INSULINA

Dr. Alejandro Cob S., Endocrinólogo

Universidad de Costa Rica

Hospital San Juan de Dios

Clínica Los Yoses

1921 Descubrimiento de insulina Toronto, Canada

1869 Paul Langerhans, estudiante de medicina alemán describe histología páncreas. Dos células diferentes: acinares y del islote

1889 Minkousky y von Mering reprodujeron DM similar a la humana en perros pancreatectomizados

1914-1916 Nicolas Paulescu, fisiólogo rumano utiliza extractos pancreáticos en perros. Suspende experimentos por I Guerra Mundial

1921 Primeras publicaciones en Francia sobre DM y “pancrecina”

1921 Frederick Banting, médico canadiense y Charles Best, estudiante de medicina trabajando en laboratorio del catedrático John MacLeod en Toronto logran extraer insulina y aplicarla en perros

1922 Con ayuda del químico John Collip administran insulina exitosamente al primer paciente Leonard Thompson de 14 años

1923 Premio Nobel a Banting y MacLeod

Nicolas Paulescu

Bucarest, Rumania

Insulinas

INSULINAS: Origen

• Humanas

– Regular (simple, cristalina)

– NPH (lechosa, lenta)

• Análogas

– Acción rápida

• Lispro

• Aspart

• Glulisina

– Acción prolongada

• Glargina

• Detemir

Insulina Humana

Análogos de insulina

• Definición

Moléculas de insulina humana con manipulaciones estructurales (Ej. adiciones, inversiones o sustituciones de a.a.) que ofrecen propiedades bioquímicas modificadas resultando en tasas alteradas de absorción del espacio s.c. al torrente sanguíneo, sin afectar la función biológica.

0

5

10

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Insu

lin (

mU

/I)

420 0 60 120 180 240 300 360

Min. Pampanelli, et al. Diabetes Care 1995;18:1452-1459

Limitaciones de la Insulina Regular Humana

• Inicio lento de acción

– Inconveniente para pacientes (administración 30-60 min antes de comidas)1

• Larga duración de la acción

– Riesgo potencial de hipoglicemias

– (4-6 horass)1

– Dura el efecto hasta 12 horas

6 Sujetos No-diabéticos 6 Sujetos Tipo 1 Hum-R *

*(5 Minutos antes

de comer)

Análogos de acción rápida

• Modificación en la cadena ß

• Inicio de acción 5 -15 min

• Pico de acción 0.5 – 2 h

• Duración de acción 3 -5 h

• Menor variabilidad que insulina

simple

INSULIN LISPRO Niveles séricos (ng/ml) después de inyección subcutánea en voluntarios sanos ( n=10 )

Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

5

4

3

2

1

0

Tiempo (Horas)

Humalog® Humulin® R

Niv

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s sé

rico

s d

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sulin

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ng

/ml)

Análogos de acción lenta

Insulina Glargina y Detemir

• Inicio de acción 1 – 3 h

• Relativamente sin pico

• Duración de 24 h es dosis dependiente

Insulina Degludec

• Completó estudios fase III

• En espera de aprobación por FDA

• Duración de ˃24h

Análogos de acción lenta

• Glargina

• Diseñada para tener baja solubilidad a pH neutro

• Completamente soluble al pH ácido de la solución de la inyección

• Tras inyección s.c. es neutralizada con formación de microprecipitados de donde se liberan pequeñas cantidades de insulina continuamente con duración de acción prolongada

• Detemir • Unión de ac. mirístico con la lisina B29 y carece de treonina B30

• Mayor unión a albúmina con distribución más lenta a los tejidos

• Menor variabilidad que NPH

Diabetes 2004;53:1614–20.

Conceptos Prácticos de Insulinización

en la Diabetes Tipo 2

Dr. Alejandro Cob S., Endocrinólogo Universidad de Costa Rica Hospital San Juan de Dios Clínica Los Yoses

¿Cuándo se debe utilizar insulina en un paciente diabético tipo 2?

Respuesta

1. Enfermedad aguda o cirugía

2. Embarazo

3. Hiperglicemia con glucotoxicidad

4. Descompensación diabética

5. Estado catabólico

6. Necesidad de terapia flexible

7. Cuando no se logran las metas glicémicas requeridas con otros tratamientos

Barreras para la terapia con insulina

• Miedo agujas / dolor inyección

• Miedo hipoglicemia y ganancia de peso

• Impacto en estilo de vida

• Rechazo a inyectarse en público

• Miedo perder calidad de vida

• Percepción enfermedad más severa o terminal

• Adherencia 60-80%

• Productos actuales no llenan todas las necesidades del paciente

• Inercia médica

Riesgos de terapia con insulina

• Hipoglicemia

• Aumento de peso – 1-3 kg/6m

• Retención de agua y sodio – Edema

– ↑ volemia

– Asociado aTZD´s

La secreción basal de insulina corresponde al 40% de la secreción de 24h

La secreción estimulada de insulina inicia cuando la glicemia asciende

˃ 80-100 mg/dl

Actualmente la reposición fisiológica de insulina es imposible

Se inyecta s.c. → hiperinsulinismo periférico e hipoinsulinemia portal

Hay variabilidad en la absorción de la insulina a nivel s.c.

Riesgo de hipoglicemia

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Cinco Opciones de Terapia con Insulina en pacientes con Diabetes mellitus Tipo 2

Sustitución con Insulina Basal: Una o dos veces al día en combinación con agentes orales

Sustitución con Insulina Prandial con cada comida (tres veces al día) en combinación con agentes orales

Insulinización Basal-Bolo ► Insulina Basal (NPH, Glargina, Levemir, una o dos veces al día ► Análogos de acción rápida al tiempo de comer

Insulina premezcladas Dos o tres veces al día

Terapia con insulina en Bombas

BTO: Insulina Basal mas Terapia Oral

• Continuación de los agentes orales ► Metformina, SUs, TZDs, iDPP4s, agonistas GLP-1, iSGLT2s

• Insulina Basal una o dos veces al día (NPH, Glargina, Levemir)

• Ventajas

► Simple para el inicio de la terapia con Insulina ► Bajo riesgo de Hipoglicemias ► El objetivo se enfoca solo en la glicemia en ayunas.

• Desventajas ► Eficacia es limitada; no controla las GPP ► Glargina y Levemir son costosas ► Efectos adversos de los agentes orales en particular SUs y TZDs

Cuando suspender hipoglicemiantes orales

• Sulfonilureas

– ↑ riesgo hipoglicemia

– No hay secreción endogena de insulina

• Tiazoledinedionas

– ↑ peso

– Riesgo de ICC

Basal-Bolos: Reemplazo Fisiológico

Comidas

Insulina de acción rápida

Insulina Basal Efecto de Insulina

Ventajas:

• Control Postprandial en cada comida • Mejora glicemia en ayunas • Provee control basal a lo largo del día • Control fisiológico

Limitaciones: Múltiples dosis Algunas insulinas no se pueden mezclar,

requiriendo más inyecciones Requiere monitoreo intensivo y educación Puede no ser necesario para muchos ptes

Data from Skyler JS: Insulin Treatment. In Lebovitz HE, ed. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 3rd ed. American Diabetes Association, 1998:186-203.

Iniciando insulina en DM 2

• Cálculo de dosis

Insulina basal 9 pm 0.15 – 0.2 U/k (10 – 20 U)

Dosis diaria usual 40 – 60 U (NPH 2/3 am – 1/3 pm)

* 10% de glicemia

* 0.6 U/k peso ideal

Dosis bajas en: >65 años, TFG <45 ml/min, IMC <20

Insulina basal y pre-prandial 0.6 U/k (Hasta 1.2 U/k)‏

50% basal (-20% para iniciar)‏

50% pre-prandial

(⅓ funciona,⅓ necesita ↑, ⅓ necesita ↓)‏

Ventajas del uso temprano e intensivo de insulina en DM 2

• Mayor probabilidad de control metabólico

• Preservación de la célula ß

• Dosis menores

• Menor mortalidad pos IAM

• Menor incidencia de complicaciones microvasculares

CMAJ 2009;180(4):385-97

Resultados de interés 1. HbA1c 2. Hipoglicemias 3. Calidad de vida 4. Satisfacción del paciente 5. Complicaciones de DM (Incluyendo muerte) 6. Efectos adversos

Resultados: A1c

Resultados: A1c

Resultados: Hipoglicemia severa y nocturna

Resultados: Hipoglicemia severa y nocturna

Adapted from Little S, et al

Resultados – Satisfacción del paciente

• Pacientes prefirieron análogos de acción rápida más que regular por la flexibilidad en la dosificación en relación a los tiempos de comida

• Mejoría significativa en la satisfacción del paciente y en los puntajes de calidad de vida con el uso de análogos de acción rápida en algunos estudios

• Un estudio no demostró diferencia en calidad de vida entre el uso de Glargina vs NPH, pero si encontró diferencia significativa en la satisfacción del paciente con Glargina

Ventajas potenciales de los análogos de Insulina

• Inyección de análogos de acción rápida resultó en incremento de dos veces la concentración máxima y tomó la mitad del tiempo en lograrla comparado con la insulina regular 1

• Reducción significativa de las excursiones de Glucosa PP 1

• Se requieren menos „snacks“ (extra calorías)

• Momento de la Inyección mas conveniente: inmediatamente antes de las comidas

• Un meta-análisis grande (mas de 1400 ptes-año reportó 25 % reducción en hipoglicemias severas con el uso de insulina lispro, comparado con insulina regular en pacientes diabéticos tipo 1 2

1 Hirsch I.B. NEJM 2005;352:174-83 2 Brunelle BL et al Diabetes Care 1998;21:1726-31

“El autocontrol nos

enseña y permite hacer ajustes objetivos por medio del análisis y así, poder tomar decisiones correctas que garantizan bienestar y prevenir complicaciones.”

Automonitoreo

Frecuencia del Automonitoreo

Inicio de tratamiento con insulina

Vi

√

2h DC

√ Ju

√ Mi

√ √ Ma

√ √ Lu

Do

3AM AC 2h DA AA 2h DD AD Día

AD: antes del desayuno DD: 2 horas después del desayuno AA: antes del almuerzo DD: 2 horas después del almuerzo AC: antes de comida DC: 2 horas después de comida