Interferon
25
-
Upload
kawthar-machmach -
Category
Education
-
view
326 -
download
2
description
Interferons review
Transcript of Interferon
El descubrimiento del interferon y sus aplicaciones clínicas fueron de los más
importantes hallazgos en la biomedicina a lo largo de los últimos 50 años.
Interferencia viral: (1935)
¿ cómo un virus inactivado podía reducir la habilidad de otro virus normal
de infectar una célula?
1957: Lindenmman y Isaacs descubren un factor soluble que interfiere con la
replicación viral inhibiendola, al que denominan “Interferon”.
Borden E. Nature 2007
2003 2013
Li.M. J Leukocyte Biology 2009.
los 3 tipos de IFNs se reconocen en
base a:
Estructura (secuencia de
aminoácidos)
Receptores
Actividad biológica.
IFN-I Posee una gran actividad antiviral: 1ª línea de defensa contra diferentes infecciones virales.
Secretado por una gran variedad de células, y actúa de forma autocrina y paracrina.
Activa una serie de genes (ISGs) cuyos productos están implicados:
-Apoptosis-Anti-proliferación-Activación de células inmunes innatas y adaptativas.
IFN-I Posee una gran actividad antiviral: 1ª línea de defensa contra diferentes infecciones virales.
Secretado por una gran variedad de células, y actúa de forma autocrina y paracrina.
Activa una serie de genes (ISGs) cuyos productos están implicados:
-Apoptosis-Anti-proliferación-Activación de células inmunes innatas y adaptativas.
IFN-I
Aplicación clínica:
VHC
Cáncer: Linfoma non
Hodgkin
Carcinoma
renal
Sarcoma de
Kaposi
Leucemia
mielogénica
Enfermedades
autoinmunes:
Esclerosis
múltiple
IFN-I
Aplicación clínica:
VHC
Cáncer: Linfoma non
Hodgkin
Carcinoma
renal
Sarcoma de
Kaposi
Leucemia
mielogénica
Enfermedades
autoinmunes:
Esclerosis
múltiple
IFN-II
IFN-gamma
Secretado por células NK, linfocitos T y APCs .
Se clasifica como una citoquina de tipo TH1.
Es capaz de amplificar la actividad antiviral inducida por el IFN-I.
Gran papel regulando el desarrollo de tumores.
IFN-II
IFN-gamma
Secretado por células NK, linfocitos T y APCs .
Se clasifica como una citoquina de tipo TH1.
Es capaz de amplificar la actividad antiviral inducida por el IFN-I.
Gran papel regulando el desarrollo de tumores.
IFN-III
IFN-λ 1,2,3 y 4
Genética y estructura diferentes al IFN-I.
Vía de señalización y la actividad biológica son similares al IFN-I :
- Gran actividad antiviral- Regulador de la respuesta inmune.
IFN-III
IFN-λ 1,2,3 y 4
Genética y estructura diferentes al IFN-I.
Vía de señalización y la actividad biológica son similares al IFN-I :
- Gran actividad antiviral- Regulador de la respuesta inmune.
A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más
restringida
Lasfar A. et al 2011
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más
restringida
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-a?
Muchos efectos adversos del
tratamiento del VHC están asociados
con la terapia de IFN-a:
Mielosupresión, síntomas tipo
influenza y efectos
neuropsiquiátricos.
Muchos efectos adversos del
tratamiento del VHC están asociados
con la terapia de IFN-a:
Mielosupresión, síntomas tipo
influenza y efectos
neuropsiquiátricos.
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-a?
Estos efectos adversos podrían estar
dados por la amplia acción que posee
l IFN-a en casi las mayoría de los
tejidos, debido a la gran distribución
de su receptor que se expresa
ubicuamente en todo el organismo.
Estos efectos adversos podrían estar
dados por la amplia acción que posee
l IFN-a en casi las mayoría de los
tejidos, debido a la gran distribución
de su receptor que se expresa
ubicuamente en todo el organismo.
A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más
restringida
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Se expresa sobre todo en:
Hepatocitos
Linfocitos
Células dendríticas
Esta diferencia en distribución, resultaría
en distintas respuestas antiviral
Esta distribución restringida, podría
ser una ventaja frenta al IFN-α?
• La gran actividad antiviral• Capacidad inmunomoduladora• Distribución restringida de su receptor
Posible uso en clínica como alternativa al IFN-α
A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más
restringida
El genotipo IL28B-CC se asocia con una RVS y el aclaramiento espontáneo de
la infección por VHC.
¿ Afecta ese SNP la expresión
del IFN-λ3?
Varios estudios demostraron mayores niveles de los IFN-III en los sujetos
con el genotipo favorable.
Langhans et al. J. Hepatology (2010)
¿ Cómo y/o por qué
afecta este
polimorfismo a la
expresión de la IL28B ?
¿ Cómo y/o por qué
afecta este
polimorfismo a la
expresión de la IL28B ?
Nat Genetic 2013
JEM 2013
El polimorfismo del IFNL4 ss469415590 se asocia a la RVS así como al
aclaramiento espontáneo del VHC.
Es mejor predictor para la respuesta al tratamiento del VHC que el SNP-
IL28B.
Nat Genetic 2013
JEM 2013
El ss469415590 consiste en un polimorfismo de dinucleótido, en el cual la
variante ΔG da lugar a la expresión del IFN-λ4.
INFL4 es el que posee la actividad funcional y determina la expresión de la
IL28B.
Bibert et al. JEM 2013
WT mut
IL28B CC CT ó TT
IFNL4 TT/TT TT/ΔG ó ΔG/ΔG
La expresión del IFN-λ4
impediría la expresión del
IFN-λ3, y por lo tanto el
aclaramiento de la infección.
La expresión del IFN-λ4
impediría la expresión del
IFN-λ3, y por lo tanto el
aclaramiento de la infección.
Sujetos discordantes
JID 2013
El INF-λ4 recombinante señaliza a través del INFλR1 y el IL10R2 que
forman el complejo del receptor de los IFN-III .
El INF-λ4 recombinante induce la expresión de ISGs de forma comparable al
IFN-α ó λ3
El INF-λ4 es capaz de reducir la replicación del VHC y coronavirus al mismo nivel que el
IFN-λ3
Células Huh7 infectadas por
VHC-luc y luego tratadas con
IFN-λ3 y 4
Células HAE (células humanas de
epitelio bronquial), 1º tratadas con
IFN-α,λ3 y λ4 , luego expuestas a una
cepa muy patogénica de coronavirus.
El IFN-λ4 usa el mismo receptor que el IFN-λ3
Activa la misma via de señalización e induce los genes ISGs
Posee un actividad antiviral muy similar al IFN-λ3 frente al
VHC y coronavirus in vitro.
La inactivación del gen que codifica para el IFN-λ4 se asocia a
una mejor respuesta al tratamiento del VHC y al aclaramiento
espontáneo. Lo que da a entender que la producción del IFN-
λ4 sería una desventaja durante la infección.
¿ El IFN-λ4 es realmente el causante de la falta de
respuesta al tratamiento y aclaramiento del VHC ?
¿ El IFN-λ4 es realmente el causante de la falta de
respuesta al tratamiento y aclaramiento del VHC ?
¿ Podría el polimorfismo del IFN-λ4 tener efectos
genéticos indirectos ?
Lo que daría lugar a la falta de respuesta?
¿ Podría el polimorfismo del IFN-λ4 tener efectos
genéticos indirectos ?
Lo que daría lugar a la falta de respuesta?
¿ Reducir la función del IFN-λ4 , ayudaría a mejorar
esa respuesta?
¿ Reducir la función del IFN-λ4 , ayudaría a mejorar
esa respuesta?
Etc……. Etc…….
