

Akt

MEK1,2

Raf

PKC

PLC

mTOR

RasGPT

MAPK/

Erk1,2

FKHR, GSK-3, Bad

Compartimento extracelular

Compartimento intracelular

PTEN

AngiogénesisSíntesis

proteinas

Regulación ciclo celular

Supervivencia celular Transcripción Proliferación

HIF 1

VEGF

Historia de un fracaso

Dificultad para mejorar…

¿Por qué?

Multitud de vías desrreguladas

Infiltración difusa→ Dificultad para conseguir

cirugías completas

No diagnóstico precoz

Modelos preclínicos que necesitan ser

optimizados

Barrera hematoencefálica→ Dificulta “la llegada”

de fármacos activos

Retos→ Gliobastoma multiforme

Células stem GBM

Células residuales resistentes a QT-RT→ propiedades innatas heterogeneidad tumoral o vías

resistencia adaptativas

Qazi MA, et al. Ann Oncol 2017

Células tumorales capaces de auto-renovación, alta capacidad tumorogénica y capacidad de

diferenciación multipotente

Lathia JD, et al. Genes Dev 2015

Heterogeneidad tumoral→ Principal causa resistencia y fracaso terapéutico

Subgrupo proneural mayor heterogeneidad y se asocia a peor pronóstico

Patel AP, et al. Science 2014

Mecanismos resistencia a tratamiento

Mecanismos reparación DNA (MGMT)

Hegi ME, et al. N Engl J Med 2005

Sobre-expresión Notch 1/Notch 2→ Resistencia a radioterapia

Wang R, et al. Nature 2010

Hipoxia→ HIF-1 and HIF-2 con mantenimiento de la angiogénesis

Calabrese C, et al. Cancer Cell 2007

Células stem→ reclutan microglia/macrófagos e inducen IL-10 y TGF-β1, ciclinas ciclo celular

Wu A ,et al. Neuro Oncol 2010, Bao S, et al. Nature 2006

Posibles vías de mejora…

Alphandéry E. Frontiers in Pharmacology 2018

SNC ¿Inmunoprivilegiado?

• BHE alterada en tumores→ acceso células efectoras inmunes y moléculas

• Células T activadas atraviesan BHE→ respuesta inmune contra infecciones SNC

Manglanin M, et al. Curr Opin Virol 2018

• Un mismo objetivo

• Diferentes caminos

Filley A, et al. Oncotarget 2017

De una forma un tanto simplista…

Srinivasan VM, et al. Neurotherapeutics 2017

Vacunas

• Generación respuesta humoral / inmunitaria

frente antígenos tumorales

• Potente inmunidad antitumoral→ atacar

específicamente células tumorales mientras

evitan los tejidos normales

• Proporcionar vigilancia contra la recurrencia

del tumor

Dammeijer F, et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 2017


Rindopepimut

• Vacuna frente a EGFRvIII

• Secuencia péptido EGFRvIII

conjugado con Keyloh Lipmet hemocianina

y adyuvante GM-CSF


• 65 pacientes con GBM 1ª línea con expresión EGFRvIII

• Rindopepimut concomitante con temozolomida tras QT-RT

• Respuesta inmunitaria específica robusta

1610044390

• GBM EGFRvIII

positivo

• Resección quirúrgica

• N= 745 pacientesTemozolomida 150-200 mg/m2/ 4 semanas

+

keyhole limpet haemocyanin100 μg

Temozolomida 150-200 mg/m2/4 semanas

+

Rindopepimut 500 μg

+

GM-CSF 150 μgRadioterapia

+

Temozolomida

Objetivo primario: Supervivencia global

Objetivos secundarios: SLP, respuestas

Objetivos adicionales: Inmunogenicidad, calidad de vida

R

1:16-12 ciclos

Estratifiación

• Estatus MGMT

• Clase RPA

• Región geográfica Norteamérica y Europa Este vs otras regiones

Objetivo primario→ Supervivencia global

Enfermedad mínima residual

Población intention-to-treat

Enfermedad residual significativa

▪ Expresión heterogénea EGFRvIII

▪ ¿Efecto inmunogénico del brazo control?

▪ Especificidad→ Prevenimos toxicidad a cambio de limitar la eficacia


Vacunas proteínas choque térmico

• Chaperonas intracelulares

• Unión HSPPC-96 al receptor CD91→

presentación cruzada péptidos tumorales


JCI Insight 2018

20 pacientes GBM

1ª línea

Esquema de tratamiento

SLP 11 meses SG 31.4 meses

Ji N, et al. JCI Insight 2018

“Supervivencia asociada a inmunidad”

NCT 03018288→ GBM 1ª línea

Vacuna HSPPC-96 + Pembrolizumab + RT + Temozolomida


GVAX

• Células tumorales autólogas irradiadas

modificadas que producen GM-CSF


• 11 pacientes con GMB recidivado sometido a cirugía

2 dosis células GM-K562 + células autólogas

Objetivos primarios→ Viabilidad y seguridad

Actividad biológica→

• Respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH)

• Inmunidad humoral contra los antígenos asociados a tumores

• Activación linfocitos T

Curry WT, et al. Clinical Cancer Research

• Respuesta inmune sistémica activa

• Generación linfocitos T

• Expresión CTLA-4, PD-1 y OX-40

• Inmunidad humoral con citocinas

angiogénicas asociadas a tumor

Cirugía

+

RT y QT

Objetivo primario→ SG

DCVax-L

+

Temozolomida

Objetivo primario→ SLP

2:1

Placebo

+

Temozolomida

• Mediana SG→ 23.1 meses

• 90% recibieron DCVax-L

• Mediana SG metilados

(39.6%)→ 34.7 meses

• SG 3 años metilados→ 46.4%

Liau LM, et al. J Trans Med 2018

Liau LM, et al. J Trans Med 2018

“La preparación y administración de una vacuna de células dendríticas es segura

y factible en el entorno de un ensayo multicéntrico”

Expression of the Stem Cell Marker CD133 in Recurrent Glioblastoma and Its

Value for Prognosis

Pallini R, et al. Cancer 2011

✓ ICT-107→ vacuna CD autólogas

pulsadas con péptidos sintéticos TAA

(HER2, TRP-2, gp100, MAGE-1,

IL13Rα2 y AIM-2) expresados en

células Stem GBM (CD133 +)

Fase III

ICT-107 +/- Régimen Stupp

Cerrado por falta de financiación

Fase I

17 pacientes recién diagnosticados

HLA-A1 y HLA-A2

Tratados con ICT-107

SLP 16.9 meses y SG 38.4 meses

Fase II

124 pacientes recién diagnosticados

Aumento SLP 2.2-2.4 meses, igual SG

HLA-A2→ Mayor respuesta inmune y

respuestas

1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral

Mutaciones especificas del tumor

Expresión especifica en tumor

Expresión especifica en tumor

Expresión elevadaen tumor

La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma Algunos tumores

Cé

lula

No

rmal

Tum

or

Nú

cle

o

EspermatogoniasTrofoblastos Otras células Melanocitos Otras células

Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146

Antígenos virales

Tumores causados por virus

¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?

• Antígenos reales (ajenos)

• Específicos de tumor

• InmunogénicosVirus→ Compartidos por pacientes

Neoantígenos→ Exclusivos cada paciente

Y

• Antígenos propios

• Asociados al tumor

• Específicos de tejido

• Poco inmunogénicos

¿Qué antígenos tumorales reconoce el sistema inmune?

• Citomegalovirus humano

• Virus herpes ubicuo→ infección latente mayoría (50 a 90%) población

humana

• Reactivación subclínica en el contexto supresión inmune del huésped

• Expresión proteínas exclusivas dCMV en GBM ha sido reportada varios

grupos

• Fosfoproteína 65 CNV (pp65) expresa en la mayoría especímenes

GBM (90%), no en el cerebro normal→ oportunidad única

inmunoterapia tumoral

NCT00639639 / ATTAC

Fase I aleatorizado

12 pacientes GBM recién diagnosticado

Vacuna CD pulsadas con CMV pp65 mRNA o DC sin pulsión

SLP→ 20 versus 10.8 meses

SG→ 36.6 versus 18.5 meses

Dziurzynski K, et al. Neuro Oncol 2012

ATTAC-GM

11 pacientes GBM recién diagnosticado

Vacunas CD pulsadas con ARNm pp65 de CMV y

GM-CSF y administradas durante adyuvancia temozolomida dosis

densas

Marcada expansión respuestas inmunes específicas CMV

Mediana SLPy SG de 25.3 y 41.1 meses, respectivamente

Mitchell DA, et al. Nature 2015



Terapia celular adoptiva

• Generación ex vivo células inmunes

autólogas específicas de tumores

• Grandes cantidades

Rosenberg SA, et al. Science 2015

• Modificación TCR antígenos

específicos tumores→ CART cell

“El empleo de TILs ha supuesto un reto en los primeros ensayos con

gliomas”

▪ Baja densidad de TILs dentro de los tumores

▪ Deterioro o agotamiento de linfocitos T citotóxicos

▪ Limitada citotoxicidad selectiva de los tumores

▪ Vacunas autólogas + TILs → No aumento de supervivencia

• Maxwell R, et al. Curr Neurol Neurol 2017

• Berghoff AS, et al. Neuro Oncol 2015

• Wherry EJ, et al. Nat Rev Immunol 2015

• Quattrocchi KB, et al. J Neurooncol 1999

Autologous T-cell Therapy for Cytomegalovirus as a Consolidative

Treatment for Recurrent Glioblastoma

Schuessler A, et al. Cancer Res 2014

• 19 pacientes GBM recurrente

• Células T específicas CMV expandieron

con éxito en 13 pacientes (68,4%), 11 de

los cuales recibieron hasta cuatro

infusiones de células T

• Terapia de combinación basada en

infusión células T y quimioterapia fue

bien tolerada y solo detectamos eventos

adversos menores

Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy

Brown CE, et al. N Eng J Med 2016

• Rα2IL13→ Receptor monomérico

• Sobre-expresado 50% GBM

• Marcador mal pronóstico

Administración intracavitaria CAR

TC frente a Rα2IL13 →

intraventricular

Evidencia respuesta

Aumento celularidad tras infusiones

Determinación CD3 CAR +

(CD19t +) en LCR

• día 0 del ciclo 9→ 9,4%

• día 2 del ciclo 9→ 3.7%




Disminución expresión Rα2IL13

dentro del tumor

Brown CE, et al. N Eng J Med 2016

Filley AC, et al. Frontiers in Immunology 2019

Manipulación checkpoints→ Activación sistema inmune frente al cáncer

Karagiannis SN, et al. Frontiers in Immunology 2019

PD-L1 está sobre-expresado en GBM!

Y tiene significado pronóstico!!

Nduom EK, et al. Neuro Oncol 2018

Frontiers in Molecular Neuroscience 2018

• IDH WT→ Aumento expresión PD-L1

• IDH mutado → Aumento SLR• IDH WT→ Ambiente inmunosupresor

CheckMate 143

Randomized, Open-Label, Phase 3 Study of Nivolumab ± Ipilimumab in

rGBM1-6

1. Clinicaltrials.gov. NCT02017717; Accessed April 17, 2018. 2. Sampson J et al. ASCO 2015. Poster 3010. 3. Reardon D et al. ASCO 2016. Poster 2014. 4.

Omuro A et al. SNO 2016. Poster ATIM-16. 5. Omuro A, Vlahovic G et al. WFNOS 2017. Oral Presentation OS07.3. 6. Reardon D et al. WFNOS 2017. Oral

Presentation OS10.3. 51

Cohort 1: First recurrence of GBM

after previous RT and TMZ1:1 randomization

(n = 20)

Cohort 1b: First recurrence of GBM

after previous RT and TMZNon-randomized

(n = 20)

Nivolumab 3 mg/kg Q2W(n = 10)

Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg Q3W × 4 doses, then nivolumab 3 mg/kg Q2W thereafter

(n = 10)

Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg Q3W × 4 doses, then nivolumab 3 mg/kg Q2W thereafter

(n = 20)

Cohort 1c: Newly diagnosed GBM

(n = 57)

Nivolumab 3 mg/kg Q2W continuously; RT (60 Gy; 2-Gy fractions; 5 days/week) + TMZ (75mg/m2) weeks 3-9; then TMZ

(150–200 mg/m2) days 1–5 every 28-day cycle for ≥6 cycles starting week 14 (n = 57)

Cohort 1d: Newly diagnosed unmethylated GBM

(n = 53)

Nivolumab 3 mg/kg Q2W continuously; RT (60 Gy; 2-Gy fractions; 5 days/week) weeks 3-9

(n = 53)

Cohort 2: First recurrence of GBM

after prior 1L treatment with at least RT and TMZ

1:1 randomization(n = 369)

Nivolumab 3 mg/kg Q2W(n = 184)

Bevacizumab 10 mg/kg Q2W(n = 185)

Ph

as

e 1

, S

afe

ty L

ea

d-I

n C

oh

ort

sP

ha

se

3,

Op

en

-La

be

l R

CT

Key Inclusion Criteria• All cohorts

– Age ≥ 18 years – Histologically confirmed

Grade IV malignant glioma– KPS ≥ 70

• Cohorts 1, 1b, and 2 only– First recurrence of GBM– Previous first-line treatment

with at least RT and TMZ – Interval of ≥ 12 weeks after

the end of RT or histopathologic confirmation of recurrent tumor or new enhancement of MRI outside of the RT treatment field

• Cohorts 1c and 1d only– Newly diagnosed GBM with

resectable disease – Any methylation status (1c

part A) – Unmethylated MGMT GBM

and no previous treatment with TMZ (1c part B; 1d)

– Full recovery from resection and ≥ 14 days from surgery to randomization

EndpointsCohorts 1, 1b: • 1°: safety and tolerability• Exploratory: PROs:

EORTC-QLQ-C30 and BN20, EQ-5D

• Treatment until confirmed progression or study discontinuation for any reason

• Post-treatment follow-up for safety, OS, and progression

Cohorts 1c, 1d: ▪ 1°: safety and tolerability▪ Exploratory: PROs:

EORTC-QLQ-C30 and BN20, EQ-5D, Cogstate

Cohort 2: ▪ 1°: OS▪ 2°: 12-month OS, PFS,

ORR▪ Exploratory: PROs:

EORTC-QLQ-C30 and BN20, EQ-5D, Cogstate

Start Date: January 2014

Estimated Completion Date: October 2018

Estimated Primary Completion Date: January 2017

Status: Ongoing, but not recruiting

Sponsor: Bristol-Myers Squibb

Screening and Randomization Treatment Follow-up Phase (all cohorts)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02017717?term=NCT02017717&rank=1

RecurrentGBM

CheckMate 143→ Resultados

Reardon D et al. WFNOS 2017. Oral Presentation OS10.3.

Events, n

Median OS

[95% CI], months

12-Month OS Rate

[95% CI], %

Nivolumab 154 9.8 [8.2, 11.8] 41.8 [34.7, 48.8]

Bevacizumab 147 10.0 [9.0, 11.8] 42.0 [34.6, 49.3]

HR = 1.97 [95%CI: 1.57, 2.48]

P < 0.0001

Months

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Pro

ba

bil

ity o

f P

rog

res

sio

n-F

ree

Su

rviv

al

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

184 41 27 19 18 12 10 7 1 0

185 88 46 32 27 19 12 3 1 0

Nivolumab

Bevacizumab

No. at Risk

HR = 1.04 [95%CI: 0.83, 1.30]

P = 0.76

Nivolumab

Bevacizumab

Months

Pro

ba

bil

ity o

f O

ve

rall

Su

rviv

al

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

184 168 133 96 77 59 39 24 9 0

185 169 135 99 72 48 37 14 5 0

Nivolumab

Bevacizumab

No. at Risk

Censored

Events, n

Median PFS

[95% CI], months

12-Month PFS Rate

[95% CI], %

Nivolumab 171 1.5 [1.5, 1.6] 10.5 [6.5, 15.5]

Bevacizumab 146 3.5 [2.9, 4.6] 17.4 [11.9, 23.7]

Nivolumab

Bevacizumab

Censored

CA209-143: Cohorts 1, 1b, and 2 Central Neuropathology

• Primary GBM

• Tissue sample

Surgery 1

RT + TMZ• Radiological

progression

• Typically no surgery

Suspected

Progression 1 • Tissue sample

• Central neuropathology

review

Controls

• Nivolumab ±

ipilimumab

CheckMate-143

• Radiological

progression

Suspected

Progression 2

• Tissue sample

• Central neuropathology

review

Surgery 2

Non-study

control pairs

On-study pairs

• 13 patients (59%) showed evidence of potential

treatment effect (pathologic response) in tissue biopsies

at suspected progression

– Historical pathologic response rate estimated at

29% (predominantly first radiological

progression)1,b

Patient

Treatment Effect

Treatment

Number of

Doses

Received

MGMT

Methylation

(yes/no)

Survival

(days)aPotential Effect

(n = 13)

No Evidence

(n = 9)

1 ✓ Nivo 3 3 No 382

2 ✓ Nivo 3 + Ipi 1 4 No 191

3 ✓ Nivo 3 3 No 243

4 ✓ Nivo 3 5 Yes 287

5 ✓ Nivo 3 10 No 331

6 ✓ Nivo 3 4 Yes 196

7 ✓ Nivo 3 7 No 185

8 ✓ Nivo 3 7 – 232

9 ✓ Nivo 3 4 No 406

10 ✓ Nivo 3 15 No 507

11 ✓ Nivo 3 27 Yes 633

12 ✓ Nivo 3 3 – 785

13 ✓ Nivo 3 2 – 410

14 ✓ Nivo 3 21 Yes 785

15 ✓ Nivo 3 4 Yes 315

16 ✓ Nivo 3 15 No 241

17 ✓ Nivo 3 11 – 551

18 ✓ Nivo 3 7 No 167

19 ✓ Nivo 3 4 – 249

20 ✓ Nivo 3 8 – 395

21 ✓ Nivo 3 7 No 303

22 ✓ Nivo 3 3 Yes 124

Y sin embargo…Otros ensayos clínicos en marcha

CheckMate 548 (fase III) →

• 600 pacientes

• GBM metilados al diagnóstico

• Radioterapia + Temozolomida +/- Nivolumab

CheckMate 498 (fase III) →

• GBM multiforme al diagnóstico

• Radioterapia + Temozolomida vs. Nivolumab

• MGMT no metilado

Nota de prensa Mayo-19→ estudio negativo para supervivencia global

EFFICACY: SAFETY LEAD-IN*

No es realidad

Es una promesa

No es ficción

Cuando tienes las preguntas las respuestas

llegan en el momento perfecto…

Gracias por vuestra atención

Inmunoterapia en tumores del SNC€¦ · • Incidencia promedio: unos 14 / 100.000 habs. / año...

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