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Introducción a la inmunología

Introducción a la inmunologíaDefiniciones básicas

La inmunología es la ciencia que estudia los mecanismos de de-fensa del organismo (que constan el sistema inmunitario) en frente a los agentes ajenos. El sistema inmunitario se define como un sistema difuso formado por un conjunto de componentes responsables de la defensa del organismo (tanto células como sustancias).

La inmunidad se define como la capacidad de defensa de un or-ganismo por parte de su sistema inmunitario. Se distinguen dos cla-ses de inmunidad:

Inmunidad natural o innata. Es genérica – no discrimina los di-ferentes agentes ajenos. Está formada por varios elementos que forman una barrera físico-química, en conjunto con células fago-citarias. Sus elementos contienen, entre otros, los epitelios conti-nuos, pH de la superficie epitelial, y células fagocitarias. Su res-puesta es muy rápida (no requiere síntesis de moléculas ni reco-nocimiento específico de la partícula ajena), y no incluye ninguna forma de memoria inmunitaria.

Inmunidad adquirida, adaptativa o específica. Es única para cada agente ajeno. Incluye células especializadas (linfocitos B y T) y moléculas que reconocen el agente (anticuerpos). Su res-puesta es lenta (debida a la lentitud de síntesis de anticuerpos y multiplicación celular) pero muy eficaz y conlleva memoria inmu-nológica.

La inmunidad también se puede clasificar según su origen: Inmunidad pasiva. Adquirida por transferencia de elementos

del sistema inmunitario. No conlleva memoria inmunológica. Pro-vee resistencia rápida – bloqueo del antígeno. Ejemplo: inmuni-dad adquirida en neonatos por los anticuerpos de la leche.

Inmunidad activa. Se produce después de que el agente ajeno ha penetrado el organismo. Conlleva memoria inmunológica en el contacto siguiente. Se adquiere lentamente (como la inmuni-dad adquirida descrita arriba).

El antígeno se define como cualquier molécula que es capaz de reaccionar específicamente con los mecanismos de defensa desarro-llados del sistema inmunitario (anticuerpos, linfocitos). No toda sus-tancia es antigénica; hay varios requisitos, como peso molecular, rigi-dez y estado físico. El antígeno puede constar de muchas moléculas separadas, que requieren cada una un receptor específico. Un inmu-nógeno es un antígeno que induce una respuesta inmune. No todos los antígenos son inmunógenos.

Los anticuerpos son glicoproteínas que reaccionan específica-mente con los antígenos.

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Historia de la inmunologíaLa inmunología empieza con Jenner al final el siglo XVIII. Más tar-

de, Koch y Pasteur demostraron que los gérmenes son los causantes de las enfermedades infecciosas y producían las primeras vacunas a partir de cepas de bacterias aisladas en el laboratorio.

En el año 1890 Behring y Kitasato descubrieron los anticuerpos, que son de naturaleza proteica. El año 1899 Bordet descubrió el sis-tema de complemento (C’).

Metchinkoff señaló la importancia de las células y de la fagocitosis en los mecanismos de defensa.

Al principio del siglo XX comenzó la inmunología como ciencia.

Elementos del sistema inmunitarioÓrganos

Los órganos linfoides se dividen en dos grupos, primarios y secun-darios. Órganos linfoides primarios

Los órganos linfoides primarios son los lugares donde se pro-duce mayoritariamente la linfopoyesis (desarrollo de los linfocitos). En estos órganos los linfocitos se desarrollan en células madre linfoides, proliferan y dan lugar a células maduras y funcionales. En los mamífe-ros, los órganos linfoides primarios son la médula ósea (linfocitos B) y el timo (linfocitos T). En las aves, los linfocitos B se maduran en la Bursa de Fabricio en vez de la médula ósea. Órganos linfoides secundarios

Los órganos linfoides secundarios proporcionan a los linfocitos un entorno en el cual pueden interaccionar entre sí, y con otras células accesorias y con el antígeno. Entre los órganos linfoides secundarios podemos encontrar los linfonodos, el bazo, MALT y hemolinfa en ru-miantes.Células

Entre las células que pertenecen al sistema inmunitario se encuen-tran los linfocitos T y B, los polimorfonucleares, los monócitos, los ma-crófagos, las células dendríticas, las células NK y los mastocitos. Moléculas

El sistema inmunitario se basa en la interacción intermolecular y la reacción entre antígenos y receptores anclados a la membrana de las células inmunes.

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Diferentes moléculas que intervienen en la respuesta inmune: Moléculas de inmunidad natural. Son moléculas capaces de

reconocer patrones comunes en diferentes microorganismos. Ejemplo: proteínas de fase aguda (lectinas), complemento, re-ceptores de patrón (PRR) etc.

Moléculas de la inmunidad adquirida. Reconocen estructuras específicas. Hay dos tipos:o Inmunoglobulinas.

Solubles. Anticuerpos (Ac)Ligados a membrana. Receptores de membrana en los

linfocitos B (BCR, B-Cell Receptor).o Receptores de antígeno de linfocitos T. TCR (T-

Cell Receptor). Moléculas de interacción celular. PCH (Principal Complex of

Histocompatibility), moléculas de adhesión etc. Moléculas de regulación y modulación de la respuesta in-

munitaria. Hay varias: citoquinas, quimioquinas, receptores inhibidores, moléculas de co-estimulación etc.

Características de la respuesta inmunitaria Especificidad Diversidad Clonalidad Memoria Autorregulación Los principios de la vacunación se basan con las características de

la respuesta inmune específica o adaptativa.Especificidad

La especificidad garantiza que microorganismos distintos estimu-len respuestas específicas más adecuadas y eficientes para eliminar-los.

Esta especificidad existe porque los linfocitos expresan a su mem-brana receptores (BCR y TCR) capaces de distinguir mínimas dife-rencias entre antígenos diferentes. Cada linfocitos (tanto B como T) expresa únicamente un tipo de antígeno.

Por ejemplo, un caballo inmunizado frente la exotoxina del tétanos (se libera cuando un animal se infecta de Clostridium tetani) genera anticuerpos contra la toxina que permiten proteger otros caballos de la infección contra C. tetani pero no contra otros microorganismos.

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Diversidad La diversidad permite al sistema inmunitario responder gran varie-

dad de microorganismos. El sistema inmunitario presenta un reperto-rio muy grande y diverso de linfocitos B y T; se estima que en cada organismo se generan aproximadamente más de 109 linfocitos T y B diferentes.

Tanto los BCR como los TCR se originan por mecanismos molecu-lares de reconocimiento génico muy complejo.Clonalidad

Cuando un linfocito se activa, prolifera y se diferencia en múltiples células derivadas, todas ellas idénticas y con el mismo receptor de superficie. Todas las células de la progenie constituyen un clon. La hipótesis de Burnet (1957)

1. El sistema inmunitario tiene una gran variedad de anticuer-pos que actúan como receptores de antígeno de los linfoci-tos.

2. Cada linfocito presenta un único tipo de receptor de antí-geno a su membrana.

3. La interacción de alta afinidad entre una molécula ajena (antígeno) y el receptor de antígeno desencadena la activa-ción del linfocito.

4. Las células efectoras diferenciadas originadas de un linfocito activado expresan receptores idénticos a la célula progenito-ra en cuanto a su especificidad.

5. Los linfocitos portadores de receptores específicos para mo-léculas propias son eliminadas en las fases iniciales de desa-rrollo y no forman parte del repertorio de linfocitos maduros.

Memoria La exposición del sistema inmunitario a un antígeno mejora su ca-

pacidad para responder de nueva a este antígeno. La primera exposi-ción activa pocos linfocitos existentes, que empiezan a proliferar. Cuando el individuo se expone de nuevo al mismo antígeno, ya posee mayor número de linfocitos capaces de reconocer el mismo antígeno.Autorregulación

Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen de inten-sidad con el tiempo transcurrido después de la estimulación, devol-viendo el sistema inmunitario a su nivel basal de reposo (homeosta-sis). Si una respuesta inmunitaria no se reduce, los niveles de inmu-noglobulinas en plasma perjudican la salud del individuo (por ejemplo, puede causar nefritis).

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Alteraciones de la respuesta inmunitaria La respuesta inmunitaria protege el individuo, pero también puede

causarle enfermedad, como en casos de hipersensibilidad, inmunode-ficiencia y enfermedades autoinmunes.

Estímulo Respuesta Exceso de respuesta No res-puesta

Agentes infeccio-sos

Protección Hipersensibilidad Infección le-tal

Antígenos ambien-tales

Alergia Alergia grave Salud

Antígenos propios Autoinmunidad le-ve

Enfermedad autoinmune Salud

Antígenos tumora-les

Salud Autoinmunidad paraneoplá-sica

Tumor

Transplante Rechazo leve Rechazo Salud

Hipersensibilidad Respuestas inmunitarias contra antígenos que provocan reaccio-

nes sintomáticas después de la reexposición al antígeno. Inmunodeficiencia

Grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas en las cuales al-gún elemento o mecanismo del organismo está ausente o funcionan-do de forma defectuosa. Autoinmunidad

La autoinmunidad se define como una situación en la cual se dan respuestas inmunitarias contra moléculas del propio organismo. Estas moléculas atacadas se consideran ajenas por el sistema inmunitario.

Inmunidad innata La inmunidad innata consta de los mecanismos de defensa natural

(barreras físicas y químicas). La inmunidad innata es específica pero muy grosera, por eso no son específicos de todo.

Inflamación Los mecanismos que causan una inflamación son: Rubor. Hay vasodilatación, que da coloración roja. Tumor. Se hincha por entrada de líquido precedente del torrente

sanguíneo. Dolor. Aumenta el volumen, lo que estimula terminaciones ner-

viosas del dolor.

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Calor. Sube la temperatura.

Señales de peligro Un patrón molecular es lo que es reconocido por moléculas de la

inmunidad innata. Éstas no varían – son esenciales para la supervi-vencia del patógeno y son comunes entre muchos patógenos. Estas moléculas se conocen como PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) e interaccionan con lo PRR (Pattern Recognition Receptors) de la inmunidad innata. Los PRR son solubles (moléculas) o ligados a membranas.

Proteínas de fase aguda MBL. Mannose Binding Lectin. Esta proteína se une a todas las

bacterias que expresan estos carbohidratos. PCR. Proteína C reactiva. Expresadas en bacterias y hongos. PAS. Sus ligandos son elementos de la pared bacteriana. Cuando estas moléculas entran al tejido, lo que hacen es opsoni-

zar a los patógenos con ellas mismas (forran la superficie del pató-geno). La opsonización facilita la fagocitosis del patógeno por los ma-crófagos y los polimorfonucleares, que son las células de la inmuni-dad innata.

Receptores de la inmunidad innataTLR – Toll Like Receptors. Receptores de la inmunidad innata. For-

man parte de los PRR. Estos también tienen una señalización en el núcleo que activa el macrófago, y que el patógeno sea fagocitado. La fagocitosis implica la síntesis de mediadores, como las quimioquinas.

Se han descrito 10 miembros diferentes de la familia. Se expresan a diferentes tipos celulares: macrófagos y CD principalmente. Su ex-presión es baja y se modula por diferentes estímulos.

Citoquinas IL-1. activación del endotelio, epitelio de los vasos sanguíneos.

Induce fiebre y la producción de IL-6, que activa producción de proteínas de fase aguda.

TNF-α. Influye la permeabilidad capilar. También causa fiebre. Puede causar shock.

Activación del endotelio Las paredes de los endotelios se activan cuando están en una in-

flamación. La activación del endotelio ocurre cuando haya una agre-sión por patógenos en el tejido adyacente.

El endotelio “avisa” los linfocitos de la inflamación. Cuando el en-dotelio está activado, los leucocitos pueden atravesarlo más fácilmen-

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te. Si la inflamación sea continua, se pone en marcha la inmunidad adaptativa, que es más específica.

Células de la respuesta innataCuando los monócitos circulantes entran en un tejido y se quedan

allí, pasan a denominarse macrófagos. Los macrófagos son las prime-ras células que entran en contacto con un antígeno en un determina-do tejido. Los neutrófilos no se encuentran generalmente en los teji-dos y son las primeras células que son atraídas al lugar de la inflama-ción. Los neutrófilos cruzan las barreras endoteliales para entrar al te-jido inflamado por el proceso de extravasación. Los neutrófilos y macrófagos dentro del tejido inflamado eliminan los patógenos por mecanismos parecidos: fagocitosis a través de receptores del comple-mento, receptores tipo toll y otros como el receptor de la manosa o receptores “scavenger”.

Sistema del complementoCaracterísticas del sistema de complemento

El sistema de complemento es un sistema de proteínas séricas inactivas que al activarse comienzan una reacción en cascada gene-rando a cada paso enzimas con actividad proteolítica. Cuando el com-plemento se activa, es altamente potente porque está sometido a se-vera regulación.

Los productos de la activación del complemento se unen por enla-ces covalentes a las superficies celulares microbianos a anticuerpos unidos a microorganismos, y se activan de manera estable, garanti-zando la activación a la superficie del patógeno, evitando que tenga lugar en la sangre u otras superficies propias del individuo.

La activación del complemento es inhibida por proteínas regulado-ras que están presentes en la propia membrana celular de las células somáticas y ausentes en los microorganismos, evitando así que el sis-tema del complemento se active en situ y ataque las células propias del organismo.

Los componentes del complemento, al quedar unidas a la mem-brana, opsonizan los patógenos. El complemento, a diferencia de las proteínas de fase aguda, tiene la capacidad de lisas las bacterias for-mando poros en la membrana bacteriana.

Filogenéticamente, el complemento es un sistema antiguo.

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Sistema del complemento

Activación del complemento Hay varias vías de activación del complemento, que se convergen

para producir efectos similares. La vía alternativa es un componente de la inmunidad innata, porque no necesita anticuerpos para activar-se; la vía clásica pertenece a la inmunidad adquirida porque requiere la presencia de anticuerpos. La vía clásica de activación del comple-mento fue la primera descrita, pero filogenéticamente no es la más antigua, sino que la más nueva. Vía clásica

En esta vía de activación, el complemento se une a inmunoglobuli-nas unidas a la superficie del patógeno. C1 ha de unirse a dos o más inmunoglobulinas para iniciar la cascada del complemento. Las inmu-noglobulinas solubles no activan el C1, por lo que en términos genera-les es necesaria una superficie celular para que el complemento pue-da activarse.

C1 está formado por varias subunidades: un esqueleto (C1q) al cual se unen dos unidades C1s (centrales) y dos unidades C1r (laterales). El C1 unido a las inmunoglobulinas es una enzima activa, que corta el C4 en dos fragmentos:

Fragmento pequeño, C4a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C4b. Este fragmento se fija a la pared bacte-

riana. C4b se une a C2, que queda sometido a la acción proteolítica del C1,

que lo rompe en dos fragmentos: Fragmento pequeño, C2a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C2b. Este fragmento queda fijado al C4b, y am-

bos están fijados a la pared bacteriana.C4b2b unido a la superficie del patógeno actúa como C3 convertasa

de la vía clásica. La C3 convertasa rompe de forma muy eficaz las mo-léculas de C3, el componente más abundante del complemento, así que quedan dos fragmentos:

Fragmento pequeño, C3a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C3b. Este fragmento queda fijado al C4b2b o fi-

jado a la pared bacteriana (opsonización). El complejo C4b2b3b es la C5 convertasa de la vía clásica. A partir

del a C5 convertasa las dos vías se convergen. Vía alternativa

La C3, que es el componente más abundante del complemento, es una molécula inestable que puede romperse en C3a y C3b espontánea-mente. A la fase líquida, C3b se inactiva casi inmediatamente por hi-drólisis. Si encuentra una superficie adecuada, se adhiere a ésta me-

Sistema del complemento

diante una unión covalente a proteína o a polisacárido, mediante en-lace tioéster.

La vía alternativa comienza por la unión de C3b a la pared bacteria-na. El fragmento C3b se une al factor B, que por la acción del factor D se rompe en dos fragmentos:

Fragmento pequeño, Ba. Queda libre en el medio. Fragmento grande, Bb. Este fragmento queda fijado al C3b. El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la vía alternativa, y tiene

la misma afinidad hacia el C3 que la convertasa de la vía clásica. La C3 convertasa rompe el C3 en dos fragmentos:

Fragmento pequeño, C3a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C3b. Este fragmento forma parte de la C5 con-

vertasa o se queda fijado a la pared bacteriana (opsonización). C5 – convergencia de dos vías

La C5 convertasa rompe el C5 en dos fragmentos: Fragmento pequeño, C5a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C5b. El fragmento C5b se une a C6, C7 y C8 que atraviesan la pared. El

complejo se une al C9 que provoca la formación de un poro, por el cual la bacteria se rompe por lisis osmótica. Este complejo se conoce como MAC (Membrane Attack Complex).

Moléculas preinflamatoriasLos fragmentos pequeños producidos por la activación del comple-

mento tienen actividad de mediadores inflamatorios. Los fragmentos C4a, C2a y C5a son anafilotoxinas: tienen gran importancia en la vasodi-latación capilar; inducen la secreción de histamina por parte de los mastocitos.

Regulación del complemento C1INH impide que C1 adquiera actividad proteolítica. DAF y Factor H quitan Bb de C3b. DAF, MCP y CR1 quitan C2b del complejo C4b2b. CD59 inhibe la unión de poliC9 – la formación del poro. Se expre-

sa en todas las células del organismo. Impiden la lisis de células propias del organismo.

Las gammaglobulinas

Las gammaglobulinas Estructura

Muchas moléculas del sistema inmunitario comparten esta estruc-tura.

Una inmunoglobulina está formada por 4 cadenas polipeptídicas unidas entre sí por puentes disulfuro.

Dos cadenas pesadas idénticas (47 kDa) Dos cadenas ligeras idénticas (22 kDa)Las cuatro cadenas de la inmunoglobulina están divididas en do-

minios. Los dominios están formadas por dos laminas β antiparalelas, ordenadas una sobre la otra y unidas por puentes disulfuro. Esta con-formación tridimensional es característica de muchas moléculas del sistema inmunitario.

Dentro de las cadenas, se encuentran zonas que son variables en su secuencia de aminoácidos (los cuatro extremos distales); en la res-ta, la secuencia es bastante constante, entre todas las inmunoglobuli-nas secuenciadas.

La cadena pesada presenta una región que no tiene conformación tridimensional, sino que es lineal. Esta región es la zona bisagra, y es la que da flexibilidad física a la inmunoglobulina.

Si las inmunoglobulinas se digieren con proteasa, como por ejem-plo la papaína, se obtienen tres fragmentos:

Fragmento constante.

Las gammaglobulinas

2 fragmentos variables, que interaccionan con el antígeno. Las inmunoglobulinas tienen dos partes funcionales, por tanto: Parte que reacciona con el antígeno (fracciones variables) Parte estructural (fracción constante)

Regiones hipervariablesLas regiones hipervariables son regiones dentro del dominio varia-

ble que son muy variados en cuanto a su secuencia de aminoácidos, mucho más que el resto del dominio variable. Estas zonas correspon-den con tres de los plegamientos de la lámina β que quedan más ex-puestos al exterior, tanto en la cadena ligera como en la cadena pe-sada.

Las regiones hipervariables son las que están en contacto con el antígeno. La diferencia entre inmunoglobulinas se produce mayorita-riamente por las zonas de hipervariabilidad. Estas regiones se cono-cen como CDR (Complementary Determining Region).

La interacción entre antígeno y inmunoglobulina consta de dife-rentes interacciones intermoleculares (puentes de hidrogeno, fuerzas de Van der Vals etc. Isotipos de inmunoglobulinas

Los isotipos de las inmunoglobulinas se determinan por el tipo de cadena pesada que tienen. Hay 5 tipos de cadenas pesadas:

γ – IgG α – IgA μ – IgM. Sólo forma pentámeros δ – IgD ε – IgEAparte, hay dos tipos de cadenas ligeras, denominadas en función

del gen que las codifica: κ (Kappa) – CLκ

λ - CLλ

Cada especie puede tener varios tipos de inmunoglobulinas. Den-tro de cada grupo puede haber varios tipos, o solo una variedad.

La fracción constante es la que da la capacidad efectora de la in-munoglobulina. En las IgG y las IgM, la fracción constante tiene la ca-pacidad de activar el complemento. Hay muchas células que recono-cen la fracción constante de las inmunoglobulinas. Esta reacción ayu-dará a la fagocitosis del antígeno por las células fagocitarias. De esta manera, no hace falta de receptores específicos para cada antígeno, sino que sólo son necesarios los receptores que reconocen la fracción constante de las 5 gammaglobulinas.

Las gammaglobulinas

La ventaja de la IgM en forma de pentámeros es que una inmuno-globulina M es suficiente para activar el complemento, mientras que hace falta de al menos dos IgG a una distancia limitada.

Los BCR son inmunoglobulinas cuya fracción constante está fijada a la membrana. Son de diferentes isotipos (como las inmunoglobuli-nas).

Organización génica de las inmunoglobu-linas

La organización génica de las inmunoglobulinas es diferente de la organización génica habitual (intrones y axones etc.).

Reordenación génicaCadena ligera

Los genes que codifican la cadena ligera contienen varios segmen-tos V (hasta 29), varios segmentos J (hasta 5) y al final la fracción constante.

Durante la reordenación se escoge al azar un segmento V y un segmento J. toda la secuencia de DNA entre ambos segmentos se per-derá. El segmento V se acerca al segmento J, formando un lazo, que contiene muchos segmentos. Las recombinasas (RAG-1 y RAG-2) co-gen el bucle formado entre segmento V y segmento J y los rompen así que se pierde toda la secuencia del bucle, y los segmentos se ponen en contacto directo, adheridos.

La RNA polimerasa reconoce la reordenación en forma de segmen-to V-J y allí empieza la síntesis. El mRNA contiene algunos fragmentos que se quedan en el gen, y son considerados como intrones (se pier-den). Sólo la secuencia V-J codifica la fracción variable de la inmuno-globulina.Cadena pesada

La cadena pesada tiene aparte de los segmentos V y J un seg-mento D (de diversidad) localizado entre ambos. Después del seg-mento J se encuentran los segmentos que codifican la región constan-te de la inmunoglobulina.

Se escogen un segmento V, un segmento D y un segmento J al azar, y todo el material genético entre estos segmentos se pierde. La RNA polimerasa reconoce la secuencia V-D-J y empieza la transcrip-ción allí. En las cadenas pesadas, los dominios variables son codifica-dos por la secuencia V-D-J. La fracción constante es codificada por un segmento que siempre es lo mismo, y de aquí se secuencia constante de aminoácidos. Mecanismos de generación de diversidad

Las gammaglobulinas

Las células escogen al azar los fragmentos, y una vez eliminados los fragmentos de DNA y no pueden recuperar la información perdida. La enzima TdT inserta nucleótidos en la zona entre región V y J, lo que aumenta la variabilidad de la región variable.

El número de segmentos diferentes de las regiones V y J en la ca-dena ligera y las regiones V, D y J en la cadena pesada es muy elevado.

Las posibles combinaciones al azar de segmentos incrementa la diversidad – Igκ – 500, Igλ – 1600, cadena pesada – 36,000.

La asociación al azar de las cadenas pesadas y ligeras reordena-das intensifica la diversidad – 3·1010 combinaciones diferentes.

Diversidad de unión dada por la impresición de la recombinación (TdT).

Hipermutación somática – mecanismo que actúa una vez se ha reordenando el genoma y que implica la introducción de muta-ciones puntuales en el dominio variable.

Determinación de isotiposLos isotipos de las inmunoglobulinas vienen determinados por la

fracción constante. Una vez la fracción variable se ha establecido, se produce la transcripción de la inmunoglobulina. Se produce el splicing alternativo del mRNA, dando IgM e IgD (en la célula no activada se expresan estos dos isotipos). Ambas inmunoglobulinas tienen la mis-ma afinidad, porque tienen la misma región variable. Una vez expre-sados los BCR, la célula puede salir a la circulación. Cuando la célula se ponga en contacto con antígeno, se activa y empieza multiplicarse. Las células hijas expresarán la IgA, IgE e IgG, en función del desarro-llo de la respuesta, por cambios de isotipos. Cambio de clase o isotipos

El cambio de clase permite adecuar la capacidad efectora de los anticuerpos a cada situación. Se produce durante la respuesta inmu-ne – una célula B primero siempre sintetiza IgM e IgD y después evo-luciona a producir otros isotipos. El cambio es consecuencia de un proceso nuevo de recombinación génica.

El cambio de clase depende de las citoquinas presentes en el me-dio, y permite saber si una respuesta es reciente o no.

La célula B puede transformarse en célula plasmática que sintetiza IgM pentaméricas, o diferenciarse por cambio de isotipo. El cambio de isotipo se produce de forma parecida a la diferenciación de las células B – se forma un bucle de DNA que elimina cierta parte de la secuencia de segmentos constantes. Si el cambio de isotipo es a IgM (que es la última secuencia codificada) entonces no se podrá hacer más cam-bios de isotipo; si el cambio es a cualquier otra inmunoglobulina, la célula mantendrá capacidad de cambio de clase. Exclusión alélica

Las gammaglobulinas

Cuando una reordenación (determinada por un alelo de un cromo-soma) funciona bien, no se producirán las otras posibles reordenacio-nes para la célula – cada célula B tendrá un receptor en la membrana para evitar que haya diferencias de especificidad en una célula. La cé-lula puede presentar diferentes isotipos de la misma inmunoglobulina (por ejemplo D y M) pero con la misma afinidad, ya que tienen las re-giones variables iguales, como consecuencia de la exclusión alélica.

TCREstructura

Los TCR son los receptores antígenos expresados en la membrana de las células T; están formados por dominios iguales que las inmuno-globulinas (láminas β unidas por puentes disolfuro). A diferencia de las inmunoglobulinas, siempre están anclados a la membrana de las células T, y sólo presentan un único lugar de unión al antígeno. Los TCR pueden estar glicosilados, por tanto son glicoproteínas. Su distri-bución es clonal – una única especificidad por clon. Cada célula T ex-presa 30,000 moléculas de receptores.

Hay dos tipos de TCR, en función de las cadenas expresadas: αβ y γδ. En humanos, las cadenas α y δ son codificadas en el cromosoma 14, mientras que las cadenas β y γ son codificadas en el cromosoma 7. Cada célula tiene especificidad concretada, en función de sus TCR.

Los TCR γδ fueron descubiertos después del TCR αβ, aunque filoge-néticamente es más antiguo. Una proporción de los linfocitos γδ ma-dura fuera del timo. Generalmente no expresan ni CD4 ni CD8. En ru-miantes, el 70% de los linfocitos son de tipo γδ.Generación de variabilidad

Los linfocitos Tαβ son los más abundantes. La cadena α es similar ala cadena ligera (reordena segmentos V y J), mientras que la cadena β es parecida a la cadena pesada (reordena segmentos V, D y J). La parte constante es manos compleja, ya que no es una molécula se-cretada con varias versiones como las inmunoglobulinas.

La diversidad de los TCE depende de los mismos factores descritos en la síntesis de inmunoglobulinas (mismas secuencias palindrómicas y las mismas enzimas), excepto el mecanismo de hipermutación so-mática de células B. La célula T nunca modifica su especificidad para el antígeno, mientras que la célula B la modifica a lo largo del tiempo, mejorando su afinidad al antígeno.

La reordenación empieza por la cadena β. Se produce en ambas cadenas el fenómeno de exclusión alélica descrita en la reordenación de las inmunoglobulinas. Intervienen, como para las inmunoglobuli-nas, los mecanismos de combinaciones y de asociación de cadenas. El contacto con el péptido del antígeno depende sobre todo de la di-versidad juncional: CDR3.

Las gammaglobulinas

El TCR reconoce un trozo de antígeno, es decir, que se ha procesa-do dentro de una célula. El TCR reacciona con el complejo de histo-compatibilidad que incluye el MHC y el fragmento de antígeno.

Reconocimiento El TCR es un dímero anclado a la membrana de los linfocitos T e

interacciona de forma específica con las moléculas de MHC ancladas a la membrana de células somáticas que llevan asociado un péptido, fragmento pequeño de una proteína procedente de la protéolisis in-tracelular.

El TCR no interacciona directamente con el antígeno, sino que ha de interaccionar con la molécula de MHC unida a un péptido por el cual es específica. Así, por ejemplo, cuando la célula presentadora de antígeno esté infectada, la mayora parte de péptidos unidos a molé-culas de MHC provendrán de proteínas del patógeno (virus o bacte-ria).

Esta interacción TCR-MHC-péptido activa el linfocito: el TCR envía una señal bioquímica de activación al interior de la célula. El complejo CD3

El complejo CD3 es indispensable para la transducción de la señal de activación inducida después del reconocimiento del antígeno. Per-tenece al a superfamilia de las inmunoglobulinas – está formado por 4 cadenas diferentes:

Cadenas γ, β y ε tienen un dominio extracelular. Cadena ζ (zeta), que es intracelular.

Las cadenas tienen motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine Based Activation Motifs) en su cola citoplasmática. El complejo sirve para empezar la señalización intracelular – su cola intracelular es más larga que la del propio TCR, por tanto su activación intracelular es más eficaz.

El uso de anticuerpos anti-CD3 simula el reconocimiento de antí-geno para las cadenas a y b y son capaces de activar las células T. Co-receptores CD4 y CD8

El TCR siempre está acompañado de co-receptores. Hay dos tipos de co-receptores: CD4 y CD8. Los co-receptores interaccionan con el MHC. El TCR reacciona con el antígeno sólo cuando se produce la in-teracción de los co-receptores con el MHC. Los linfocitos que tienen CD4 interaccionan con el MHC-II, mientras que los linfocitos CD8 inte-raccionan con el MHC-I.

Los co-receptores son moléculas que se expresan en la membrana del los linfocitos y pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas. Los co-receptores determinan el funcionamiento de las células T – las que presentan CD4 son células colaboradoras o “helpers”; las que pre-sentan CD8 son citotóxicas.

Las gammaglobulinas

Moléculas del sistema inmunitarioMHC

Moléculas del sistema inmuneMoléculas variables: De membrana

o Dentro de un organismo (receptores de antígeno) Inmunoglobulinas y BCR TCR

o Dentro de una especie (presentadoras de antígeno) MHC

Moléculas constantes: De membrana

o Moléculas accesorias (co-estimuladoras, co-recepto-res)

o Moléculas de adhesióno Receptores de homing

Solubles o Citoquinas

MHCEl complejo principal de histocompatibilidad (Major Histocompati-

bility Complex) se denomina de forma diferente según la especie: HLA (humanos), H-2 (ratón), BoLa (vacas), ELA (caballos), SLA (cerdos, OLA (ovejas), CLA (cabras) y DLA (perros). Las moléculas que codifi-can estos genes se denominan moléculas MHC o de histocompatibili-dad.

Las moléculas de MHC son presentadoras de péptidos. Son glico-proteínas de membrana que sirven para que las células expongan a la superficie celular una muestra de proteínas que contienen (puede prevenir del metabolismo celular en una célula no infectada, o de un patógeno en una célula infectada). Esta muestra consiste en múltiples péptidos de pequeño tamaño.

El conjunto de pasos por los cuales el antígeno de un patógeno es reducido a péptidos apropiados para unirse a la molécula de MHC se denomina procesamiento de antígeno.

La exposición de fragmentos peptídicos a la superficie celular en conjunto con la molécula de MHC para que puedan interaccionar con el TCR se denomina presentación de antígeno.


Formas de infección La célula puede ser infectada a través de la membrana, por ve-

sículas o por reconocimiento del patógeno por un receptor de mem-brana.

Las moléculas de MHC se dividen en dos clases: Clase I. Especializadas en recoger péptidos que se generan en el

citosol (provienen de infección a través de la membrana). Clase II. Especializadas en recoger péptidos que provienen de la

vía endocítica (patógeno intravesicular o reconocido por recep-tor.

Interacción MHC-péptido El péptido asociado a MHC es de tamaño limitado (clase I – 9 ami-

noácidos; clase II – 10-20 aminoácidos). La restricción en la clase I es el surco de unión formado por las dos α- hélices de la misma cadena (α), lo que limita el tamaño de péptido que puede acomodar. Expresión

Las MHC-I están expresadas prácticamente en todos los tejidos, excepto neuronas y hematíes. Las MHC-II sólo se expresan en células B, T (activadas), macrófagos, células dendríticas y células del epitelio tímico. Estas células son células presentadoras de antígenos. MHC-IEstructura

Las moléculas MHC-I están formadas por dos cadenas: α – polimórfica. Tiene tres dominios:

o 1 y 2 – parte en lámina β y parte en α-hélice. Forman una ‘cáliz’.

o 3 – dominio de inmunoglobulina. β-2-microglobulina. Tiene función estructural. La estructura de la cadena α deja espacio para la adhesión de un

péptido – el surco de unión del péptido (dentro del cáliz)Biosíntesis y transporte del MHC-I

El MHC-I necesita unirse a un péptido para salir del retículo endo-plasmático; si no encuentra un péptido, no sale.

En el citosol hay maquinaria de degradación de proteínas, de la cual es el principal el proteosoma. El proteosoma rompe proteínas mal plegadas en fragmentos de 9 aminoácidos (la media). Los pépti-dos son transportados al interior del retículo endoplasmático, por una estructura denominada TAP, a la cual se adhieren las moléculas de MHC-I. Se produce la interacción entre péptido y MHC-I, que se trans-porta hacia la membrana. Cualquier proteína que se degrada al cito-


sol puede ser presentada por las moléculas de MHC-I (tanto de meta-bolismo celular como de patógenos que invaden la célula). MHC-IIEstructura

Formada por dos cadenas, α y β. Ambas se pliegan de forma simi-lar a la clase I, formando un ‘cáliz’ formado por dos α-hélices. El surco de unión está formado por ambas cadenas. Las dos cadenas se pare-cen en su peso molecular. Biosíntesis y transporte de las MHC-II

Las MHC-II podrían presentar péptidos de origen citosólico, porque maduran en el RE. Sin embargo, no interaccionan con antígenos cito-sólicos porque esta interacción se inhibe por la cadena invariante, que bloquea el surco de unión. La consecuencia es que el MHC-II no puede interaccionar con péptidos provenientes del citosol.

La cadena invariable dirige el MHC-II hacia la vía endocítica. Cuan-do llega al aparato de Golgi, se empaqueta en vesículas destinadas a endosomas. Cuando se fusiona con un endosoma, la cadena invaria-ble se fracciona – se degrada; un trozo de la cadena invariable adheri-do a el MHC-II – el clip.

Cuando la célula fagocita un patógeno, la vesícula fagocítica se di-rige hacia el endosoma que contiene MHC-II. Entonces se intercambia el clip con otro péptido (proveniente del patógeno) con alta afinidad. Cuando termina proceso, la vesícula empieza su transporte hacia la membrana. Una vez a la membrana, el MHC-II ya es capaz de presen-tar el antígeno a las células T. Genética de las MHC

El MHC es un complejo poligénico – hay varios genes que codifican para cada tipo de molécula. En humanos, hay tres loci de cada clase:

Clase Io A, B o C

Clase IIo DR, DP o DQ

Los genes de el MHC son polimórficos y codominantes. El poli-morfismo es la variación genética dentro de una población (diversas formas alélicas para el mismo gen). La gran variación poblacional su-pone una ventaja para la especie. La codominancia es la expresión simultánea de genes homólogos de ambos cromosomas. En el caso de MHC, una célula expresa las dos moléculas de cada locus codifica-das en los dos cromosomas. Por lo tanto, cada célula somática expre-sara al menos 6 alelos del MHC-I y, en células MHC-II positivas, 6 ale-los del MHC-II.


Los alelos se definen como las diferentes formas de un mismo gen en distintos individuos de una misma especie. El fenotipo MHC se define como el conjunto de alelos de los diferentes loci de HLA que están expresados en las células de un individuo. Por ejemplo, A1, 2; B8, 15; DR3, 4; DQ2,3; DP1, 2.

El genotipo MHC es la constitución genética de un individuo (se expresa o no). Genotipo MHC informa no sólo de los alelos sino de su situación en los diferentes cromosomas. Exige estudios familiares. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1/A2, B15, Cw2, DR4, DQ3, DP2.

El haplotipo MHC es la combinación de los alelos del MHC here-dados en bloque en un mismo cromosoma. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1 será uno de los haplotipos del caso anterior.

El desequilibrio del ligamiento es la tendencia de ciertos alelos a asociarse entre sí, formando haplotipos más frecuentes que lo pre-visto por asociación aleatoria. Por ejemplo, la frecuencia del haplotipo A1, B8, DR3, y DQ2 en la población caucasoide es mucho mayor que la esperada por la combinación aleatoria de los tres alelos.

Cada antígeno puede dar lugar a cientos de péptidos diferentes. Cada uno de las MHC selecciona alguno. Para cada una de las combi-naciones MHC-péptido habrá al menos un linfocito T con receptor es-pecífico. La existencia de múltiples genes de cada tipo de molécula de MHC aumenta las posibilidades de encontrar una combinación que sea reconocida por los linfocitos T.

La mayor parte de los individuos son heterocigotos para todos los loci. Luego, disponen de una buena variedad de tipos de moléculas de MHC para muestrear las proteínas de los patógenos.

A nivel de población, existe una enorme variedad de moléculas de HLA disponibles. Es improbable que un patógeno consiga modificar sus proteínas hasta el punto de que no sean reconocibles por el HLA de ningún individuo.

Todo ello hace improbable que surja un microorganismo que ani-quile la especie (aunque puede ocurrir a poblaciones aisladas muy consanguíneas).

Los polimorfismos se concentran en las regiones que contactan con el péptido. Cada alelo MHC introducirá un sesgo diferente en el ti-po de péptido que pueda ‘demostrar’ y presentar. Hay proteínas cu-yos péptidos no son apropiados para ser presentados por un determi-nado haplotipo de MHC.

Este fenómeno no se da en la especie humana de forma fácilmen-te detectable pero sí en animales consanguíneos inmunizados con ho-mopolímeros proteicos (contienen pocos péptidos posibles). Así se ha descubierto que los genes del MHC actuaban como genes de inmuno-respuesta (Ir).

Los genes del MHC se encuentran en diferentes cromosomas se-gún la especie:


Humano – cromosoma 6 Ratón – cromosoma 17

Vaca – cromosoma 23 Cerdo – cromosoma 7


Los genes del MHC se clasifican en tres clases Clase I. Se divide en dos grupos, a y b.

o a. presentadoras de péptidos endógenos, de distribu-ción ubicua.

o b. distribución restringida, función desconocida (regu-ladora?)

Clase II. Presentadoras de péptidos exógenos. De distribución li-mitada (APCs). Inician la respuesta inmune.

Clase III. Grupo mixto de genes. Incluyen factores del comple-mento, citoquinas, proteínas de heat shock etc.

Restricción del MHCDoherty y Zinkernagel descubrieron que para que los linfocitos T

pudieran matar las células infectadas por un virus, la diana tenía que expresar su mismo haplotipo MHC. A este fenómeno se le llamaron HLA y también se aplica a la interacción macrófago-linfocitos y linfoci-to B-linfocito T.

La educación tímica selecciona linfocitos T con TCR que reconoce el MHC propio. Diferentes alelos HLA pueden demostrar diferente-mente la misa proteína. MHC y enfermedad

Las moléculas de MHC regulan la función del sistema inmune. Ciertos MHC determinan la susceptibilidad a algunas enfermedades. La selección de animales se hace teniendo en cuneta esta caracterís-tica, seleccionando animales menos susceptibles. Ejemplos:

Enfermedades infecciosas en vacas o BoLa-Aw12 determina la susceptibilidad a BLVo BoLa-Aw7 determina la resistencia a BLVo Bola-Aw8 determinan más seropositivdad a BLo BoLa-A16 determina resistencia a mastitis

Hipersensibilidad en caballoso ELA-A7 determina hipersensibilidad a mordedura de

insectos. Autoinmunidad en pollos

o B4 determina susceptibilidad a tiroiditis autoinmune Cáncer en caballo

o ELA-A3, 15 y Dw13 determinan susceptibilidad a tumo-res sarcoides.


MHC y transplante – historia paralelaEl MHC se definió como el complejo genético responsable del re-

chazo de tumores y de injertos (transplantes). Prehistoria

Primeros datos: antiguo Egipto (3,500 BC), India (2,500 BC), Eu-ropa a siglo XVI.

Base genética de rechazo de tumores en ratón: Jensen 1903, Ty-zzer 1909.

Halden, 1933: paralelo entre rechazo de tumores y tejidos. Aloantígeno. Codominancia entre genes del rechazo.

Historia 1936: Gorer, primeros antígenos de histocompatibilidad con

aloantisueros. 1943: Medawar, bases inmunológicas del rechazo de injertos. 1954: Mitchison, base celular de la respuesta inmune a trans-

plantes. 1956: Counce, efecto dominante de las diferencias en H-2: defini-

ción del complejo principal de histocompatibilidad. 1958: Dausser define el primer antígeno de histocompatibilidad

humano (HLA). 1967: se empieza a definir HLA como clusters genético de varios

genes. 1974: Zinkernagel y Doherty definen el principio de restricción

genética de la respuesta T: función del MHC en la respuesta in-mune.

1981: Klein, dos tipos de moléculas, clase I y clase II. 1987: estructura cristalográfica de las moléculas de MHC clase I. 1992: estructura cristalográfica de las moléculas de MHC clase II. 1996: estructura cristalográfica del complejo TCR-MHC.

Otros aspectos del HLA Demostración de preferencias sexuales determinados por el

MHC. Abortos más frecuentes de los fetos de individuos HLA similares. Esturados antropológicos e históricos

o Permite seguir la diversificación de especies.o Permite calcular la distancia genética entre poblacio-

nes. o Cuestiona la hipótesis de evolución individual


Interés en medicina forense – pruebas de paternidad

Células del sistema inmune Carnívoros: 70% neutrófilos 2% eosinófilos 28% linfocitos o 20% CD8

o 45% CD4

o 15% NKo 20% B

Rumiantes 60% linfocitos y monócitoso 25-70% linfoci-

tos T γδ

10% eosinófilos 30% neutrófilos

Linfocitos Los linfocitos son las únicas células del organismo que tienen re-

ceptores específicos de antígeno. Son las células responsables de la respuesta inmune específica.

Los linfocitos expresan receptores de distribución clonal – cada cé-lula expresa un único receptor, diferente del que expresan las otras células. Durante la maduración, se generan los receptores y se elimi-nan las células que expresan receptores autoreactivos. Una vez a la periferia, si los linfocitos encuentran un antígeno, se produce la ex-pansión clonal de las células específicas. Linfocitos a la periferia

Linfocitos B (Ig+, CD19+). Responsables de la inmunidad humoral. Producen anticuerpos.

Linfocitos T (CD3+, TCR+). Se dividen en diferentes tipos:o Según el receptor: αβ y γδ.

Según el co-receptor: CD4 CD8.

Según la función: Citotóxicas (CTL) Colaboradoras CD4

Inflamatorias (Th1) Colaboradoras (Th2)

Células del sistema inmune Células presentadoras de antígenoOtras células del sistema inmune

Maduración de los linfocitos El timo es el órgano de maduración de los linfocitos T. En el timo

es evidente una división estructural en corteza, que se caracteriza por elevada densidad celular, y médula, caracterizada por la presen-cia de células dendríticas y macrófagos, y densidad celular inferior.

El sistema inmune es tolerante al propio organismo – puede distin-guir péptidos originarios del metabolismo propio de proteínas de los péptidos originados por infección. La selección tímica es uno de los pasos claves en el proceso de selección de linfocitos, que permite la tolerancia central.

Cuando los precursores de los linfocitos T llegan al timo, empiezan a proliferar. A este estado todavía están indiferenciados. En el timo se encuentran factores de crecimiento que provocan esta proliferación celular. Los timocitos todavía no presentan ni TCR ni co-receptores – son doble negativos (double negative).

Los timocitos mantienen cierta tasa de división, hasta que acaban las divisiones y empiezan ordenar su TCR y expresar CD3 y ambos co-receptores (CD4 y CD8), pasando a ser células doble positivas (double positive).

La célula doble positiva ya no se encuentra en el área subcapsu-lar; tiene los elementos suficientes para interaccionar con MHC. Se encuentran en contacto con otros timocitos y las células del epitelio tímico, que son célula presentadoras de antígeno.

El timocito puede interaccionar con ambos MHC, porque expresa los dos co-receptores. Cuando interacciona con algún MHC, la célula recibe señal de supervivencia. Las células que no interaccionan (por la razón que sea) se mueren por apoptosis. Las células que se mueren son restringidas por MHC propio. Este proceso dura 3-4 días. Los timo-citos que sobreviven la fase de selección positiva se diferencian en CD4+ y CD8+ transformándose en SP (single positive).

Los timocitos se desplazan a la zona cortico-medular, en la cual se da la selección negativa. Los timocitos que interaccionan con el MHC que les corresponde con alta afinidad, se mueren por apoptosis. A la periferia salen sólo los linfocitos que reconocen los MHC que presen-tan péptidos propios del organismo, pero a afinidad muy baja.

Las células que han sufrido ambos tipos de selección (positiva y negativa) ya no son tan proliferativas, hasta que se activen por con-tacto con antígeno.

La maduración de los TCR αβ y γδ es independiente – los linfocitos son células de linaje diferente con un precursor común. Las células γδ aparecen primero y las células αβ aparecen dos días después. En ani-males KO del gen δ, hay desarrollo normal de las células αβ y en KO del gen β hay desarrollo normal de las células γδ. La expresión de la proteína silenciadora del gen γ es necesaria para que haya expresión de αβ. Los linfocitos T γδ se reordenan en el timo, pero no se ha descri-


to ningún proceso de selección. Una vez salidos del timo, colonizan órganos linfoides relacionados con el intestino. No se sabe su meca-nismo de función.

Los linfocitos B se maduran en la médula ósea; su proceso de ma-duración es desconocido. El linfocito B maduro presenta BCR tipo IgM e IgD. Esta célula es madura y naive o preinmune (todavía no se ha puesto en contacto con antígeno). Cuando la célula se pone en con-tacto con el antígeno que le corresponde, sufre cambio de isotipo, que provoca la expresión de IgG, IgA o IgE (célula B de memoria).

Los linfocitos V se concentran en los órganos linfoides secundarios, donde se suele producir la interacción entre antígeno y linfocitos. Los linfocitos V también se pueden especializarse en la síntesis de anti-cuerpos, dejando de expresar el BCR y transformándose en células plasmáticas. Después de esta trasformación, la célula sintetiza anti-cuerpos durante 3-4 días, hasta que se muere. La síntesis de anti-cuerpos tiene lugar en la médula ósea y órganos linfoides secunda-rios.

En a médula ósea los linfocitos B sufren la inducción de tolerancia, parecida al proceso de selección tímica (no se conoce del todo el pro-ceso). Las células B que no llegan a un órgano linfoide secundario, tie-nen vida media más corta que células B en folículos linfoides. Células presentadoras de antígeno

Las células T son las células claves de la respuesta inmune, ya que la desencadenan. Para activar las células T, hace falta la presentación de antígeno. Hay varias células presentadoras de antígeno. Requeri-mientos para la presentación de antígeno:

Capacidad de captación del antígeno Capacidad de procesamiento del antígeno Expresión de moléculas clase II Expresión de moléculas co-estimuladoras (señales secundarias) Expresión de moléculas de adhesión Las células B son células presentadoras de antígeno, capaces de

captar cualquier antígeno y especialmente eficaces en los tejidos lin-foides.

Los macrófagos adquieren los antígenos a través de la fagocitosis, que incrementa la expresión de MHC-II. Los macrófagos pueden pre-sentar antígenos de la vía endocítica y de la vía plasmática. Se locali-zan en tejido conjuntivo, tejido linfoide y en cavidades corporales (co-mo la cavidad peritoneal).

Las células dendríticas son consideradas las mejores células pre-sentadoras de antígeno. Captan los antígenos en el tejido. Pueden captar virus, porque son altamente sensibles a estructuras víricas. Ex-presan MHC y co-estimuladores de forma constitutiva; pueden pre-sentar cualquier antígeno posible (virus, alergenos etc.). Se encuen-


tran en tejido linfoide, conjuntivo y epitelial. Una vez activadas, dejan el tejido y viajan hacia los linfonodos para presentar el antígeno a los linfocitos. Procesamiento y presentación del antígeno

En macrófagos, la entrada por vía endocítica (fagocitosis), el pro-cesamiento se da en fagosomas y la presentación es por MHC-II a cé-lulas CD4 (Th1).

En células B, la entrada es por endocitosis vía receptor; sólo son capaces de presentar antígeno que reconoce la inmunoglobulina de superficie. El procesamiento en endosomas, y la presentación es por MHC-II a células CD4 (Th2).

En las células dendríticas, la entrada es por fagocitosis, endocito-sis, macropinocitosis o infección; el procesamiento se da en fagoso-mas o en citoplasma; la presentación por MHC-II a células CD4 y CD8.

Por vía endógena, cualquier célula que expresa MHC-I y sea infec-tada por un virus es capaz de presentar antígeno a células CD8. Algu-nas células en presencia de citoquinas expresan MHC-II y podrían pre-sentar antígeno a células CD4 en ciertas condiciones. Macrófagos

Los macrófagos son los monócitos en tejidos. A diferentes tejidos se conocen con diferentes nombres:

Microglía (SNC) Células de Kupffer (hígado) Células mesangiales (riñón) Macrófagos alveolares (pulmón) Macrófagos peritonealesLos macrófagos expresan en su superficie diferentes receptores: Receptores de la fracción constantes de las inmunoglobulinas:

FcγR, FcαR y , FcεR. Receptores para el complemento: C3b, C3bi, C5a y C1q. Receptores para moléculas de la inmunidad innata: PRRs, CD14,

scavenger y Rcs. Receptores para MBP y PCR. Los macrófagos contienen en su interior vesículas con proteínas

bactericidas (como la lisozima) y enzimas líticas (colagenasa, elasta-sa, lipasa); también tienen la capacidad de producir radicales libres oxidantes, que son bactericidas.

Los macrófagos también tienen función secretora; producen molé-culas como factores del complemento, coagulantes, quimioquinas y citoquinas (como IL-1β, IL-6, TNF-α y IL-12).


Cuando los macrófagos se activan, expresan MHC-II y moléculas co-estimuladoras que junto con su capacidad de procesar antígeno, los convierten en células presentadoras de antígeno. Células dendríticas

Las células dendríticas se generan en la médula ósea. En sangre son poco abundantes. Presentan elongaciones del citoplasma, que se intercalan en el tejido. En función del tejido en el cual se encuentran, reciben diferentes nombres (a piel se denominan células de Lan-gerhans; en el timo y otros órganos linfoides se denominan células dendríticas interdigitales).

Las células dendríticas expresan MHC-II, FcR, PRRs y en general son muy activas captando antígenos. Maduran sufriendo al menos dos estados diferentes para convertirse en las células especializadas en presentación de antígeno en el tejido linfoide:

Migran por vía sanguínea a los tejidos y órganos periféricos don-de sufren la primera fase: alta capacidad de captación de antí-geno por fagocitosis vía diversos receptores o macropinocito-sis. En esta fase expresan poco MHC y moléculas co-estimulado-res. Activación por contacto con antígeno provoca la pérdida de la capacidad de captación e incremento de la expresión de MHC, co-estimuladoras y moléculas de adhesión. La activación induce migración vía los vasos linfáticos aferentes hacia los nódulos lin-fáticos regionales u otros órganos linfoides secundarios, donde presentarán el antígeno a los linfocitos.

Linfocitos NKLos linfocitos MK son linfocitos grandes con citoplasma granular,

que no presentan receptores de antígeno. Tiene gran importancia en la inmunidad innata.

Son componentes primarios de la respuesta antivírica, después de la aparición del interferón α y β. No matan los virus sino que disminu-yen la carga viral, antes de que aparezca la inmunidad adquirida y es-pecífica mediada por los linfocitos T CD8.

Son más eficientes después de activarse por citoquinas. Intervie-nen en la inmunidad específica produciendo citoquina tales como IFN-γ.

En infecciones víricas y en tumores, se reduce la expresión de MHC-I. La expresión reducida de MHC-I es detectada por la célula NK, que responde lisando la célula. El MHC-I interactúa con un receptor de linfocito NK (Kir) que tiene efecto inhibitorio sobre la célula NK.

El mecanismo de lisis es parecido al mecanismo utilizado por los linfocitos CD8, por granzimas y perforinas que lisan las células diana. Mastocitos


Los mastocitos son células grandes con citoplasma rico en gránu-los de secreción localizadas en el tejido conjuntivo. Se unen de forma estable a IgE mediante su receptor FcεR, que tiene elevada afinidad.

La interacción de las IgE unidas a la membrana del mastocito con un antígeno envía una señal al núcleo, que provoca la desgranula-ción. La desgranulación libera mediadores inflamatorios al tejido cer-cano, que provocan una inflamación local, que recluta células y pro-teínas requeridas para combatir el foco de infección.

Citoquinas y quimioquinas Las citoquinas son mediadores del sistema inmune, que funcionan

como hormonas. Son de naturaleza proteica, y se sintetizan en res-puesta a estímulos – no hay cantidades preformadas y preparadas pa-ra liberarse. Cada citoquina implica un tipo de proceso fisiológico.

Las citoquinas son péptidos producidos durante las fases efectoras de la respuesta inmune natural y específica, mediando y regulándola. Su secreción requiere síntesis proteica y transcripción de mRNA. Su vida media es corta, y su acción es muy corta.

Las citoquinas tienen acciones autocrinas, paracrinas y endocri-nas. Actúan sobre receptores específicos de alta afinidad. A veces, ciertos receptores son comunes para más de una citoquina. Son difíci-les de estudiar, porque tienen múltiples dianas y efectos. Acciones si-nérgicas y antagónicas determinan el tipo de respuesta inmune.

Las citoquinas regulan mutuamente su producción, por mecanis-mos de feedback negativo (acción autocrina negativa).

Las citoquinas presentan varias características: Pleiotropismo. Una citoquina secretada por una célula del siste-ma inmune actúa de forma diferente sobre las diferentes células diana, induciendo efectos diferentes en cada tipo de célula diana. Redundancia. Diferentes citoquinas provocan el mismo efecto. Sinergismo. Dos citoquinas diferentes tienen en conjunto efecto amplificado, cada una incrementa el efecto de la otra. Antagonismo. Una citoquina puede tener efecto contrario de otra.

Células del sistema inmune Células presentadoras de antígenoCitoquinas y quimioquinas

Citoquinas de la inmunidad innataCitoquina Células productoras Dianas principales y efectos biológicosFactor de necrosistumoral (TNF)

Macrófagos, células T Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación).Hipotálamo: fiebre.Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda.Músculo, tejido adiposo: catabolismo. Apoptosis en muchos tipos celularesHipotálamo: fiebre.Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda.Músculo, tejido adiposo: catabolismo. Apoptosis en muchos tipos celulares

Interleucina 1 (IL-1) Macrófagos, células endote-liales, algunas células epite-liales

Células endoteliales: activación (inflación, coagulación) Hipotálamo: fiebreHígado: síntesis de proteínas de fase aguda

Quimioquinas Macrófagos, endotelio, célu-las T, fibroblastos, plaquetas

Leucocitos: quimiotaxis, activación

Interleucina 12 (IL-12)

Macrófagos, células dendríti-cas

Células T: síntesis de IFN-γ, incremento de actividad citotóxica. Células T: diferenciación en Th1

Interferón I Macrófagos: IFN-αFibroblastos: IFN-β

En todas las células: defensa antiviral, incremento de la expresión de MHC-I.Células NK: activación


Macrófagos, células T (Th2) Macrófagos: inhibición de la producción de IL-12, Expresión de moléculas co-estimuladoras y MHC-II.Células B: proliferación.

Interleucina 6 (IL-6) Macrófagos, células endote-liales, células T

Hígado: síntesis de proteínas de fase aguda.Células B: proliferación de células productoras de anticuerpos


Macrófagos, otros Células T y NK: proliferación


Macrófagos Células T y NK: síntesis de IFN-.

Quimioquinas Las quimioquinas son un tipo de citoquinas con propiedades qui-

miotácticas que inducen a células con receptores apropiados a mi-grar hacia el gradiente de quimioquinas. Son las primeras citoquinas que aparecen en el tejido infectado. Su función principal es la de atraer los leucocitos: monócitos, neutrófilos y otras células efectoras sanguíneas. Otras funciones descritas son la participación en la onto-genia de linfocitos y angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos). Las quimioquinas son producidas por células de la inmunidad natural y específica.

Las quimiquitas se dividen en dos grandes grupos: CC. Quimiquitas con dos cisteinas adyacentes cerca del extremo

amino-terminal. o Inducen la migración de monócitos y otras células.o Inducen la migración de leucocitos y células T efecto-

ras. CXC. Quimiquitas con dos cisteinas separadas por otro aminoáci-

do.


o Quimioquinas que presentan un motivo glutamato-leu-cina-arginina inducen la migración de los neutrófilos.

o Quimioquinas que no presentan dicho motivo inducen la migración de linfocitos B.

Las quimioquinas son producidas por múltiples células en respues-ta a una infección bacteriana, virus y agentes que pueden causar da-ño físico, como por ejemplo sílice o cristales de urato en el intestino. La producción de un gradiente de quimioquinas hacia la infección diri-ge a los fagocitos hacia el lugar donde se inicia la infección.

Disminuyen el rolling de las células sobre el endotelio cercano al sitio de inflamación y estabilizan su unión al endotelio, ya que in-ducen un cambio en la conformación de las moléculas de adhe-sión (integrinas leucocitarias), lo que permite la extravasación de los leucocitos al tejido inflamado.

El gradiente se forma por la capacidad de las quimioquinas de unirse a proteoglicanos de la matriz extracelular, un soporte sóli-do por donde los leucocitos migran.

La infección y el daño tisular inician la producción del gradiente. Las diferentes quimioquinas que se van secretando permiten seleccio-nar el tipo de células infiltradas; los neutrófilos son los primeros que llegan al lugar de infección, seguidos por monócitos, y por últimas, células dendríticas inmaduras.

Las células epiteliales, enterócitos y endoteliales responden a la infección liberando citoquinas y quimioquinas induciendo la quimiota-xis se células inflamatorias (CXC atrae neutrófilos y CC atrae los eosi-nófilos, monócitos y células T).

Células T y leucocitos activados por las quimiquitas inducen el cambio conformacional de las integrinas expresadas que se unen con más afinidad a sus ligandos en el endotelio, activado por la propia in-fección, se estabilizar su fijación al endotelio y la subsiguiente extra-vasación al tejido infectado. La entrada de células inflamatorias y lin-focitos induce la repuesta inmune contra los antígenos del patógeno y su eliminación. TNF-α

El efecto biológico de TNF-α depende de su cantidad. Cantidad baja. Provoca inflamación local: activación del endotelio

y leucocitos. Cantidad moderada. Provoca efectos sistémicos: fiebre, secre-

ción de proteínas de fase aguda y mielopoyesis. Cantidades altas. Provoca shock séptico, que afecta el corazón,

vasos sanguíneos e hígado. IL-12


La interleucina 12 se secreta en respuesta al patógeno por los ma-crófagos y células dendríticas. Es la primera citoquina que permite el desarrollo de la respuesta inmune específica. Actúa sobre elementos de la inmunidad innata. Viaja hacia el nódulo linfático y allí tiene efec-to.

Efectos biológicos de la IL-12: Estimulación de secreción de IFN-γ en linfocitos T (CD4 y CD8) y

células NK. Incremento de la actividad citolítica, en células NK y linfocitos T

CD8. La IL-12 se secreta tanto in situ como en el nódulo linfático. Las

células dendríticas maduras dejan el tejido infectado y llegan al nódu-lo linfático vía linfa. Se sitúan en la zona paracortical y secretan la IL-12. Los linfocitos que han reconocido el antígeno, responden a este estímulo y viajan hacia el tejido inflamado.

Citoquinas de la inmunidad adquirida Citoquina Células productoras Dianas principales y efectos biológicosInterleucina 2 (IL-2) Células T Células T: proliferación, aumento en síntesis de proteínas

Células NK: proliferación y activación.Células B: proliferación y síntesis de anticuerpos

Interleucina 4 (IL-4) Células T CD4 (Th2) y mastocitos

Células B: cambio de isotipo a IgE.Células T: diferenciación a Th2, proliferación Mastocitos: proliferación

Interleucina 5 (IL-5) Células T CD4 (Th2) Eosinófilos: activaciónCélulas B: proliferación, producción de IgA

Interferón γ (IFN-γ) Células T (Th1), células NK

Macrófagos: activación, incremento de funciones antimicro-bianas.Células endoteliales: activación.Muchas células: incremento de expresión de MHC

Factor transforma-dor de crecimiento β (TGF-β)

Macrófagos, células T Células T: inhibición de la proliferación y funciones efectorasCélulas B: proliferación, producción de IgAMacrófagos: inhibición

Linfotoxina (LT) Ululas T Reclutamiento y activación de neutrófilos, organogénesis del tejido linfoide

La IL-2 es sintetizada por células CD4. Es un factor primordial de la proliferación de linfocitos. La IL-2, junto con la IL-4 y el INF-γm, son las citoquinas más importantes de la respuesta inmune adaptativa. La célula T, que ha reconocida el antígeno, sintetiza IL-2.

La célula T puede diferenciarse en dos tipos: Th1. Célula T CD4+ que sintetiza IL-4. Th2. Célula T CD4+ que sintetiza IFN-γ.Efectos biológicos de la IL-4: Macrófagos: inhibición de la activación del macrófago. Linfocitos B: cambio de isotipo a IgG e IgE (ratón) e IgG1 (huma-

no).


Linfocitos T CD4: desarrollo y expansión de linfocitos T Th2.Efectos del IFN-γ: Macrófagos: activación e incremento de la actividad antimicro-

biana. Linfocitos B: cambio de isotipo a anticuerpos opsonizantes (IgG y

no a IgE). Linfocitos T CD4: desarrollo de células T efectoras Th1. Células presentadoras de antígeno: incremento de la expresión

de MHC. Dicotomía Th1 y Th2

La célula T helper (Th) puede transformarse en una célula Th1 o Th2. La primera puede activar células T y macrófagos, por tanto des-encadena la respuesta celular; la célula Th2 desencadena la respuesta humoral, provocando la liberación de IgE, que desgranula eosinófilos, basófilos y mastocitos. Una célula T sólo puede dar una de estos dos tipos; sin embrago, en cualquier respuesta inmune coexisten las dos, pero un tipo predomina sobre el otro.

Otras moléculas del sistema inmune Fase de reconocimiento:

o Co-receptores y moléculas accesorias: estabilizan y fa-cilitan la transducción de señales.

TCR, CD3, CD4, CD8. BCR y complejo co-receptor (CD19, CD21 y TAPA-1

Fase de activación: o CD28 – B7 (CD80)o CD40 – CD40L

Fase efectorao Moléculas de adhesión

Selectinas: L, E, P. Adresinas: CD34, glycam, MadCam Integrinas: LFA1, VLA. Familia de las inmunoglobulinas: ICAM, VCAM

o Receptores de la fracción constante: FcRγ, FcRε y FcRα.o Mediadores de la citotoxicidad: perforinas, granzimas,

Fas.

Células del sistema inmune Células presentadoras de antígenoOtras moléculas del sistema inmune

Superfamilia de las inmunoglobulinasEsta familia incluye gran variedad de moléculas de membrana que

presentan al menos una secuencia que se pliega en forma del domi-nio de las inmunoglobulinas (láminas β con puentes disulfuro). La fa-milia incluye:

Inmunoglobulinas TCR MHC-I y MHC-II CD2

CD3γ (δ,ε) CD4

CD8

CD28

B7-1 y B7-2 Thy-1 FcγRII IL-1R ICAM-1 p-IgR VCAM-1

Reconocimiento de antígeno por linfocitos Células T

Para la activación de la célula T, es necesario el reconocimiento del péptido presentado por la célula APC, que es la primera señal. Sin embargo, este reconocimiento no es suficiente para activar la célula T.

La activación de la célula T requiere una segunda señal, que es la reacción de adhesión entre LFA-1 y ICAM-1 o entre CD28 y B7 (1 o 2). La LFA-1 cambia su conformación como consecuencia de su unión a su ligando. Este cambio de conformación incrementa su afinidad al li-gando, lo que produce adhesión entre la célula T y la APC. Este proce-so sucede tanto en la activación de células T CD4 como CD8. Células B

El BCR está acompañado de dos cadenas que se encargan de la señalización hacia el núcleo (el BCR tiene cola citoplasmática corta) – las Igα y Igβ (ambas tienen cola citoplasmática más larga que el BCR). Los co-receptores de la célula B son tres, uno de los cuales reacciona con las moléculas del complemento que opsonizan el antígeno. Esta activación es la primera señal de la célula B. La mayoría de los antí-genos, cuando están opsonizados, activan la célula B por este meca-nismo. Para la activación de la célula B es necesaria una 2ª señal, igual que en la célula T.

La célula B, al reaccionar con el antígeno, fagocita el antígeno y lo procesa. A la vez empieza expresar MHC-II, para la presentación del antígeno. La célula B presenta el antígeno a una célula Th2, producto-ra de IL-4.


La 2ª señal de la célula B es la interacción entre su molécula de CD40 y el ligando correspondiente expresado en la célula Th2. La célu-la B también presenta un receptor para la IL-4, y éste interacciona con la interleucina (la IL-4 es una parte de la 2ª señal). La activación de la célula B induce su migración hacia un folículo, con el fin de la formación del centro germinal.

Circulación de los linfocitosLas moléculas de adhesión están implicadas en el proceso de ex-

travasación.Los linfocitos en sangre periférica circulan en la sangre durante

unos 30 minutos. 42% de los linfocitos penetran al bazo, y se quedan allí unas 5 horas, y vuelven a la circulación general. Otros 42% pene-tran los nódulos linfáticos por venas de epitelio alto, y permanecen allí unas 12 horas. Del linfonodo salen el 52% de los linfocitos, a tra-vés de los vasos linfáticos eferentes, y a través de la circulación linfá-tica vuelven a la circulación general. Otros 10% salen de la circulación general hacia tejidos extralinfoide, como mucosas, piel, cerebro e hí-gado, y ya no vuelven. Una proporción desconocida se dirige hacia la médula ósea y el peritoneo, y no vuelve a la circulación general. En un día 1 linfocito puede recorrer todo el organismo. Esta circulación favorece la exposición del linfocito al antígeno. Moléculas de adhesión

El endotelio vascular regula la migración de los linfocitos de los di-ferentes elementos celulares.

CAM (Cell Adhesión Molecules). Responsable de la regulación del movimiento celular. Puede ser expresado de forma constitutiva (ve-nas de endotelio alto) o de forma inducida, durante la respuesta infla-matoria. También participan en el reconocimiento de antígeno. Estas moléculas incluyen las integrinas, inmunoglobulinas y las selectinas.

Las selectinas son responsables del primer contacto entre leuco-cito y el endotelio. Las selectinas son variables, y cada una correspon-de a un tipo celular:

E-selectinas. Reaccionan con endotelio. L-selectinas. Reaccionan con leucocitos. P-selectinas. Reaccionan con plaquetas. Los ligandos de las selectinas son: L-selectinas unen CD34 y Gly-CAM expresadas en células endote-

liales. E- y P- selectinas unen PSGL-1 (P-Selectin Glycoprotein Ligando

1) expresada en neutrófilos. Las integrinas refuerzan el contacto entre la célula y el epitelio. LFA-1 (linfocitos). Se une a ICAM


VLA-4 (linfocitos, monócitos). Se une a VCAM-1 VLA-5 (linfocitos). Se une a fibronectina Las moléculas de la superfamilia de inmunoglobulinas se unen a

moléculas de adhesión: CD2 (linfocitos T) se une a LFA-3 ICAM-1 (vasos activados, linfocitos) se une a LFA-1 LFA-3 (linfocitos, APC) se une a CD2

Recirculación de los linfocitos La extravasación de los leucocitos se produce en forma de casca-

da de procesos, interacciones entre la célula epitelial y el leucocito: rodamiento --> activación --> reforzamiento --> trasmigración.

1. Enganchamiento y rodamiento-rebote. La célula se aproxi-ma al endotelio y se une a selectinas. Los granulócitos y monócitos ruedan y los linfocitos rebotan.

2. Activación. Las quimioquinas inducen la selectividad de los leucocitos, según los receptores que presentan. Las quimio-quinas tienen papel doble: inducen quimiotaxis y activan la función integrina (inducen cambio de conformación que in-crementa la afinidad de la integrina hacia su ligando).

3. Reforzamiento. Las integrinas paran la circulación y cam-bian morfológicamente (polarización) las células para que inicien la trasmigración a través del epitelio.

4. Trasmigración. Las integrinas en conjunto con el citoesque-leto y la colagenasa provocan la extravasación por diapéde-sis.

Receptores de células NKLas células NK expresan una serie de receptores, de diferentes ti-

pos: Activadores. Interacciones con ligandos da señal positiva de acti-

vación al núcleo, que provoca la desgranulación de vesículas de granzimas y perforinas).

Inhibidores. Envían una señal inhibitoria al núcleo.La competencia entre los dos tipos de receptores es la que deter-

mina la activación de la célula NK ante una célula tumoral o infectada por virus.

Receptores de la fracción constante (FcR)Los receptores de la fracción constante son moléculas de la super-

familia de las inmunoglobulinas. Son muy específicos de cada isotipo, pero pueden variar en su afinidad (hay receptores de alta afinidad, y


de baja afinidad). Hay varios tipos de receptores, que se pueden agrupar en dos clases:

Receptores activadores que participan en la fase efectora, acti-vando la desgranulación de los fagocitos y facilitando la fagocito-sis.

Receptores reguladores, que inhiben la función celular en células B.

La respuesta inmune – fase de activación 1ª fase – reconocimiento del antígeno por los linfocitos T y

B.Primera señal Receptor–antígeno (o MHC y antígeno)

Co-receptor–ligando Segunda señal ligando–molécula co-estimuladora

2ª fase – activación celular.1. Transducción de señales al interior de la célula (cascada bio-

química de segundos mensajeros).2. Activación de la transcripción de una serie de genes.3. Expresión de nuevas proteínas de superficie.4. Secreción de citoquinas activadoras del crecimiento auto-

crino y paracrino (IL-2).5. Inducción de actividad mitótica (proliferación y expansión

clonal). 3ª fase – activación de la función efectora.4ª fase – regulación de la respuesta inmune

El antígeno No cualquier sustancia es igualmente inmunogénica. Factores que

influyen la capacidad inmunogénica de la sustancia: Peso molecular. Ha de ser superior a 6kD. Epítopos repetitivos. Cuanto más se repite el epítopo más inte-

racciona con el anticuerpo. Particulada. Se captan más fácilmente. Solubles. Menos inmunogénicos. Asociados a activadores de la inmunidad natural (adyuvantes).

Mayor respuesta. Concepto de hápteno: molécula de tamaño inferior al mínimo pa-

ra inducir una respuesta inmune, pero que induce respuesta cuando esté unida a una proteína carrier (por ejemplo la albúmi-na). Muy frecuente en fármacos.

Células del sistema inmune Células presentadoras de antígenoLa respuesta inmune – fase de activación

Activación de la inmunidad innata y adaptati-va

La vía de entrada del antígeno influye el tipo de respuesta según las células que encuentre.

Intradérmica. Células dendríticas de Langerhans. Subcutánea. Macrófagos y células dendríticas. Mucosa. MALT – células M y células dendríticas. Sanguínea. Bazo y SRE – macrófagos y células dendríticas. Los macrófagos fagocitan el antígeno por fagocitosis mediada por

receptor. Tiene receptores para el complemento, la manosa, el MBL y PCR, TLRs etc.

Las células dendríticas inmadura capta el antígeno por macropino-citosis, y tiene receptor para la manosa, TLRs y es CD32 positiva. La célula dendrítica madura presenta MHC-II, B7 y ICAM-1. Inmunidad adaptativa

La respuesta inmune adaptativa empieza cuando el antígeno se presenta a células, lo que desencadena este tipo de respuesta. No siempre se da – a veces la inflamación local producida por la inmuni-dad innata es suficiente para eliminar el antígeno, entonces no se ac-tiva la inmunidad adaptativa.

Las células que han encontrado antígeno, se liberan de su anclaje a la matriz extracelular. El incremento de presión debido a la inflama-ción (incremento de volumen líquido) incrementa el flujo linfático, que arrastra las células hacia los nódulos linfáticos locales. Las células lle-gan al nódulo por los vasos linfáticos aferentes, que desembocan a ni-vel paracortical del linfonodo.

La zona paracortical se caracteriza por presentar venas de endote-lio alto (HEV), por donde penetran los linfocitos al linfonodo, y es muy abundante en células T, células dendríticas, macrófagos y células B, y. Esta densidad células permite el contacto necesario entre las célu-las presentadoras de antígeno (APC) – las células dendríticas y los macrófagos, a las células T CD4+, que se activan y luego dirigen la respuesta inmune adaptativa.

El linfocito T se activa tras recibir señales procedentes de sus li-gandos (MHC-II se une a TCR; CD28 se une a B7). La célula activada, por acción de su entorno, podrá diferenciarse en uno de dos tipos ce-lulares:

Th1. Produce IL-2 y IFN-γ. Th2. Produce IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13.


Una célula puede ser sólo una u otra (dicotomía). En general, se producen ambos tipos pero uno predomina sobre el otro, caracteri-zando la respuesta inmune.

La célula T CD4+ activada ya es una célula efectora, que ejerce su efecto mediante citoquinas. La activación de la célula T CD8+ es se-cundaria a la activación de la célula CD4.

La IL-4 y CD40 activan las células B. Ambas constituyen la 2ª señal de las células B. Activación de las células B

Las células B no son abundantes en el tejido, pero son abundantes en los linfonodos (tanto en la zona paracortical como en los folículos corticales), donde lleva a cabo su activación.

El BCR reconoce el antígeno sólo cuando esté opsonizado por el complemento. El BCR, junto con el antígeno, se invagina y forma una vesícula. Ésta se une a un lisosoma, y se produce el procesamiento del antígeno para su presentación por MHC-II. Las células B pueden presentar sólo el antígeno específico a su BCR.

La IL-4 procedente del linfocito T, en conjunto con el estímulo pro-cedente del BCR, activa la célula B. Cuando la célula B se activa, em-pieza a formar un folículo multiplicándose. Algunas de sus descen-dientes se evolucionarán en células plasmáticas productoras de IgM; las células BB que no se diferencias en células plasmáticas migan ha-cia el córtex para formar un folículo secundario, con centro germinal.

El centro germinal está formado por células B activadas, que em-piezan dividirse, lo que se observa en la zona oscura del folículo (ele-vada densidad celular). El DNA de sus dominios variables sufre hiper-mutación somática, lo que implica expresión de otro BCR, que tendrá la misma especificidad, pero afinidad diferentes. En el centro del fo-lículo hay células foliculares dendríticas, que expresan receptores de PAMPs y Fc, por tanto pueden captar externamente el antígeno. La célula B puede comprobar la afinidad de su BCR hacia el antígeno; só-lo sobreviven las células con BCR con afinidad más elevada hacia el antígeno. Las células sobrevivientes sufrirán el cambio de isotipo en función de las citoquinas presentes.

Parte de las células con cambio de isotipo e hipermutación somáti-ca se diferenciarán en células de memoria y células plasmáticas. Células foliculares dendríticas

Las células foliculares dendríticas (FDC) son células de origen no hematopoyético, fe función bien diferenciada de las APC profesio-nales. No expresan MHC-II y no son capaces de fagocitosis. Su locali-zación es exclusiva de los centros germinales de los folículos linfoi-des secundarios, donde se produce la activación de los linfocitos B. Expresan en membrana altos niveles de receptores de inmunoglobuli-nas y de complemento. Estos receptores unen inmunocomplejos (complejos anticuerpo-antígeno) con gran eficiencia, lo que facilita la


activación de los linfocitos B en los órganos linfoides secundarios. Es-tos inmunocomplejos quedan retenidos sobre la superficie de las célu-las foliculares dendríticas durante periodos largos (semanas-meses y hasta años) formando acumulaciones llamadas iccosomas. La pre-sencia de inmunocomplejos en la membrana de las células foliculares dendríticas es esencial en la maduración de afinidad de los linfocitos B en el CG y en el mantenimiento de la memoria inmunológica. Cooperación B-T necesaria para cambio de isotipo

Diferentes citoquinas inducen el cambio a los diferentes isotipos. Las citoquinas individuales inducen (violeta) o inhiben (rojo) la pro-ducción de ciertos isotipos. Gran parte del efecto inhibido es proba-blemente el resultado del cambio de isotipo dirigido hacia otro isotipo.

Citoqui-na

IgM IgG3 IgG1 IgG2b IgG2a IgE IgA

IL-4 Inhi-be

Inhibe Indu-ce

Inhibe Indu-ce

IL-5 Aumentala produc-

ción

IFN-γ Inhi-be

Indu-ce

Inhibe Indu-ce

Inhibe

TGF-β Inhi-be

Inhibe Indu-ce

Induce

Centro germinal – maduración de afinidad de los anticuerposPara que se produzca la maduración de afinidad, aumento gradual

de la afinidad de los anticuerpos, son necesarias características espe-cializadas del tejido linfoide: el centro germinal. Este aumento es consecuencia de la hipermutación somática, asociada a la selección de células B con inmunoglobulinas que han mejorado su afinidad ha-cia el antígeno.

El centro germinal se forma al paso de una semana después de haber recibido la señal de las células Th2, que entran conjuntamente con las células B a los folículos primarios, donde comienzan a prolife-rar, formando el centroblasto.

En los folículos primarios se encuentran las células dendríticas fo-liculares, de origen desconocido. Las células foliculares dendríticas mantienen unidos a su membrana celular inmunocomplejos durante mucho tiempo.

Los centroblastos dan lugar a los centrocitos, que comienzan a contactar con las células dendríticas foliculares. La hipermutación so-mática se produce a las regiones V reordenando durando la división


de los centroblastos. Los centrocitos derivados tendrán expresados inmunoglobulinas con hipermutación somática, que contactarán con el antígeno unido a la membrana de las células foliculares dendríticas. Sólo los centrocitos con inmunoglobulinas con mayor afinidad segui-rán a la diferenciación final hacia célula plasmática o de memoria. La resta se muera por apoptosis.

La respuesta inmune – fase efectora Buena activación de las células T CD4 es importante porque cola-

boran en: La división de las células B y su diferenciación y producción de

anticuerpos. Las células T citotóxicas, para la destrucción de las células diana. Liberación de citoquinas que causan la activación de los macrófa-

gos para destruir mejor el patógeno que han fagocitado. Incrementan la expresión de moléculas de MHC en las APC. La célula CD8 es muy peligrosa, porque puede atacar cualquier cé-

lula que presenta MHC-I (cualquier célula somática, excepto eritroci-tos y neuronas). Para activarse, necesitan la activación de células Th1. Es un mecanismo de control que sirve para asegurar que no haya ata-que innecesario de células somáticas, que puede desarrollar en una patología autoinmune.

Las células CD4, una vez activadas, salen del nódulo a la circula-ción linfática a través de los vasos eferentes.

Células T efectoras específicas Linfocitos T CD8 + citotóxicos – lisan las células infectadas por vi-

rus. Reconocen MHC-I + péptido. Linfocitos T CD4 + Th1 – activan macrófagos y la formación de

una respuesta celular incluyendo los linfocitos CD8+. Reconocen MHC-II + péptido. Ejercen su función mediante IFN-γ e IL-2.

Linfocitos T CD4 +TH2 – activan la respuesta humoral. Reconocen MHC-II + péptido. Ejercen su función mediante IL-4, IL-5 e IL-10.

Células T citotóxicas (CD8)Las células CD8 activadas penetran el tejido. Sintetizan IL-2, que

estimula su proliferación. Las células infectadas presentan los mismos péptidos que presentaban las células dendríticas (MHC-I con péptido).

Se produce la sinapsis inmunológica entre la célula T y la célula in-fectada (por las moléculas de adhesión), seguida por la desgranula-ción del linfocito. Los gránulos contienen perforinas y granzimas; las perforinas son moléculas que forman poros parecidos a los poros que produce el complemento; las granzimas son proteasas que activan la


cascada de apoptosis cuando penetran la célula (por fragmentación del DNA).

Células del sistema inmune Células presentadoras de antígenoLa respuesta inmune – fase efectora

Anticuerpos

Actividad funcional IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE

Neutralización + – ++ ++ ++ ++ ++ –

Opsonización – – +++

* ++ + + –

Sensibilización a muerte por NK

– – ++ – ++ – – –

Sensibilización a mastocitos – – + – + – – +++

Activa el complemento +++

– ++ + +++

– + –

Distribución IgM IgD IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA IgE

Transporte a través de epite-lio

+ – – – – – +++ dimérico

–

Transporte a través de pla-centa

– – +++

+ ++ +/– – –

Difusión a sitios extravascula-res

+/– – +++

+++

+++

+++

++ monóme-ro

+

Nivel medio en suero (mg/ml) 1.5 0.04

9 3 1 0.5 2.1 3·10-5

IgM es una inmunoglobulina pentaméricas, por tanto tiene 10 lu-gares de unión. Es una buena neutralizadora y activadora del complemento por eso. Por el otro lado, es muy grande, por tanto difunde poco fuera de los vasos.

IgA, IgE e IgG tienen mayor afinidad al antígeno que la IgM por-que ha sufrido hipermutación somática. Difunden bien hacia si-tios extravasculares, por su tamaño pequeño.

La IgE se encuentra anclada a los mastocitos – se encuentra en muy poca cantidad en circulación.

La célula plasmática cercana al epitelio sintetiza IgA dimérica, que se reconoce por un receptor de la célula epitelial denominado PoliIg. El receptor induce la captación de la inmunoglobulina en una vesícula que no fusiona con ninguna vesícula en su recorrido dentro de la célu-la, sino que sale directamente a la luz. Cuando se libera al medio, por acción de proteasa se rompe el receptor PoliIg, que se neutraliza. La IgA está protegida por el fragmento del PoliIg que todavía tiene unido. La IgA se secretora es presente en las secreciones mucosas, como se-


creción gastrointestinal, respiratoria, vaginal y lacrimal e incluso en la leche materna y el calostro.

Los isotipos de inmunoglobulina están distribuidos selectivamente el cuerpo. IgM e IgG predominan en plasma, mientras que IgG e IgA monomérica son los isotipos mayoritarios en el fluido extracelular dentro del cuerpo. IgA dimérica predomina en secreciones a través de los epitelios, incluida en la leche materna. El feto recibe IgG de la ma-dre por transporte transplacental. IgE se encuentra principalmente como anticuerpo asociado a mastocitos, debajo de las superficies epi-teliales (sobretodo en el tracto respiratorio, gastrointestinal y la piel). El cerebro normalmente no tiene inmunoglobulinas.

Regulación de la respuesta inmune La respuesta inmune es muy potente, y se ha de parar cuando el

antígeno ya se ha eliminado, porque puede perjudicar al propio orga-nismo. Niveles de regulación de la respuesta inmune:

La eliminación del antígeno reduce la intensidad de la respuesta. Desactivación o eliminación de células T activadas. Moléculas que compiten con el CD28 inhiben la respuesta. Citoquinas que inhiben la respuesta.La propia célula T, al ser tan activada, se muere por apoptosis.

Th1, Th2 y lepraLa respuesta de células T y macrófagos a Mycobacterium leprae

son muy claramente diferentes en las dos formas polares de la lepra. La infección por M. leprae da lugar a dos formas de lepra: tuberculoi-de, en que el crecimiento del patógeno queda controlado por células Th1 que activan macrófagos. Las lesiones tuberculoides contienen granulomas e inflamación local. Laos efectos son locales. En la forma lepromatosa, la infección se disemina y los bacilos crecen descontro-ladamente en los macrófagos, dando lugar a lesiones en los tejidos conjuntivos y el sistema nervioso periférico. Hay formas intermedias.

Los estudios de expresión de citoquinas en las lesiones muestran un patrón dominante de tipo Th1 en la forma tuberculoide y de tipo Th2 en la forma lepromatosa. No se conocen los mecanismos que con-trolan la desviación de la respuesta inmune celular en las dos formas de lepra.

Inhibición de la respuesta inmuneInteracción FAS-FASL

El FAS se expresa en muchas células. Es un receptor de membra-na, cuya cola citoplasmática activa la cascada caspasas, produciendo un producto final, la caspasa 8, que penetra el núcleo e inicia la frag-mentación del DNA (apoptosis).


La célula T hiperactivada inicia la expresión de FASL (FAS-ligand). Se produce una interacción entre el FAS y su ligando (en la membra-na de la célula T) que desencadena su propia muerte por apoptosis – la célula T “se suicida”. El mecanismo también puede activar la cas-cada de caspasas de células vecinas, que interaccionan con el FASL expresado en la membrana de la célula T, afectando tanto a células T vecinas como a células somáticas. Anergia

Cuando se produce la primera señal (interacción MHC-TCR) en au-sencia de la segunda señal, la célula T entra en anergia (no se acti-va).

En su membrana, las células T expresan un receptor, CTLA-4 (o CD152) que tiene afinidad elevada hacia el B7 – su afinidad es superior a la del CD28. A diferencia del CD28, el CTLA-4 envía al núcleo una se-ñal inhibitoria.

El hecho que las moléculas co-estimuladoras se expresan sólo bajo inducción (y no de forma constitutiva) es un mecanismo de control – asegura que la célula T no se active sin la presencia de la 2ª señal, es decir, que no se active por el propio estímulo, que puede proceder del metabolismo de la célula somática.Células T represoras

A lo largo de la respuesta, las células T (no se sabe cómo) empie-zan a sintetizar IL-10, Tr-1 y TGF-β, transformándose en células T su-presoras.

IL-10 – inhibe las funciones APC, disminuye la secreción de IL-12 (necesaria para la activación de células Th1) y reduce la expre-sión de B7 (anergia).

TGF-β – inhibe la proliferación de células T (antagonista de la IL-2).

En conjunto, estas dos citoquinas inhiben la activación de macró-fagos. Receptores inhibidores

Las señales activadoras e inhibidoras inducidas por los ITAMs e ITI-Ms de diversos receptores compiten en el citoplasma en delicado equilibrio. La respuesta celular dependerá de la que prevalezca. Los fosfo-ITAMs reclutan quinasas activadoras (PTK); los fosfo-ITIMS reclu-tan fosfatasas inhibidoras (SHP, PTP).

Los anticuerpos son capaces de suprimir la activación de células B preinmunes mediante la unión cruzada con receptor (sIg) y con el re-ceptor Fcγ de baja afinidad de la célula (CD32).

Los ITIMs están unidos a un FcR de baja afinidad, es decir, que se produce interacción con el anticuerpo sólo cuando hay saturación en el medio. La reacción entre antígeno, anticuerpo y BCR activa una


fosfatasa, que revierte el efecto de la fosforilación, desactivando la célula. La defosforilación de la proteína Igαβ implica el bloqueo de la señalización por el BCR.


Órganos linfoides Las células progenitoras de los linfocitos se generan durante el pe-

riodo fetal al hígado y después la médula ósea se convierte en la prin-cipal productora de linfocitos. Es sistema inmune se diferencia en dos tipos de torrándoos dependiendo de su función:

Órganos primarios: maduración de linfáticos T (timo) y B (médula ósea en mamíferos, bursa de Fabricio en aves)

Órganos secundarios: lugares donde se da la respuesta inmune (linfonodos, bazo, GALT, MALT, placas de Peyer, hemolinfa).

Órganos linfoides primarios Timo

El timo se localiza en el mediastino anterior. Este órgano tiene su máximo desarrollo hasta la pubertad, y después se atrofia, aunque no totalmente ya que hay vestigios funcionales.

Es un órgano capsulado; la cápsula se invagina formando trabécu-las que dan una imagen de órgano compartimentado en lóbulos. Cada lóbulo tiene una estructura determinada: se puede distinguir el cór-tex y la médula. El córtex está formado por un soporte de células epiteliales que apoya a un elevado número de timocitos que sufrirán la selección positiva. La médula también está formada por células epiteliales, pero el número de timocitos es menor. A este nivel se da principalmente la selección negativa. A la médula también se encuen-tran los corpúsculos de Hassl.

La función del timo es la “educación” de los timocitos T. Animales timectomizados tienen el numero de células T circulantes muy reduci-do, y son incapaces de montar respuestas inmunes celulares. Bursa de Fabricio

La bursa de Fabricio sólo se encuentra en aves. Es un órgano con aspecto de saco localizado por encima de la cloaca. Este órgano tiene su máximo desarrollo entre 1 y 2 semanas después de la nidada y se atrofia gradualmente. Es un órgano encapsulado, que consiste en teji-do epitelial que soporta a los linfocitos V. la disposición es en forma de folículos, que presentan división morfológica en córtex y médula. El córtex está formado por linfocitos B (90%), células plasmáticas y macrófagos; la médula está formada por células epiteliales, linfocitos B y células dendríticas.

La función de la bursa de Fabricio es la “educación” de los linfoci-tos B. Animales busectomizados producen título de anticuerpos muy bajo, pero en cambio pueden desencadenar respuestas inmunes celu-lares.


Órganos linfoides secundarios Los antígenos se concentran en los órganos linfoides secunda-

rios, y los linfocitos circulan por donde están los antígenos. La capta-ción del antígeno y la recirculación linfática son esenciales para una respuesta inmune eficiente. Los órganos linfoides secundarios son los linfonodos, bazo, MALT, tejido linfoide subcutáneo y hemolinfa. Linfonodos

Los linfonodos se localizan dispersos a lo largo de los vasos linfáti-cos que recorren todo el organismo. Son órganos encapsulados en forma de judía. La linfa penetra el linfonodo por vasos aferentes, y sa-le por vasos linfáticos eferentes.

Se diferencia el córtex, paracórtex y médula. El córtex está muy rico en células B (folículos primarios, o secundarios con centro germi-nal); el paracórtex es muy rico en células T, macrófagos y células dendríticas; la médula está formada por los cordones medulares, y es rica en células plasmáticas y macrófagos. La función de los linfono-dos es producir respuesta contra los antígenos que entran principal-mente vía tejidos.


El antígeno entra al linfonodo a través de los vasos aferentes y se filtran a través del estroma nodular; también entra cargado en las cé-lulas dendríticas maduras por la misma vía. Desemboca en el área pa-racortical, donde entra en contacto con células dendríticas, macrófa-gos y células B. Se producen altos niveles de ingestión, internaliza-ción y presentación de antígeno a células T.

Aproximadamente 25·109 pasan a través de los linfonodos cada día. Bazo

El bazo se localiza en el cuadrante superior izquierda del abdo-men. Su parénquima se divide en pulpa roja, que almacena eritroci-tos, y pulpa blanca, que es tejido linfoide.

El bazo es un órgano linfoide secundario intercalado con la circula-ción sanguínea. La arteria esplénica se ramifica y las pequeñas arte-riolas están recubiertas de tejidos linfoides – PALS (Periarteriolar Lymphoid Sheaths). El PALS está envuelto de una zona marginal for-mada por macrófagos y células T principalmente. Alrededor de la ar-teriola hay linfocitos T; a su alrededor hay folículos ricos en linfocitos B. Carece de venas de endotelio alto.

La función del bazo es de desencadenar respuestas contra antí-genos que entran a través del torrente sanguíneo.


Placas de PeyerLas placas de Peyer son masas de tejido linfoide situadas en el

tracto gastrointestinal. Se incluyen dentro de MALT, tejido linfoide se-cundario asociado a mucosas.

Su estructura y función varían en función de la especie. En rumian-tes y cerdos (animales jóvenes tienen 2 metros de placas), caballos, perros y humanos las placas forman tejido linfoide continuo a lo largo del íleon; conejos y roedores presentan placas de Peyer a intervalos entre el íleon y el yeyuno.

Los linfocitos se distribuyen en forma de folículos. La parte central de estos folículos son zonas ricas en linfocitos B, generalmente con centro germinal. Las zonas interfoliculares están formadas por linfoci-tos T. Por encima de las placas de Peyer se encuentra epitelio espe-cializado que contiene células M; las células M carecen de microvello-sidades y tienen actividad pinocítica y transportan macromoléculas del lumen intestinal a tejidos subepiteliales – la placa de Peyer.

La función de las placas de peyer es de montar respuestas contra los antígenos que entran a través del tracto gastrointestinal. MALT


Tejido linfoide asociado a mucosas. Incluye las placas de Peyer, amígdalas, adenoides, apéndice y todo el tejido linfoide asociado a mucosa gástrica, respiratoria, reproductiva etc. Hemolinfa

Los nódulos hemolinfáticos son estructuras parecidas a los nódu-los linfáticos que se encuentran asociados con los vasos sanguíneos y el cerebro de los rumiantes y otros mamíferos.

La distribución de la linfa es similar a la que se encuentra en los nódulos linfáticos, es decir, tienen cortes con células B, células T pre-dominan en el centro en asociación con los senos linfáticos en la par-te medular.

Su función no es muy clara. Aumentan de tamaño tras la esplenec-tomía.

Localización de la respuesta inmune La mayoría de los antígenos entran a través de la piel, mucosas o

tracto respiratorio. Las células B y T están expuestas simultáneamen-te al antígeno en la periferia y en órganos linfoides secundarios. Es importante tener en cuenta que:

Los antígenos se concentran en los nódulos linfáticos Linfocitos preinmunes (naive) tienden a concentrarse en los linfo-

nodos Las células de memoria migran a tejidos periféricos Los tejidos cooperan con los linfocitos para darles cobijo (ho-

ming) Los portales de entrada de antígeno están alineados con tejidos

linfoide La respuesta inmune está influida por la recirculación, el homing y

la retención de los linfocitos. El sistema inmune puede recoger y con-centrar anfígeno en sitios óptimos; distintos tejidos desencadenan distintas respuestas. Los sistemas de amplificación permiten la elimi-nación de antígeno en tejidos periféricos.

Circulación: Hay 109 clones diferentes de linfocitos específicos de antígeno Sólo 1 de 1,000,000,000 reconocerá un antígeno determinado ¿Cómo puede reconocer antígeno una subpoblación tan mínima

de linfocitos y conseguir montar una respuesta inmune? Tráfico y circulación de linfocitos


Homing de células T preinmunes Las células T vírgenes hacen extravasación a través de las venúlas

de endotelio alto (HEV). Las HEV desaceleran los linfocitos T permi-tiéndoles el paso a través de ellas (diapédesis) para penetrar en el es-troma nodular. Las células T vírgenes expresan niveles altos de L-se-lectina, que hacen interacciones rápidas de baja afinidad con las célu-las endoteliales.

Inmunidad contra patógenos Bacterias

Las bacterias extracelulares circulan en los tejidos conectivos y los espacios tisulares. Pueden provocar una inflamación, como por ejem-plo los cocos piógenos provocan la producción de pus; también pue-den producir toxinas, como las endotoxinas (LPS, induce la produc-ción de citoquinas) o exotoxinas, como la toxina tetánica (acción cito-tóxica) o la toxina diftérica (destrucción de células, inducción de pro-ducción de citoquinas).

Las bacterias intracelulares se replican dentro de las células del organismo afectado. En este caso, el macrófago se convierte en nido de replicación del patógeno dentro de los fagosomas. La bacteria pue-de pasar al citoplasma. Bacterias extracelulares


Las bacterias extracelulares activan la inmunidad innata y la inmu-nidad adquirida. Los principales mecanismos de la inmunidad innata activados por las bacterias extracelulares son la activación del com-plemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria.

Activación del complemento.o Bacterias Gram positivas. Los peptidoglicanos activan

la vía alternativa del complemento.o Bacterias Gram negativas. Los LPS activan la vía alter-

nativa del complemento.o Bacterias (en general). La manosa activan el comple-

mento por vía de las lectinas. Fagocitosis. Los fagocitos se unen a las bacterias por:

o Los receptores de lectinas de unión a la manosa.o Los receptores del complemento (como receptores de

C3b). Respuesta inflamatoria. El LPS y los peptidoglicanos activan

los macrófagos que estimulan la secreción de TNF-α, IL-1 y qui-mioquinas (RANTES, IL-8) que inducen la infiltración de leucocitos al foco de inflamación. Además, las citoquinas producidas por los macrófagos inducen las manifestaciones generales de la infec-ción como la fiebre y la síntesis de proteínas, entre éstas las pro-teínas de fase aguda (HSP).

Otros mecanismos de la inmunidad innata es la presencia de mo-léculas antimicrobianas en los tejidos del hospedador:

Ácidos grasos insaturados. Presentan actividad bactericida. Lisozimas. Se encuentran fundamentalmente en los neutrófilos.

Su función es de hidrolizar carbohidratos (peptidoglicanos) pre-sentes en la pared celular de las bacterias.

Lectinas. Son proteínas de unión a carbohidratos presentes en la pared de la bacteria y que favorecen la activación del sistema de complemento.

o Colectinas. Mannose Binding Protein (MBP) se une a los carbohidratos; su función es similar a la de IgG, IgM y C1q.

o Pentraxinas. (Proteína C reactiva) provoca activación del complemento y estimulación de los leucocitos en la fagocitosis y favorece la producción hepática de IL-1 e IL-6.

Proteínas de unión a hierro. Transferrina y lactoferrina. Se-cuestran el hierro e impiden la replicación de la bacteria.

Dentro de la inmunidad adquirida, la inmunidad humoral (respues-ta Th2) es la principal respuesta inmunoprotectora frente a bacterias


extracelulares y actúa eliminando los microorganismos y neutralizan-do sus toxinas. La respuesta humoral incluye:

Neutralización de toxinas, mediada por los isotipos IgG e IgA. Opsonización de bacterias por algunas de las subclases de IgG

(otra opsonización importante realiza el C3b del complemento). Activación del complemento por la vía clásica, mediada por IgM y

algunas subclases de IgG. Bacterias intracelulares

La respuesta inmunitaria innata frente a bacterias intracelulares depende principalmente de los fagocitos y de las células NK.

Los neutrófilos circulantes migran al tejido por quimiotaxis o esti-mulados por otros mediadores de la respuesta innata. Ellos producen sustancias bacteriostáticas y tóxicas (metabolitos tóxicos del oxigeno, oxido nítrico, fosfolipasas, proteínas antibacterianas, proteasas etc.).

Los macrófagos secretan IL-12, que activa las células NK; éstas responden con la secreción IFN-γ, que a su vez activa los macrófagos:

Células del sistema inmune Células presentadoras de antígenoLa respuesta inmune contra patógenos

Bacterias La principal respuesta inmunitaria protectora frente a las células

bacterianas intracelulares es la inmunidad celular, o bien respuesta Th1. La respuesta celular incluye la activación de células CD4 (median-te IL-12), la activación de macrófagos (secreción de IFN-γ), el cambio de isotipo a IgG opsonizantes y la activación de las células CD8, que son las principales efectoras en este tipo de respuesta.

Las bacterias intracelulares disponen de mecanismos de evasión del sistema inmune:

Inhibir la fusión de los lisosomas al fagosoma. Escapar del fagosoma al citoplasma. Producir moléculas que interfieren o inhiben las enzimas lisoso-

males. La formación de un granuloma es evita que el sistema inmune

pueda erradicar la infección y crea un equilibrio en el organismo que conduce a infección subclínica o latente; es un “compromiso” entre el organismo y la bacteria.

El granuloma es un nódulo de tejido inflamatorio compuesto por linfocitos T y macrófagos activados, a menudo con zonas necróticas y fibrosis asociada. Es una forma de hipersensibilidad retardada cróni-ca, con frecuencia en respuestas bacterianas intracelulares, como My-cobacterium tuberculosis y hongos.


Bacterias

Consecuencias patológicas de la respuesta efectora Bacterias extracelulares

Shock séptico. Una producción excesiva de citoquinas TNF-α y IL-1 pueden ocasionar un colapso circulatorio y una coagulación intravascular diseminada.

Superantígenos. Algunas toxinas bacterianas pueden actuar como potentes mitógenos que estimulan los linfocitos T. Estos linfocitos producen gran cantidades de citoquinas que ocasionan alteraciones similares a las descritas en shock séptico.

Enfermedades producidas por anticuerpos. Infección por es-treptococo β-hemolítico puede producir carditis y glomerulonefri-tis por reacciones cruzadas del anticuerpo anti-proteína M bacte-riana contra la miosina cardíaca.

Bacterias intracelularesFormación de granulomas. Infecciones latentes de bacterias in-

tracelulares pueden producir una estimulación constante de linfocitos T así como una migración al tejido de células del sistema inmune que junto a los macrófagos tratan de bloquear el foco infeccioso con el ob-jetivo de que éste no se disemine. Este proceso induce a la formación de granulomas. Estos granulomas tisulares están asociados a proce-sos inflamatorios y de necrosis tisular. Principales mecanismos de evasión bacterianaStreptococcus equi Proteína M reduce la opsonización interfiriendo la depositación del complemento

sobre la superficie bacteriana.

E. coli, M. tuberculo-sis, P. aeruginosa

Secretan moléculas que disminuyen la fagocitosis por neutrófilos.

Staphylococcus au-reus

Inhibe la quimiotaxis y fagocitosis debida a la streptolisina O que lisa las mem-branas de los neutrófilos; inhibe la fagocitosis por FcRc por la proteína A expre-sada en su superficie, que se une a los Fc de las inmunoglobulinas.


Bacterias Pasteurella haemoliti-ca

Secreta una toxina que mata los macrófagos alveolares y los linfocitos en corde-ros.

Moraxella bovis Secreta una toxina que mata los neutrófilos bovinos

Mycoplasma mycoi-des Tiene efecto tóxico sobre las células T bovinas.

Salmonella typhimu-rium

Expresa un gen Rck que confiere resistencia a la lisis mediada por el comple-mento, previniendo la formación del MAC

Neisseria gonor-rhoeae, Haemophyllus in-fluenzae, Streptococ-cus pneumoniae

Producen proteasas específicas para IgA.


Hongos

Hongos Características

Se produce una combinación de las respuestas similares a las que ocurren frente a bacterias intracelulares:

Respuesta innata. Neutrófilos y macrófagos secretan sustancias fungicidas, como productos intermediario reactivos de oxigeno, enzimas lisosomales, fagocitosis y muerte intracelular. Los ácidos grasos saturados presentan una actividad fungicida.

Respuesta adaptativa. Respuesta efectora celular mediante la acción de linfocitos CD4 y CD8.

La respuesta humoral no es muy importante frente a estos patóge-nos; sin embargo, es útil para el diagnóstico de la enfermedad.

Ejemplos de hongos patógenos: Candida albicans. Provoca candidiasis. Activación de la vía alter-

nativa del complemento. Aspergillus fumigatus. Provoca aspergilosis. Invasión y trombosis

de los vasos sanguíneos provocando daño del tejido. Histoplasma capsulatum. Provoca histoplasmosis. Infección del

pulmón con característica granulomatosa. La respuesta contra hongos es muy pobre porque son organismos

muy complejos y pueden reaparecer después de un tiempo, porque producen esporas que pueden permanecer en el tejido.

Parásitos Protozoos

La respuesta frente parásitos protozoos es similar a la respuesta contra patógenos intracelulares (Toxoplasma, Leishmania, Plasmo-dium, Trypanosoma etc.). En muchos casos presentan infecciones crónicas.

La respuesta de la inmunidad innata es débil puede generalmente los protozoos viven y se replican dentro de la célula infectada; la res-puesta de la inmunidad adquirida es similar a la estudiad en infeccio-nes con bacterias intracelulares.

Estos parásitos generalmente presentan un ciclo de vida complejo, y amplio espectro de mecanismos de evasión de la respuesta inmune. Provocan la producción de gran cantidad de antígenos, que pueden provocar reacciones de hipersensibilidad.


Parásitos Plasmodium falciparum

La respuesta inmune humoral es débil, debido a los cambios de antígeno en la superficie del parasito al pasar de uno a otro estadio de su ciclo. Además, el hecho que los esporozoitos permanecen muy poco tiempo en circulación antes de llegar al hígado influye la capaci-dad de respuesta del organismo (tiempo muy corto – no puede desa-rrollar una respuesta). Las células del hígado y los eritrocitos donde el parasito se multiplica sirven como escudos de protección al parásito.

Helmintos parásitos La respuesta contra helmintos parásitos es similar a la respuesta

contra patógenos extracelulares; sin embargo, hay poca acción de los fagocitos, pues generalmente no son organismos que se pueden fago-citar. La respuesta es mediada por la desgranulación de eosinófilos y mastocitos, provocada por la IgE. La principal respuesta es de tipo Th2, con abundante expresión de IgE y acción de los eosinófilos (IL-5).

Es frecuente la formación de granulomas, por ejemplo Schistoso-ma, que obstruye la circulación en el hígado y la vesícula biliar.

Los helmintos pueden evadir la defensa del hospedador por varios mecanismos:

Tegumento resistente, o desprendimiento del tegumento. Mimetismo con proteínas del hospedador. Por la resistencia a la lisis mediada por complemento.


Parásitos Las parasitaciones por helmintos parásitos producen gran cantidad

de antígenos, que pueden provocar hipersensibilidad. Respuesta inmune generada contra Schistosoma manso-ni

La respuesta humoral se caracteriza por altos títulos de anticuer-pos antischistosom IgE. La IgE desencadena la desgranulación de mastocitos e incremento de número de eosinófilos. Se producen dife-rentes citoquinas:

IL-4 – induce cambio de isotipo a IgE IL-5 – estimula la médula para producir precursores de eosinófi-

los. IL-3 – incrementa el número de mastocitos. La respuesta celular citotóxica está mediada por anticuerpos (IgE).

Los eosinófilos producen un mediador (proteína básica) tóxico para los helmintos. Principales mecanismos de evasión de parásitos

Pasar al citoplasma. Leishmania y Trypanosoma cruzi. Adquieren inhibidores plasmáticos del complemento. Trypanoso-

ma cruzi. Variación antigénica. Trypansoma. Distracción inmunológica. Plasmodium. Sobrecarga de antígenos que inducen a la tolerancia en infeccio-

nes crónicas. Reducen la antigenicidad por selección natural. Pa-rásitos helmintos que producen infecciones crónicas.

Mimetismo. Absorben proteínas propias del hospedador en su su-perficie.

o Taenia solium. Receptores de las IgG.o Schistosoma. Neutralización de la vía alternativa del

complemento (DAF factor regulador del complemen-to).

Mecanismos de evasión en larvas migratorias de helmin-tos

Inmunosupresión Secreción de prostaglandinas Proteasas separadoras de inmunoglobulinas Inhibidores de proteasas Antioxidantes


Virus

Virus Los virus son microorganismos parásitos intracelulares obligados,

porque únicamente se pueden replicar dentro de la célula infectada. Hay dos tipos de virus, en función del ácido nucleico que tienen: DNA y RNA virus.

Los virus también se diferencian en función de varios criterios: Vía de entrada a la célula. Normalmente infectan a una gran va-

riedad de poblaciones celulares, y lo hacen utilizando receptores específicos y moléculas expresadas en la membrana plasmática de la célula.

o Virus de la rabia receptor de acetilcolinao Virus Epstein-Barr receptor de C3

o Rinovirus integrinas de superficie ce-lular

Función dentro de la célula hospedadora. Utilizan con frecuencia la maquinaria de síntesis de ácidos nucleicos y proteínas de la célula infectada.

Efectos producidos por la infección vírica o Efecto citopático. Cuando la replicación viral interfie-

re en la síntesis proteica normal de la célula y su fun-ción, provocando lesión y muerte celular. En este caso se dice que la infección es lítica.

o Efectos no citopáticos. Producidos por virus que provocan infecciones de forma latente en las células, durante las cuales residen en células y elaboran pro-teínas que pueden alterar o no las funciones celulares. Los virus que presentan estos efectos son más difíciles de diagnosticar.

Respuestas de la inmunidad innata contra los virusLa lisozima destruye varios tipos de virus; otras enzimas intesti-

nales y la bilis hacen lo mismo. Las colectinas se unen a glicoproteí-nas virales e inhiben por estéresis la interacción del virus con las célu-las hospedadoras; por ejemplo, MBP SP-A y SP-D desactivan el virus de la influenza. Las células invadidas por virus suelen experimentar apoptosis prematura en un intento de prevenir la invasión y multi-plicación del virus en células vecinas.

La célula infectada por virus empieza a sintetizar y secretar un in-terferón de acción paracrina, con el fin de avisar a las células vecinas del virus. El interferón de tipo 1 (α o β) provoca en las células vecinas una modificación del metabolismo: la célula empieza a secretar una gama de sustancias, con el fin de evitar la infección viral mediante la inhibición de síntesis proteica.


Virus MX – inhibe la síntesis de proteínas. NO sintasa – incrementa la cantidad de radicales libres. eLF – inhibe la síntesis de proteínas RNAasa – degrada el RNA mensajeroLos principales mecanismos de la respuesta innata frente los virus

son la producción de INF tipo 1 (α y β) y la lisis celular mediada por cé-lulas NK.

Las células NK reconocen el ligando de la célula NK en las células infectado, pero sólo se activan en ausencia del MHC-I, cuya expresión se reduce en células infectadas por virus (o tumorales). Cuando la cé-lula se activa, empieza una cascada de lisis de la célula afectada.

Respuesta adaptativa frente los virus Los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa frente los vi-

rus implica una respuesta humoral (anticuerpos) que se desarrolla en la fase extracelular de la infección vírica. Esta respuesta no suele eliminar la infección y tiene poco efecto una vez que el virus ha pene-trado dentro de la célula y ha comenzado la replicación.

Los anticuerpos generados contra virus se denominan anticuer-pos neutralizantes. Generalmente, estos anticuerpos interaccionan con proteínas de la cápside o envuelven al virus impidiendo que éste encuentre su ligando a la membrana de la célula. En las secreciones mucosas los principales anticuerpos contra virus son de la clase IgA. Aparte, facilitan la fagocitosis del virus mediada por opsonización y pueden desencadenar la activación del complemento y la lisis del vi-rus con cubierta lipídica.


Virus La respuesta celular está mediada por células CD8. Las células CTL

(virus específicas) reconocen péptidos que provienen de la degrada-ción citosólica de las proteínas víricas y son presentadas por molécu-las MHC-I en las células nucleadas. Para la activación completa de las células CTL es necesaria la ayuda de citoquinas producidas por célu-las CD4 (Th1). El principal mecanismo efector de las células CTL es la lisis de las células del organismo infectadas por virus.

Principales mecanismos de evasión en virus Variación genética influenza, rinovirus, HIV, EIA Inhibición del procesamiento de antígeno

o Bloqueo del transportador TAP Herpes simplex

o Eliminación de MHC-I del RE Citomegalovirus

o Inhibición del proteosoma Virus Epstein-Barr Inducción de proteína homologas Vaccinia, Poxvirus (IL-1, IFN-γ)

a receptores de citoquinas Citomegalovirus (quimioquina) Producción de proteínas inmunorepresoras Virus Epstein-Barr (IL-10) Infección en células inmunocompetentes HIV

Infecciones víricas Canine Distemper Virus (CDV)

Vía de entrada y transmisión: penetra por las vías aéreas y se transmite por inhalación de aerosoles, estornudos, tos etc.

Infección: macrófagos y monócitos de las amígdalas y BALT. Se disemina a través de la linfa y la sangre a los tejidos linfoides. En una infección aguda afecta al SNC.

Respuesta inmune:


Virus o Respuesta humoral – los anticuerpos aparecen a los

8-9 días después de la infección. Elevados títulos coin-ciden con una disminución de la carga viral en plasma.

o Respuesta celular – CTL y también activación de las células NK.

Anemia Infecciosa Equina (EIA) Vía de entrada y transmisión: cutánea, a través de instru-

mentos de cirugía, jeringuillas mal esterilizadas o por insectos portadores.

Infección: macrófagos; se produce una infección crónica. Respuesta inmune:

o Respuesta humoral – formación de anticuerpos. Co-mo es una infección clínica, hay formación de inmuno-complejos (hipersensibilidad II y III) causantes de ane-mia.

Mecanismos de evasión: alta variabilidad antigénica. Virus de Leucemia Felina (FeLV)

Vía de entrada y transmisión: penetra por vía oral y se trans-mite por la secreción salival.

Infección: infecta macrófagos de las amígdalas y leucocitos en general. Se disemina por vía sanguínea.

Respuesta inmune: respuesta humoral y celular. Produce: daño tisular, formación de neoplasias con linfosarco-

ma, timomas y leucemia.Peritonitis Infecciosa Felina (FIP)

Vía de entrada y transmisión: es una infección fatal de felinos causada por un cornavirus.

Infección: afecta fundamentalmente las células epiteliales y ma-crófagos que diseminan la infección por todo el cuerpo-

Respuesta inmune: la respuesta inmune principal es de tipo Th1. Hay animales que no son capaces de desarrollar una res-puesta Th1 y solamente desarrolla respuesta de tipo Th2; éstos presentan casos de hipersensibilidad tipo III. A muchos de los animales infectados la falta de respuesta celular los conduce a la muerte frente al virus.

Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV)Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Apareció en 1981. Se

caracteriza por la sensibilidad a infecciones de agentes oportunistas, susceptibilidad a tumores y disminución de las células CD4+. Esta en-fermedad es causada por un lentivirus denominado HIV.


Virus Vía de entrada: fluidos corporales (sangre, semen, fluidos vagi-

nales o leche). Se disemina por las células T CD4+, CD y macrófa-gos infectados.

Mecanismos de infección: el virus infecta mediante la interac-ción de un complejo proteico de la cápside gp160 (gp41/gp120). La gp120 tiene dos dominios de interacción con el CD4 y con un co-receptor (receptor de quimioquinas).

Dos cepas del virus: o RX. Utiliza el CoRc CCR5 y transmite la infección.o X4. Derivada de R5 por mutaciones. Utiliza el CoRc

CXCR4. Cuando ocurre este cambio genético la infec-ción se hace aguda y desencadena la muerte.

Se ha descrito que hay entre 5-10% de individuos que están “pro-tegidos” del HIV. Una vez infectados, pueden demorar más de 10 años en presentar síntomas de la enfermedad. Se ha observado que en estos individuos hay un elevado desarrollo de la respuesta CTL a nivel vaginal, o que tienen elevada producción de MIP1b, que es una quimioquina que se une a CCR5; y también los individuos con una va-riante alélica no funcional del CCR5.

La falta de protección en los individuos afectados conduce a la aparición de infecciones oportunistas y tumores.

HipersensibilidadLa hipersensibilidad se define como el reconocimiento de una mo-

lécula inocua como antígeno, lo que desencadena una respuesta ex-cesiva.

Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV

Reactante inmune IgE, Th2 IgG IgG Células T

Antígeno Antígeno soluble

Célula o matriz asociada

Receptores de superfi-

cieAntígeno so-

lubleAntígeno soluble

Antígeno asociado a

células

Mecanismo efector

Activación de masto-

citos

Complemento,Células FcR+

(NK, fagocitos)

Anticuerpo modifica se-

ñalComplemen-to, fagocitosis

Activación de macró-

fagosCitotoxici-

dad

Ejemplo de una reac-ción de hi-persensibi-

lidad

Rinitis alérgica,

asma, anafilaxis sistémica

Alergias a fár-macos, reac-

ción a transfu-sión, anemia

hemolítica au-toinmune

Enfermedad de Graves, miastenia

gravis

Lupus erite-matoso sisté-

mica,

Dermatitis por con-tacto, ar-tritis reu-matoide

Dermatitis por contac-

to, diabetes mellitus

Hipersensibilidad inmediata tipo I


Virus La reacción de hipersensibilidad inmediata de tipo I (alergias) es

una potente y rápida respuesta inmune que se produce en individuos susceptibles que previamente han estado en contacto con un antí-geno denominado alergeno. Estos individuos poseen cantidades ele-vadas de IgE específica unida a mastocitos y basófilos, por receptores FcεRI y FcεRII.

Los individuos que producen IgE en respuesta a diversos antígenos ambientales y además presentan respuestas de hipersensibilidad se denominan atópicos (inusual) y se dice que padecen alergias.

Otras sustancias que pueden actuar como antígenos en la hiper-sensibilidad de tipo I son las proteínas producidas por los parásitos helmínticos, así como moléculas que son inoculadas o segregadas por los insectos. Vías de penetración y respuestas frente alergenos

Antígenos inhalados. Respuesta inflamatoria en las vías aéreas altas y tráquea. Bronquitis producida por la exudación de mucosa nasal (rinitis) constricción traqueobronquial (asma) etc.

Antígenos en aerosoles. En contacto con ojos produce conjun-tivitis intensa y lacrimación.

Antígenos en la ingesta. Contracción violenta de los músculos lisos intestinales que produce diarrea y cólicos.

Antígenos por la piel. Inflamación cutánea con eritema y ede-ma; dermatitis local.

Segundo contactoLa reacción de hipersensibilidad propiamente dicha comienza du-

rante una segunda exposición (segundo contacto) del individuo con el alergeno que se une a la IgE específica producida en el primer con-tacto. Esta unión del alergeno provoca un entrecruzamiento con los anticuerpos unidos a receptores de los mastocitos y basófilos, y trae como consecuencia que estas células se activen y liberen mediadores que producen: permeabilidad vascular, vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial e inflamación.

Histamina. Contracción del músculo liso, incremento de la per-meabilidad vascular, activación de la secreción exocrina.

Leucotrienos, prostaglandinas. Incrementan los efectos de la permeabilidad vascular.

Citoquinas. Amplifican la respuesta (allergy loop).Receptores de IgE


Virus

Otros aspectos a destacar en alergiaLos eosinófilos tienen un papel central en el mantenimiento de la

respuesta alérgica, especialmente en el asma; liberan diversas sus-tancias, que intervienen en la respuesta:

Enzimas: peroxidasa, colagenasa Citoquinas: IL-3, IL-5, GM-CSF Proteínas toxicas: Major Basic Protein (MBP), proteína catiónica

del eosinófilo (ECP), neurotoxina del eosinófilo etc. Mediadores lipídicos: LTC4, LTD4, PAF Quimioquinas: IL-8La eotaxina es un factor quimiotáctico que determina específica-

mente la llegada de los eosinófilos al lugar de respuesta.La IL-4 tiene un papel central, manteniendo el allergy loop: Regula el equilibrio Th1-Th2 de la respuesta alérgica Determina el cambio de clase hacia IgEHay dos clases de mastocitos: los asociados a los vasos (mastoci-

tos del tejido conjuntivo) y los situados en la submucosa (mastocitos mucosos). En un individuo alérgico, la respuesta depende de qué mastocitos están activados; la activación de los mastocitos conjunti-vos (alergeno circulante) produce una respuesta sistémica (por hista-mina y otras) mientras que la activación de los mastocitos mucosos conlleva una inflamación local (asma, vómitos etc.).Hipersensibilidad inmediata tipo I sistémica

La reacción más extrema de esta hipersensibilidad se denomina anafilaxis. En este caso los mediadores pueden producir asfixia y co-lapso cardiovascular. Esta reacción presenta efectos tardíos (2-4 ho-ras) que producen una reacción denominada reacción de fase tar-día.

Esta fase se caracteriza por la presencia de un infiltrado inflamato-rio de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos en el foco de infección que provocan daño tisular e inflamación.

Células del sistema inmune Células presentadoras de antígenoHipersensibilidad

Hipersensibilidad tipo IAnafilaxis en especies domésticas y el ser humano

Especie Órganos de cho-que

Sínto-mas

Patología Mediadores princi-pales

Rumiantes Vías respiratorias TosDisneaColapso

Edema pulmonar enfisemahemorragia

SerotoninaDopamina,LeucotrienosCininas

Caballo Vías respiratorias,intestino

Tos, DisneaDiarrea

Enfisemahemorragia intesti-nal

HistaminaSerotonina

Cerdo Vías respiratorias,intestino

CianosisPrurito

Hipotensión sistémi-ca

Histamina

Perro Venas hepáticas ColapsoDisneaDiarreaVómitos

Ingurgitación hepá-tica,hemorragia visceral

HistaminaLeucotrienosProstaglandinas

Gato Vías respiratorias,intestino

Disnea, VómitosDiarreaPrurito

Edema pulmonar,edema intestinal

HistaminaLeucotrienos

Ser huma-no

Vías respiratorias DisneaUrticaria

Edema pulmonar,enfisema

HistaminaLeucotrienos

Pollo Vías respiratorias Disnea, convulsio-nes

Edema pulmonar HistaminaSerotoninaLeucotrienos

Hipersensibilidad tipo II La reacción de hipersensibilidad de tipo II es una respuesta in-

mune que se produce cuando en un organismo hay destrucción de cé-lulas (sobre todo eritrocitos) mediada por anticuerpos.

Esta reacción de hipersensibilidad de tipo II puede presentarse an-te de:

Rechazo durante la hemotransfusión (transfusiones incompati-bles)

Enfermedad hemolítica del recién nacido Hemólisis a consecuencia de la administración de fármacos o

producida por enfermedades infecciosas.Consecuencias de la hipersensibilidad tipo II

Hemólisis intravascular mediada por anticuerpos y activación del complemento. La hemólisis masiva provoca hemoglobinemia y hemo-globinuria, mientras que la activación elevada del complemento pro-duce anafilaxis y activación de eosinófilos y basófilos. Estos efectos producen hipotensión, bradicardia y apnea. La opsonización y des-


Hipersensibilidad tipo Itrucción extravascular y eliminación fagocítica: los restos de eritroci-tos provocan coagulación intravascular.

La magnitud de las reacciones de hipersensibilidad de tipo II en un organismo es dependiente de la dosis.Hipersensibilidad II citotóxica

Una mujer Rh– puede tener el hijo Rh+; durante el parto de su pri-mer embarazo los eritrocitos fetales pasan a la madre, y provocan la producción de anticuerpos anti-Rh del feto. Si la mujer se queda pre-ñada otra vez, teniendo un feto Rh+, sus anticuerpos anti-Rh pasan a través de la placenta, provocando hemólisis en el feto. Esta situación se conoce como eritroblastosis fetal.

Lo mismo pasa en los caballos – una yegua aa que da a luz a un potro Aa tendrá anticuerpos contra el antígeno A en su leche; el po-tro, al mamar de su madre, sufre la enfermedad hemolítica del recién nacido.Hipersensibilidad II producida por fármacos

El fármaco puede unirse directamente a anticuerpos, produciendo una activación del sistema de complemento, lo que desencadena he-mólisis por un efecto de transeúnte inocente.

Fármacos como penicilina, quinina, L-dopa etc. se adsorben a la superficie de los eritrocitos y la modifican resultando células exóge-nos para el sistema inmune, lo que produce anemia hemolítica. Por ejemplo, la anemia hemolítica es frecuente en tratamientos con peni-cilina en caballos.

Medicamentos como sulfamidas, cloranfenicol etc. pueden unirse a granulócitos y producir agranulocitosis; otros fármacos como fenilbua-zona, quinina etc. pueden unirse a trombocitos y producir trombocito-penia. Hipersensibilidad II producida por enfermedades

Hipersensibilidad tipo III


Hipersensibilidad tipo ILa hipersensibilidad tipo III o mediada por inmunocomplejos se ca-

racteriza por la formación de inmunocomplejos (antígeno-anticuerpo) a nivel de un tejido o a nivel sistémico. Los inmunocomplejos deposi-tan en el tejido, lo que desencadena procesos biológicos tales como:

Activación del sistema de complemento Alteración de neutrófilos por péptidos quimiotácticos Liberación de radicales libres y enzimas Inflamación y destrucción tisular Las reacciones de hipersensibilidad tipo III pueden ser; Reacciones locales. Ejemplos: enfermedad del ojo azul, neumoni-

tis por hipersensibilidad (pulmón de granjeros, pulmón de criado-res de palomas etc.)

Reacciones generalizadas. Enfermedad del suero, glomerulonefri-tis, vasculitis, anemia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Estas reacciones de hipersensibilidad pueden variar en gravedad e importancia dependiendo de la dosis, ya que los inmunocomplejos formados por la interacción entre anticuerpo y antígeno se eliminan. Los inmunocomplejos se adhieren a los eritrocitos por un receptor de la fracción constante de la inmunoglobulina. Los eritrocitos transpor-tan los inmunocomplejos hacia las células de Kupffer en el hígado, donde los descargan los eritrocitos.

Si la dosis de inmunocomplejos es muy elevada, el proceso natural de su eliminación no es eficaz. Los inmunocomplejos tienden a depo-sitarse en vasos, lo que activa allí el complemento y provoca vasculi-tis. Este proceso es más acentuado en vasos especializados en la fil-tración, como el glomérulo renal y la sinovia articular. Por lo tanto, los procesos que frecuentemente acompañan la hipersensibilidad tipo III son la glomerulonefritis y la artritis.

Hipersensibilidad tipo IIILa hipersensibilidad tipo IV también se denomina hipersensibilidad

tardía (no confundirse con la hipersensibilidad tipo I tardía). Se carac-


Hipersensibilidad tipo Iteriza por la respuesta celular del organismo frente la entrada de un antígeno. Las interacciones fundamentales que se establecen es-tán dadas entre el antígeno, las células presentadoras y los linfocitos T.


Hipersensibilidad tipo IV

Mecanismos El antígeno activa macrófagos que producen gran cantidad de ci-

toquinas, los más importantes el IFN-γ y el TNF-α. En respuesta llegan del linfonodo proximal los linfocitos CD4 y CD8; los mastocitos se acti-van por mediadores del complemento. Todas estas células son res-ponsables de los procesos de inflamación y necrosis tisular.

Reacción de la tuberculina

Hipersensibilidad tipo IV retardadaUn ejemplo de la hipersensibilidad tipo IV retardada es el proceso

de dermatitis por contacto – el contacto de la piel con productos químicos como formaldehído, ácido pícrico, resinas de plantas, medi-caciones tópicas con neomicina, sales de metales como níquel y beri-lio activan células dendríticas que inducen una fuerte respuesta Th1, produciendo un gran infiltrado de células T y macrófagos que condu-


Hipersensibilidad tipo IVcen a un prurito e inflamación en el lugar del contacto con el antí-geno.

Formaldehído. Por manipulación en los dedos de los patólogos. Neomicina. En las orejas de perros con otitis externa tratados

con neomicina. Desodorantes de alfombras. En las almohadillas plantares, escro-

to y abdomen de los perros. Plástico. En el hocico de los perros (causado por el bozal).El agente sensibilizante por contacto penetra en la piel y se une a

las proteínas propias, que son capturadas por las células de Lan-gerhans. Las células de Langerhans presentan a las células Th1 pépti-dos propios haptenados con el agente sensibilizante por contacto; las células Th1 responden con la secreción de IFN-γ y otras citoquinas.

Los queratinócitos activados secretan citoquinas como IL-1 y TNF-α y quimioquinas como IL-8, IP-9 y MIG. Los productos de los queratinó-citos y las células Th1 activan los macrófagos para que secreten me-diadores inflamatorios.

Autoinmunidad La autoinmunidad es el estado del sistema inmune adaptativo ca-

racterizado por la respuesta a los antígenos propios que se produce cuando fracasan los mecanismos de autotolerancia.

La autotolerancia es la ausencia o falta de la respuesta del siste-ma de inmunidad adaptativa a los autoantígenos; la autotolerancia se produce principalmente a consecuencia de la inactivación o la muerte de los linfocitos T autoreactivos inducida por la exposición a estos antígenos (selección negativa en el timo).

La autotolerancia es la característica cardinal del sistema inmune normal y el fallo de esta propiedad provoca las enfermedades au-toinmunes.

La tolerancia se clasifica en diferentes niveles: Nivel central. Selección tímica. No es perfecta, ya que salen algu-

nos linfocitos autoreactivos. Nivel periférico.

o “Reposo”. Baja expresión de MHC-II y moléculas co-es-timuladoras reduce la probabilidad de activación de linfocitos T autoreactivos.

o Células dendríticas inmaduras. Ancladas al tejido y no llegan al linfonodo.

o Subpoblaciones de linfocitos T reguladores (CD4+ y CD25+).


Hipersensibilidad tipo IVo Tr1 – secreta TNF-β e IL-10, que suprimen la respuesta

inmune.o Recubrimiento de sustancias no reconocidas por mem-

branas (ejemplo: aparato reproductor).

Desarrollo de la autoinmunidadLa principal hipótesis acerca del desarrollo de la autoinmunidad

propone que ésta se desencadena cuando los linfocitos T encuentran autoantígenos que antes estaban ocultos.

La tolerancia de las células T a los antígenos propios sólo puede desarrollarse si éstas se exponen a cantidades suficientes de esos antígenos para inducir ya sea la selección negativa en el timo o la anergia en otros tejidos.

Por tanto, hay muchos autoantígenos que no inducen tolerancia, sea porque no son procesados o presentados de manera eficaz, o por-que se encuentran en cantidades muy bajas.Causas que pueden generar autoinmunidad Exposición a antígenos ocultos

Daño físico a los sistemas de protección como a nivel del aparato reproductor pone en contacto los autoantígenos con el sistema inmu-ne. Ejemplos:

Antígenos testiculares Antígenos expuestos después del infarto de miocardio Antígenos expresados durante hepatitis crónica Antígenos hísticos a consecuencia de tripanosomiasis y tubercu-

losisLos antígenos producidos por cambios moleculares pueden provo-

car una respuesta inmune; el desarrollo de epítopos nuevos en proteí-nas normales forma un nuevo autoantígeno. Ejemplos:

Factor reumatoide Artritis reumatoide Inmunoconglutininas

Mimetismo molecularAl procesar los antígenos procedentes de patógenos se pueden

producir péptidos parecidos a estructuras propias, lo que produce una reacción cruzada con tejidos propios. Ejemplos:

Tripanosoma cruzi contiene antígenos que experimentan reac-ción cruzada con neuronas y miocardio en mamíferos.

Estreptococos del grupo A producen la proteína M; los anticuer-pos contra esta proteína presentan reacción cruzada con la mio-sina cardiaca.


Hipersensibilidad tipo IV Fallo en el control regulador

La inoculación de eritrocitos de rata en ratón provoca el desarrollo de anticuerpos contra los editorcitos de rata y contra los propios; sin embargo, cuando existe una buena regulación de la respuesta inmu-ne, en unos días se controla la autorespuesta. Sin embargo, cuando esta experiencia se lleva a cabo en ratones negros de Nueva Zelanda, estos autoanticuerpos producen destrucción eritrocitaria considerable con anemia grave, por falta de la actividad reguladora normal. Virus como inductores de autoinmunidad

Los roeovirus, por ejemplo, pueden provocar en ratones diabetes mellitus y retraso del crecimiento. Estos ratones sintetizan autoanti-cuerpos contra la hipófisis, páncreas y mucosa gástrica. Uno de los posibles mecanismos puede ser el mimetismo molecular.Base genética de las enfermedades autoinmunes

En estudios realizados en humanos se ha demostrado que casi to-das las enfermedades autoinmunitarias guardan relación con determi-nados genes del MHC. Se supone que un prerrequisito esencial para cualquier enfermedad autoinmunitaria es que el autoantígeno sea procesado y presentado de forma adecuada por una molécula de MHC. Por ejemplo, si un autopéptido se une débilmente a una molécu-la de MHC, tal vez no desencadene la selección negativa del linfocito T en el timo.Predisposiciones raciales

Se conoce que hay muchas razas de animales más propensas a presentar enfermedades autoinmunitarias que otras, como el pastor ingles; por el otro lado, el desarrollo de líneas endogámicas produce animales que de manera espontánea sufren enfermedades autoinmu-nes, como los pollos de la cepa OS de Nueva Zelanda, que sufren glo-merulonefritis por inmunocomplejos. Patogenia de la enfermedad autoinmunitaria


Hipersensibilidad tipo IVLa hipersensibilidad incluye reacciones exageradas frente a un

antígeno extraño con daño tisular; la autoinmunidad incluye algu-nos procesos que generan daño tisular utilizando mecanismos de hi-persensibilidad frentes antígenos propios.Clasificación de las enfermedades autoinmunesEnfermedades autoinmunes de órganos específicos

Se plantea que estas enfermedades tienen como punto de partida la pérdida de tolerancia a un número reducido de autoantígenos, y no necesariamente existe una perdida relevante del control del siste-ma inmune en conjunto. Ejemplos:

Neuropatías autoinmunitarias Anemia hemolítica autoinmunitaria Miopatías autoinmunitarias.

Enfermedades autoinmunes sistémicas Es el conjunto de varios síndromes sistémicos interrelacionados

entre sí con abundante manifestaciones clínicas; pero todas tienen un o varios componentes autoinmunitarios donde se pone de manifiesto reacciones específicas del sistema inmune contra elementos propios. Ejemplos:

Lupus eritematoso sistémica Síndrome de Sjögren Poliartritis autoinmunitaria

Mecanismos de daño tisular en la autoinmunidadHipersensibilidad tipo IAlergia a la leche en el ganado bovino

Se produce cuando hay retraso en el ordeño y la presión intrama-maria empuja las proteínas lácteas hacia la circulación general. La reacción inmunitaria que estimula la caseína-α es mediada por linfoci-tos Th2 y se producen anticuerpos de la clase IgE; se manifiestan reacciones de anafilaxis sistémica aguda. Hipersensibilidad tipo IIAnemia hemolítica mediada por anticuerpos citotóxicosEnfermedad de graves

Los anticuerpos contra el receptor de TSH estimulan el receptor sin el ligando, lo que provoca hipertiroidismo. Esta enfermedad está mediada por anticuerpos agonistas anti-receptor.

Células del sistema inmune Autoinmunidad

Miastenia gravisSe producen anticuerpos antagonistas anti-receptor de la acetilco-

lina; la enfermedad se caracteriza por aflojamiento de los músculos, por la incapacidad de la conducción nerviosa. Hipersensibilidad tipo IIILupus eritematoso sistémica

En el lupus eritematoso sistémico es característica la pérdida de control de los linfocitos B, que producen una ganmapatía policlonal con la produc-ción de muchos anticuerpos, entre ellos anticuerpos contra el núcleo de las células. Otra característica es la formación de elevados cantidades de inmunocomplejos. Esta enfermedad está descrita en caballos, ratones, ga-to, perro, primates y humanos.

Criterios de diagnóstico: Debe haber dos de los siguientes:

o Lesiones cutáneas características o Poliartritiso Anemia hemolítica positiva para antiglobulinao Trombocitopeniao Proteinuria

Y cualquiera de los siguienteso Prueba positiva de anticuerpos antinucleares

O bieno Prueba de células de lupus eritematoso

Hipersensibilidad tipo IVDiabetes mellitus tipo I

La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad autoinmunitaria ca-racterizada por el ataque de las células β-pancreáticas mediante una respuesta autoinmunitaria celular de tipo Th1. Las células CD8 atacan las células β-pancreáticas liberando perforinas. Encefalitis autoinmunitaria experimental

Es una enfermedad neurológica que puede inducirse en animales mediante la inmunización con antígenos proteicos de mielina del SNC con adyuvante. Se produce una respuesta autoinmunitaria de células T contra la mielina que culmina con:

Células del sistema inmune Autoinmunidad

Activación de los macrófagos entorno al tejido nervioso Destrucción de la mielina Anomalías en la conducción nerviosa y déficit neurológicoSe ha postulado que esta enfermedad es el equivalente experi-

mental de la enfermedad de esclerosis múltiple.

InmunodeficienciasEl término inmunodeficiencias engloba todo un conjunto de enti-

dades patológicas producidas por la falta de uno o varios componen-tes del sistema inmune, y/o por su deficiencia funcional. Las inmuno-deficiencias se clasifican en:

Según la causao Primarias. La mayor parte de éstas tienen base genéti-

ca.o Adquiridas o secundarias

Según los componentes afectados del sistema inmuneo Déficit de inmunidad natural (complemento, fagocitos

etc.)o Déficit de la inmunidad adquirida (inmunodeficiencia

de tipo celular, humoral o mixta.

Sintomatología de la inmunodeficienciaHay un listado de signos clínicos que hace sospechar una enferme-

dad inmunodeficiente: Infecciones crónicas recurrentes Diarrea crónica Hepatosplenomegalia Algunos defectos anatómicos típicos de inmunodeficiencias pri-

marias (timo reducido, por ejemplo). Eczema y ciertas manifestaciones autoinmunes Neoplasias (generalmente linforeticulares) Alteración de los parámetros de normalidad inmunológica

Células del sistema inmune Inmunodeficiencias

Manifestaciones clínicas según el componente del sistema inmune:

Tipo Manifestaciones clínicas

Humoral Infecciones bacteriales crónicas: neumonías y otitis media.

Celular Infecciones por parásitos (candidiasis) y virales (fre-cuentemente fatales).

Humoral y celular

Inmunodeficiencias muy graves, sobrevivencia condi-cionada aun aislamiento casi total (niños burbuja).

Complemen-to

Sepsis por bacterias encapsulados

Fagocitosis Infecciones bacterianas por Gram positivos, sobre todo Staphylococcus.

Inmunodeficiencias primariasEfectos hereditarios en la inmunidad innata

Entre las deficiencias hereditarias de la inmunidad innata se inclu-yen:

Fallo fagocíticoo Deficiencia en la opsonización. Falta de respuesta a

estímulos leucocitarios cuya consecuencia es la altera-ción en la movilidad o en adherencia a las células fa-gocitarias.

o Deficiencia en la eliminación intracelular. Deficiencia en el sistema NADPH oxidasa situada en la membrana del fagosoma. Éste provoca incapacidad de generar in-termediarios de oxigeno como superóxido, lo que con-lleva una dificultad en la digestión de las bacterias.

Deficiencias de los componentes del complemento Deficiencias de proteína de unión a la manosa (sólo descrita en

humanos). Síndrome de Chédiak-Higasi

Este síndrome se ha descrito en bovinos, visón, gatos persas, ti-gres blancos, ratón beige, ballenas orca y humanos. Se caracteriza por mutaciones en una proteína que es similar en estructura a una quinasa (serina/treonina) y se supone que esta proteína participa en la transducción de señales.

Los individuos que presentan este síndrome tienen leucocitos con actividad quimiotáctica deficiente, movilidad reducida y menos capa-cidad de eliminación intracelular; sus células NK son deficientes en su


capacidad de matar las células que constituyen sus blancos. Estos animales también son más susceptibles a tumores e infecciones por virus, por las células NK deficientes. Anomalía de Pelger-Huët

Esta anomalía fue descrita en humanos, perros de raza Cocker Spaniel, Basenji, terrier de Boston y sabuesos de caza de zorros, así como en gatos domésticos de pelo corto.

Es un trastorno hereditario caracterizado por la incapacidad del núcleo de los granulócitos (precursores de monócitos y neutrófilos) de segmentarse en lóbulos; estos individuos tienen pocos neutrófilos y monócitos circulantes, si los presentan. Aparte, sus neutrófilos tienen poca capacidad de migración in vivo. En esta patología pueden estar afectados también los linfocitos B que se presentan con respuestas deprimidas.

Estos animales presentan índice de supervivencia reducido. Deficiencia de adhesión leucocitaria bovina (BLAD)

Esta enfermedad hereditaria se ha descrito en terneros de la raza Holstein. Presentan una mutación en el gen que codifica el CD18, y no se produce una proteína funcional (mutación en la secuencia que co-difica una glicina en vez de aspártico). Como consecuencia, no se for-ma la interina completa (CD11b/CD18).

En estos individuos, los neutrófilos no se unen con fuerza a las cé-lulas endoteliales vasculares y son incapaces de emigrar de los vasos. Estos animales presentan infecciones bacterianas recurrentes, anore-xia, ulceración bucal, gingivitis, periodontitis, neumonía crónica, re-traso del crecimiento, cicatrización lenta, linfoadenopatia periférica y neutrofilia extrema persistente (presencia de grandes cantidades de neutrófilos intravasculares).Defectos hereditarios de la inmunidad adquiridaInmunodeficiencia grave combinada

Descrita en equinos. No hay producción de linfocitos T o B funcio-nales. Se observa leucopenia circulante. La poca defensa que tiene el potro es aportada de la madre durante la lactancia – mueren entre 4 y 6 meses posteriormente al nacimiento.

Estos individuos se caracterizan por la ausencia de centros germi-nales y vainas linfoides periarteriales en el bazo (PALS). En los gan-glios periféricos también se observa la ausencia de folículos primarios y centros germinales. El timo presenta hipoplasia grave. Sin embargo, el funcionamiento de los neutrófilos y monócitos y normal.

Estos animales presentan bronconeumonía grave ocasionada por adenovirus equino e infecciones oportunistas. Agammaglobulinemia grave


También se ha descrito en equinos (potrillos). Los potros carecen de linfocitos B identificables y presentan concentraciones plasmáticas muy bajas de todas las inmunoglobulinas. Los tejidos linfoides no pre-sentan folículos primarios, centros germinales y células plasmáticas. El funcionamiento de la respuesta de linfocitos T es normal.

Estos animales presentan infecciones bacterianas y piógenas recu-rrentes y llegan a vivir 17-18 meses.

Esta inmunodeficiencia es más fácil de tratar que la inmunodefi-ciencia combinada grave, ya que la producción de inmunoglobulinas se puede compensar administrando anticuerpos, mientras que la res-puesta de células T no se puede recuperar. Inmunodeficiencia combinada grave ligada al sexo

Descrita en perros Basset Hound y Cardigan Welh. Se caracteriza por la falta de crecimiento, mayor susceptibilidad a infecciones y au-sencia de ganglios linfáticos palpables. La lesión proviene de una mu-tación en el gen que codifica la cadena γ del receptor IL-2, que tam-bién es componente de los receptores de IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15.

A nivel anatómico, se puede observar que el timo es de tamaño reducido y sin corteza definida.

Estos animales presentan linfopenia, con una relación CD4/CD8 de 15/1 (el valor normal es 1.7/1) – hay disminución de las células cito-tóxicas e incremento de las células helper. Los escasos linfocitos que hay no reaccionan a mitógenos policlonales. Sin embargo, el animal presentan cantidades normales de linfocitos B, y también las inmuno-globulinas IgM se observan en cifras normales; las IgA e IgG son redu-cidas.

Sin tratamiento, estos animales se mueren por neumonía, enteritis o sepsis grave a los 4 meses de edad. Ratones desnudos (nude mice, nu)

Esta anomalía se ha descrito en murinos, pero se puede observar también en ratas, cobayas, becerros y gatos.

Los ratones son desnudos (sin peo). Presentan el timo rudimenta-rio, por tanto son deficientes de linfocitos T maduros; poseen un nú-mero limitado de linfocitos T inmaduros y linfocitos T. Los ratones nu homocigotos carecen de la capacidad de producir IL-3.

No tienen respuesta a mitógenos policlonales. Las concentraciones de IgG e IgA se encuentran diminuidas, tal vez a consecuencia de la pérdida de linfocitos T helper. No hay incremento de la frecuencia de neoplasias, lo que hace pensar que los valores normales de células NK pueden proteger en ausencia de linfocitos T. Agammaglobulinemia tipo Bruton

Se ha descrito en diferentes especies animales y en humanos. Es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X; los lactantes afectados carecen de todas las clases de inmunoglobulinas. Sufren infecciones


recurrentes por estafilococos, neumococos y estreptococos; suelen ser resistentes a infecciones por virus, hongos y protozoos.

Inmunodeficiencias secundariasLas inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son las más fre-

cuentes. Pueden ser consecuencia de varias causas: Nutricional. Malnutrición genérica o específica Tumoral. Infiltración/paraneoplasica (Hodgkin, Mieloma). Iatrogénica/accidental. Por fármacos o irradiación Infecciosa. Parásitos, bacterias y virus (postvirals e infección por

HIV) Otras. Asociadas a enfermedades autoinmunitarias.

Inmunodeficiencias inducidas por virusVirus causante de la bursopatía infecciosa (IBDV)

Destruye los linfocitos de la bursa de Fabricio. También ataca el bazo y el timo, pero estos órganos se recuperan mientras que la bur-sa queda atrofiada.SIDA simiano y felino

Estos virus causan enfermedad similar a la que producen en hu-manos los virus HIV-I y HIV-II.Virus del moquillo canino

Ataca el tejido linfoide, epitelial y nervioso. Ocasiona destrucción del tejido linfoide, provocando linfopenia y deprimiendo el funciona-miento de macrófagos. También deprime la síntesis de IL-1 e IL-2.Inmunodeficiencias inducidas por toxinas Toxinas ambientales

Los bifenilos, policlorados, yodo, plomo, cadmio, metilmercurio, DTT etc. presentan efectos inmunosupresora en muchos animales. En estos casos, se observan reacciones débiles a vacunas, respuestas mitógenas deficientes y menor cantidad de células NK.Micotoxinas

La toxina T-2 del género Fusarium disminuye la respuesta de linfo-citos y la migración quimiotáctica de neutrófilos en terneros; en bovi-nos disminuye la concentración de IgM, IgA y C3.Aflatoxinas

Incrementan la susceptibilidad de los pollos a Salmonella como consecuencia de la disminución de la actividad fagocítica.


Inmunodeficiencias adquiridasOcratoxinas y tricotecenos

Inmunosupresores en cerdos y aves.Inmunodeficiencias inducidas por malnutrición Deficiencias nutricionales graves

Las deficiencias nutricionales graves reducen la actividad de los linfocitos T, y por ello, limitan la respuesta mediada por células; dejen indemne la actividad de los linfocitos B. La inanición provoca con rapi-dez atrofia del timo y disminución de las hormonas tímicas. Es proba-ble que la inmunodeficiencia sea mediada por la disminución de la hormona leptina.

Se reducen las reacciones de hipersensibilidad tardía, y suele de-teriorarse la síntesis de interferón.

Los valores de inmunoglobulinas permanecen normales pero dis-minuirán los valores de los componentes del complemento; por otro lado, disminuirá la quimiotaxis de macrófagos y neutrófilos.

Todos los efectos inmunosupresores de la deficiencia nutricional pueden ser revertidos (depende del grado de gravedad) administran-do una dieta normal; es frecuente observar este tipo de inmunodefi-ciencia en países subdesarrollados que sufren hambre, pero también en jóvenes anoréxicas del mundo occidental. Deficiencias de vitaminas B, A y ácidos grasos poliinsatu-rados

Deprime las concentraciones de inmunoglobulinas a través de sus efectos en los linfocitos T reguladores. Inmunodeficiencias iatrogénicas Exposición a rayos X

Induce mutaciones locales letales para el desarrollo de la progenie celular; causa ionización y formación de radicales libres de oxigeno que tienen efectos tóxicos que dañan la división celular.Corticosteroides

No está aun claro los mecanismos que utilizan estos fármacos co-mo supresores de la inmunidad. Sus efectos pueden varia de una es-pecie a otra; los roedores y humanos son muy sensibles a sus efectos inmunosupresores, pero no así los animales domésticos.

De forma general, tienen efecto sobre la circulación de leucocitos, e influyen sus mecanismos efectores inmunitarios. Modulan la activi-dad de mediadores de inflamación, y también modifican el metabolis-mo de lípidos, proteínas y carbohidratos.


Inmunodeficiencias adquiridasEfectos de los corticosteroides en el sistema inmune

Neutrófiloso Neutrofiliao Disminución del a quimiotaxiso Marginación deprimidao Decremento de la fagocitosiso Descenso de la citotoxicidad celular dependiente de

anticuerposo Depresión de la actividad bactericida

Macrófagoso Disminución de la quimiotaxiso Depresión de la fagocitosiso Descenso de la actividad bactericidao Decremento de la producción de IL-1o Menor procesamiento de antígenos

Linfocitos o Proliferación deprimidao Depresión de las reacciones de linfocitos To Trastornos en la citotoxicidad mediada por linfocitos To Descenso de la producción de IL-2o Decremento en la producción de citoquinas

Inmunoglobulinas o Disminución mínima

Complemento o No hay efecto

Inmunosupresión selectivaLa inmunosupresión selectiva es necesaria fundamentalmente en

el desarrollo de aloinjertos. La ciclosporina es un polipéptido derivado de dos especies de hon-

gos: Tolypocladium infantum y Cylindrocarpon lucidum. Hay varias clases de ciclosporinas (A, B, C, D y H).

La ciclosporina A inhibe de manera eficaz la transducción de seña-les y la producción de IL-2 e IFN-γ en los linfocitos T. Como inhibe la producción de IFN-γ en los linfocitos T activados, bloquea la inducción de MHC-I y los efectos citotóxicos de la activación de linfocitos CD8.

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