Inmunoterapia en Tumores Esófago-gástricos · (seguimiento de 10,8 meses, n:39) “Resumen”...
Transcript of Inmunoterapia en Tumores Esófago-gástricos · (seguimiento de 10,8 meses, n:39) “Resumen”...
Coordinación científica: Dr. Fernando Rivera Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Inmunoterapia en Tumores Esófago-gástricos Ana Fernández Montes
MD, FEA
Complexo Hospitalario Universitario de Ourense
¿Qué objetivos nos planteamos con esta charla?
¿Es eficaz la Inmunoterapia en Tumores Esófago-
gástricos?
¿Tenemos algún marcador de eficacia?
¿Qué futuro nos espera?
Índice
1) Fundamento de Inmunoterapia en Cáncer Esófago-gástrico : “Rationale”
2) Biomarcadores: ¿Algo que añadir sobre PD-L1?
3) ¿Qué aporta la Inmunoterapia en Tumores Esófago-gástricos?: Evidencia clínica
4) ¿Algo que añadir sobre biomarcadores?
5) Futuro
6) Conclusiones
1- ¿Por qué Inmunoterapia en Cáncer Esófago -
gástrico?
…MSI-H y VEB + dos subtipos histológicos específicos
…Dos subgrupos especiales: MSI y EBV +
1) Mayor expression de PD-L1 y PD-L2
2) Subtipo EBV: expresión de PD-1 en más del 50% de linfocitos infiltrantes (TILs)
3) Subtipo MSI-H: mayor carga mutacional (TML), más linfocitos infiltrantes (TILs)
4) No validado prospectivamente (hipótesis), estudios en marcha EBV +
****NCT02488759 Fase I/II nivolumab en monoterapia en EBV+
****NCT02589496 Fase II pembrolizumab según clasificación Lauren, estado EBV /p53, análisis genómico.
Böger et al, Oncotarget 2016
Derks et al.Oncotarget 2016
2- Biomarcadores:
¿Algo que puntualizar sobre MSI-H?
¿Algo que añadir sobre PD-L1?
Subgrupo MSI-H
“Evidencia Pembrolizumab”
Le DT et al, Science 2017
Particularidades de “PD-L1” en Cáncer gástrico
1- PD-L1 se expresa en 40- 65% C.gástrico y no en tejido sano.
2- No tenemos datos para saber los niveles de intensidad a ―día de hoy‖ “cada estudio un punto de
corte”
(<1%, 1-24%, 25-49%, >50%):
3- Expresión variable: intratumoral, intertumoral, temporal y en la valoración HIQ (subjetiva).
4- Cada estudio emplea su propio anticuerpo, aunque hay bastante concordancia entre ellos.
5- Pembrolizumab: CPS -mide macrófagos, linfocitos y tejido tumoral-.
6- Nivolumab: determinación en células tumorales.
Tran et al,Gastrointest Cancer 2017
“Determinación de PD-L1”
Estudios Nivolumab
Negativo:0-1%
Débil: 1-5%
Medio:5-10%
Fuerte :10%
Estudios Pembrolizumab
Negativo:0-1%
Medio:1-50%
Fuerte: > 50%
Necesitamos armonizar….
Tran et al,Gastrointest Cancer 2017
¿Es PD-L1 pronóstico?
1-Factor pronóstico Negativo
Wu et al , Acta Histochem 2006
Sun J, Tissue Antigens 2007
Dai C et al, Onco Targets Ther 2017
Qing et al,Drug Des Devel Ther 2015
2- Factor de buen pronóstico
Böger et al, Oncotarget 2016
Kim et al, Gastric Cancer 2016
Muro et al, Lancet Oncol 2016
Metanálisis: Factor pronóstico “negativo” (Zhang et al, Sci Rep 2016)
10 estudios
N:1910 pacientes
Factor mal pronóstico para supervivencia: 64% incremento de mortalidad
No relación con género, edad , localización, diferenciación
Sí relación con el tamaño
¿Qué aporta la Inmunoterapia en Tumores Esófago-
gástricos?
Evidencia clínica
¿Cómo transmitir la Evidencia de
Inmunoterapia en Esófago-gástrico?
¿Cómo organizar estudios?
¿Estudios según mecanismo de acción , línea empleada y Fase?
¿Estudios según relevancia?
….Decisión final: Estudios más relevantes con mi visión personal
“Estudios en los que recordar datos puntuales…”
Estudios “poca trascendencia en el momento actual”:
AntiCTLA-4
1) Ipilimumab: Fase II (n:114) “Mantenimiento tras 1º Línea”:
Ipilimumab vs BSC-fluoropirimidina: no mejora la SG: 12,7 vs 12, 1 ms.1
2) Tremelimumab : Fase II (n:18), politratados, solo 1 largo respondedor (32,7 ms) .2
1- Bang et al, Clin Cancer Res 2017
2- Ralph et al,Clin Cancer Res 2010
Estudios “poca trascendencia en el momento actual”:
Anti PD-L1
1) Durvalumab : Fase I (n:28) , politratados , Respuestas 7%.1
2) Avelumab :
- Dos Fase I, politratados , Respuestas 10-15% , independientes PD-L1.2,3
- Mantenimiento tras primera línea (n:89),Respuestas 9% (2%RC) y en 2º línea
Respuestas 9,7% (n:62).4
- Un Fase III (negativo) JAVELIN Gastric 300 negativo comparado con
quimioterapia (Paclitaxel/irinotecán) “nota de prensa” en 3º línea.
1-Herbst et al, Nature 2014
2-Chung et el, J Clin Oncol 2016;34 (suppl):abstract 4009
3-Hironaka qt al. Ann Oncol;27 (suppl):abstractl S1-04
4.Chung et al, J Clin Oncol 2016;34 (suppl):absract 4009
Estudios “poca trascendencia en el momento actual”:
Combinación de “Dianas”
1) Pembrolizumab/Ramucirumab (Fase I):
- Cohorte en 2º línea o más (n:41): Respuestas 7%, control de enfermedad 51%, SLP 26 ms, SG 6,4 ms
- Cohorte 1º línea (n:28) :Respuesta 25%, control enfermedad 68%.
2) Durvalumab/Ramucirumab (Fase I)
- 29 pacientes, independientes PD-L1, respuestas 17% , control de enfermedad 55%
3) Nivolumab /Ramucirumab ( Fase I/II)
- 2º línea (n:46), TR 22%, control enfermedad 59%, con sgmto 8 ms 44% siguen en tto.
4) Magentuximab /Pembrolizumab (Fase I/II)
- 2º línea (n:60), TR 22%, Control enfermedad 55,9%, SG mediana 15,6 ms
Chau et al, J Clin Oncol 2018;36 (suppl 4):101
Bang et al, J clin oncol;36 (suppl 4):92
Takahari et al, J Clin Oncol 2018, 4047
Catenacci et al, J Clin Oncol 2018(suppl 4): 4030
Potencial nuevas combinaciones: Inmunoterapia con Antiangiogénicos ”ramucirumab” y Anti-Her 2
TR 7-22%
Para recordar…
Papel de antiPD-L1 y antiCTLA- 4 por definir…
Estudios muy iniciales
Factibilidad de combinar con antiangiogénicos y anti-HER 2
“Estudios para recordar…”
Estudios “atención”:
AntiPD-1
1) Estudios Pembrolizumab: KEYNOTE 059, KEYNOTE 012, KEYNOTE061
2) Estudios Nivolumab: Checkmate 032, ATTRACTION-2
- Estudios 3º línea (monoterapia o frente a placebo)
- Estudios 2º Línea frente a QT
- Estudios 1º línea Monoterapia/combinado con QT y combinaciones CTLA-4
Tercera Línea y sucesivas…
“Terceras Líneas y Sucesivas”
Pembrolizumab
KEYNOTE 012 (“prueba de concepto”):Fase Ib, múltiples tumores
(seguimiento de 10,8 meses, n:39)
“Resumen”
Exigía PD-L1 positivo (tinción membrana 1%, tumor, monocitos)
67% tercera línea y sucesivas
Tasa de respuestas: 22%, SGm 11,4 ms, SLPm: 1,9 ms, duración de respuesta 40 semanas.
Toxicidad g3-g4: 13%
4 eran MSI-H: 2 respuestas
Tendencia a mayor beneficio en PD-L1 + (higher) y firma génica de IFNƔ
Muro et al, Lancet Oncol 2016
Muro et al, Lancet Oncol 2016
¿Qué sacar en claro?
KN 012: Inmunoterapia es activa en población politratada
Quizá hablar de % de vivos a 6 y 12 meses, cambio variables de
eficacia
“Terceras Líneas y Sucesivas”
KEYNOTE 059:Fase II (seguimiento 5,6 meses, vivos 11,1 ms)
Obj 1º: Seguridad y tasa de respuestas (RECIST 1.1 ) por comité centralizado (todos y PD-L1+)
PD-L1 positivo definido como CPS≥1 ( número de células (tumor, linfocitos y macrófagos ) PD- L1
+ / total células tumorales x 100
Wainberg et al. ESMO 2017
Wainberg et al, Lancet Oncol 2018
“Terceras Líneas y Sucesivas”
KEYNOTE 059:Fase II (n:259), seguimiento 5,6 meses
Número ttos previos, n(%)
2 134 (52)
3 75 (29)
≥4 50 (19)
Expresión de PD-L1, n(%)
Positivo 148 (57)
Negativo 109 (42)
Desconocido 2(1)
Respuesta % (n:259)
Tasa de Respuesta 12
Control de enfermedad 27
Respuestas
- CR
- PR
- EE
- EP
3
9
16
56
3º Línea (n:134):Rta 16%, Control 31%
4º Línea (n:125): Rta 7%, Control 23%
“Terceras Líneas y Sucesivas”
KEYNOTE 059:Fase II Respuesta según PD-L1
PD-L1 positivo(n:148)
%
PD-L1 negativo (n:109)
%
Respuesta 16 6
Control
enfermedad
34 19
Respuesta
- CR
- PR
- EE
- EP
3
13
18
53
3
4
15
60
Tercera líneas
PD-L1 +:22,7%
PD-L1-: 8,6 %
7 MSI-H: 4 respuestas (57,1%)
“Terceras Líneas y Sucesivas”
KEYNOTE 059:Fase II Datos de eficacia
(seguimiento 5,6 meses)
Duración de Mediana de respuesta:14,2 meses (2,4 – 19,4 ms)
“Terceras Líneas y Sucesivas”
KEYNOTE 059:Fase II Datos de eficacia, según PD-L1
Datos de seguridad “conocidos”, ninguno grado 4-5.
2:1
Nivolumab
3 mg/kg IV Q2ss
Placebo
Inclusión
• C.gástrico
irresecable/Avanzado
o de la union E-G
• ≥2 líneas de
tratamiento previas
• ECOG PS of 0 or 1
Objetivo 1º: SG
Objetivos 2ºs: EFICACIA
(SLP; Respuestas, Control
enferemdad), y seguridad
Análisis Exploratorio:
Expresión de PD-L1 R
an
do
miz
ati
on
“Terceras Líneas y Sucesivas”
ATTRACTION-2 (Fase III)
n:493, Asiático
Kang et al, Lancet Oncol 2017 PD-L1 + si ≥ 1% células tumorales
“Terceras Líneas y Sucesivas”
ATTRACTION-2 (Fase III)
n:493, Asiático
Nivolumab
(n = 330)
Placebo
(n = 163)
Tratamientos Previos, n (%)
2
3
≥4
69 (21)
137 (42)
124 (38)
29 (18)
62 (38)
72 (44)
Evaluables para expresión de PD-L1(%)
≥1% vs <1%
≥5% vs <5%
130 (39)
16 (12) vs 114 (88)
10 (8) vs 120 (92)
62 (38)
10 (16) vs 52 (84)
7 (11) vs 55 (89)
Características Basales
“Terceras Líneas y Sucesivas”
ATTRACTION-2 (Fase III)
n:493, Asiático
Objetivo 1º
Nivoluma
b 330 275 192 143 123 97 84 54 34 22 12 7 6 1 0
Placebo 163 121 82 54 37 24 18 8 6 5 4 3 3 2 0
Months
Hazard ratio, 0.62 (95% CI: 0.50–0.76)
P < 0.0001
No. at Risk
12-month OS rate
27%
12%
24-month OS rate
Ov
era
ll S
urv
iva
l (%
)
2 0 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
12%
5%
Placebo
Nivolumab Seguimiento mediano
15.7 months
(IC 95%:12.1–27.2)
Mediana SG, ms (95% CI)
Nivolumab (n = 330) 5.3 (4.6–6.4)
Placebo (n = 163) 4.1 (3.4–4.9)
“Terceras Líneas y Sucesivas”
ATTRACTION-2 (Fase III) Análisis Exploratorio (39% de la cohorte)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
PD-L1 <1%
Months No. at Risk
Hazard ratio, 0.71 (95%
CI, 0.50–1.01)
Pro
babi
lity
of S
urvi
val (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
ON
O-
4538
PD-L1 ≥1%
Hazard ratio, 0.58
(95% CI, 0.24–1.38)
Mediana SG, m (95% CI)
Nivolumab (n = 16) 5.2 (2.8–9.4)
Placebo (n = 10) 3.8 (0.8–5.0)
114 100 75 56 49 42 37 24 15 11 7 4 3 1 0
52 40 27 22 16 14 11 6 5 4 3 2 2 2 0
16 15 10 7 5 4 4 2 2 0 0 0 0 0 0
10 8 4 2 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0
Nivolumab
Placebo
Months
Mediana SG, ms (95% CI)
Nivolumab (n = 114) 6.1 (4.8–8.6)
Placebo (n = 52) 4.2 (3.0–6.9)
PD-L1–Evaluable Patients (n = 192)
Pro
babi
lity
of S
urvi
val (
%)
“Terceras Líneas y Sucesivas”
ATTRACTION-2 (Fase III)
Objetivos 2ºs
Nivolumab 3 mg/kg (n = 268)
Placebo (n = 131)
Tasa de Respuestas, n (%) 95% IC p
31 (12) 8–16
P<0.0001
0 0–2.8
Respuesta, n(%)
CR 0 0
PR 31 (12) 0
SD 77 (29) 33 (25)
PD 124 (46) 79 (60)
NE 36 (13) 19 (15)
Control de Enfermedad, n (%) 95% CI P value
108 (40) 34.4–46.4 P=0.0036
33 (25) 18.0–33.5
Tiempo mediano hasta respuesta 1.6 (1.4–7.0) —
Median Duración respuesta, ms (95% CI) 9.8 (6.4–20.5) —
*n=31 patients.
2L, second line; CI, confidence interval; CR, complete response; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; mos, months; NE, not evaluable; ORR, objective response rate; PD, progressive disease; PR, partial response; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumours; SD, stable disease; TTR, time to tumour response.
Adapted from Boku N et al. Oral presentation at ESMO 2017. Abstract 617O.
Tercera línea…Fase II y Fase III comparado con placebo
¿Y comparado con Quimioterapia?
“Terceras Líneas y Sucesivas”
Javelin Gastric 300
Fase III (n:371), asiáticos y no asiáticos.
No seleccionados por PD-L1
3º Línea o sucesivas
Avelumab vs Paclitaxel/irinotecán
Objetivo 1º: SG
¿Algún argumento para extrapolar la
eficacia Nivolumab a “No Asiáticos”?
“Terceras Líneas y Sucesivas” Checkmate 032 (Fase I/II):Nivolumab +- Ipilimumab
(cohorte gástrico)
Nivolumab 3 mg/kg IV Q2ss
Nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg IV Q3s ( 4 ciclos) R
C.Gástrico , Esófago o unión
avanzado
ECOG PS 0-1
n = 59
n = 52
Nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg IV Q3ss (4 ciclos)
n = 49
• Objetivo 1º: Tasa respuestas RECIST 1.1
• Objetivos 2º: Seguridad, SG, SLP y Duración Respuesta
• Objetivo Exploratorio: Expresión de PD-L1 y Tasa de respuestas según MSI
Janjigian et al, J Clin Oncol;35 (suppl):Abstract 4014
“Terceras Líneas y Sucesivas” Checkmate 032 (Fase I/II):Nivolumab +- Ipilimumab
(cohorte gástrico)
Características Basales Características Basales
Respuesta
Respuesta
SLP
SG
Eficacia
Eficacia
Por lo tanto en Tercera Línea y
Sucesivas..
Fase III:
- Nivolumab es superior a placebo (Asiáticos)
- Avelumab no es superior a paclitaxel/irinotecán
Fase II:
Datos prometedores con nivolumab +- ipilimumab y pembrolizumab
Con pembrolizumab ―dudas‖: ¿PD-L1 más respuesta?¿ tercera línea mejor que 4º?
Segunda Línea “Primer estudio en segunda línea”
Segunda Línea:
Pembrolizumab vs Paclitaxel
KEYNOTE 061 ( Fase III)
(SEGUIMIENTO 7,9ms)
Obj. 1º: SG y SLP en CPS ≥ 1
Obj.2º:Tasa de respuesta RECIST 1.1-comité independiente-, duración
respuesta en CPS ≥ 1 y seguridad. Shitara et al, Lancet 2018
Segunda Línea: Pembrolizumab vs Paclitaxel
KEYNOTE 061 ( Fase III)
NEGATIVO (SLP y SG)
Más efectos secundarios para QT
Segunda Línea: Pembrolizumab vs Paclitaxel
KEYNOTE 061 ( Fase III)
…pero “hallazgos”
ECOG PS “planificado” MSI “post-hoc”
Segunda Línea: Pembrolizumab vs Paclitaxel
KEYNOTE 061 ( Fase III)
…pero “hallazgos,post-hoc”
¿Concuerdan con otros datos?
JAVELIN Fase III en 3º línea no superior a QT
KN 061 Fase III en 2º línea no superior a QT
Primera Línea
“Primera Línea”
KEYNOTE 059 (Fase II)
Obj 1º: Seguridad y tasa de respuestas (RECIST 1.1 ) por comité centralizado.
PD-L1 positivo definido como CPS≥1 ( número de células (tumor, linfocitos y macrófagos ) PD- L1 + /
total células tumorales x 100
Primera Línea “Cohorte 2”
Pembrolizumab + QT
(n:25)
Seguimiento 13,8 meses Expresión de PD-L1, n(%)
Positivo 16 (64)
Negativo 8 (31)
Desconocido 1(4)
Respuesta % (n:25)
Tasa de Respuesta 60
Control de enfermedad 80
Respuestas
- CR
- PR
- EE
- EP
4
56
32
4
Primera Línea “Cohorte 2”
Pembrolizumab + QT
(n:25)
Seguimiento 13,8 meses
PD-L1 positivo(n:16)
%
PD-L1 negativo (n:8)
%
Respuesta 69 38
Control
enfermedad
75 75
Respuesta
- CR
- PR
- EE
- EP
0
69
19
6
13
25
50
0
Primera Línea “Cohorte 2”
Pembrolizumab +QT
(n:25)
Seguimiento 13,8 meses
Efectso adversos:76% vs 23%
(monoterapia de pembrolizumab)
Primera Línea “Cohorte 3”
Pembrolizumab en monoterapia (n:31)
Seguimiento 17,5 meses
Todos PD-L1+
Respuesta % (n:31)
Tasa de Respuesta 26
Control de
enfermedad
36
Respuestas
- CR
- PR
- EE
- EP
7
19
29
39
Primera Línea “Cohorte 3”
Pembrolizumab en monoterapia (n:31)
Seguimiento 17,5 meses
…Último estudio Primera Línea
“Asiático”
Primera Línea
Nivolumab CAPOX o SOX
(fase II/III)
Obj. 1º: SLP Y SG ( parte 2)
Obj. 2º: Respuesta,SLP, Control de enferemedad , seguridad
Kang et al , ESMO 2017
¿Algo que añadir sobre Biomarcadores?
¿Qué futuro nos espera?
Inmuno + antiangiogénicos
Inmuno + QT
Inmnuno +RDT “efecfo abscopal”
Inmuno + AntiHer2/IPARP
Papel adyuvancia
¿Qué objetivos nos planteamos con esta charla?
¿Es eficaz la Inmunoterapia en Tumores Esófago-
gástricos?
Sí en una población específica de pacientes
¿Tenemos algún marcador de eficacia?
Aún no,¿ MSI-H?
¿Qué futuro nos espera?
Opinión más prometedora “combinaciones”
• Caracterización molecular del cáncer gástrico (TCGA): ―base racional‖
• ¿Cómo identificamos a pacientes candidatos a Inmunoterapia?
• MSI
• PDL1. Estudios dispares, puntos de corte ……
• Necesitamos “más biomarcadores y mejores.”
• Repaso a la evidencia científica en función de estrategia terapéutica
• Anti-PD1 ―posicionados‖: realidad en C.gástrico (FDA y agencia Japonesa)
Conclusiones
Mis “conclusiones”
Podemos extraer conclusiones de Fases III claramente, los Fase II son ―apoyos‖
…Pero:
Nivolumab es superior a placebo en 3º línea en Asiáticos
Pembrolizumab un Fase II sugiere eficacia en 3º línea , sin brazo comparador , importancia PD-L1
Dos Fase III son negativos al compararse con QT:
- Javelin 300: avelumab vs paclitaxel/irinotecán
- Keynote 061: pembrolizumab vs paclitaxel
Ver el papel comparando con la QT en primera línea : “prometedor TR ∼ 60%” pero n:25 n:40
Muchas gracias