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Introducción a la Inmunología

2009Alfredo Prieto Martín . UAH. alfredo.prieto@uah.es

Jorge Monserrat Sanz. UAH. jorge.monserrat@uah.es

Unidad mixta

CSIC/UAH

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Plan del tema

• Primera Parte1. Definiciones2. Una breve introducción histórica

– Inmunoterapia 3. Componentes del sistema inmunitario

– Células del SI– Órganos linfoides

• Segunda parte introducción1. Inmunidad innata y adaptativa

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¿Qué es el sistema inmune?

- Un sistema de autodefensa y reconocimiento molecular

- Mantiene la identidad bioquímica del organismo

OBJETIVO

- Distinguir propio-extraño

- Concepto de antígeno propio o extraño- Antígeno Propio: Proteínas, polisacáridos propios.

- Antígeno Extraño: - Microorganismos infecciosos- Macromoléculas extrañas- Oncoproteínas mutadas

- Discriminación entre lo ofensivo y lo inofensivo- Concepto de Tolerancia o Respuesta Inmune

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Antígenos propios Antígenos extraños

Discriminaciónpropio-extraño

Tolerancia Respuesta inmune

Fallo

InmunodeficienciaAutoinmunidad

Inofensivo-ofensivo

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I. Una breve introducción histórica

• Vacunación contra agentes infecciosos.• Jenner inmunización con virus filogenéticamente

próximos.• Koch

– enfermadades infecciosas causadas por microorganismos – postulados establecimiento causa infecciosa.

• Pasteur auténticas vacunas con patógeno atenuado o muerto.

• Estimulación del sistema inmune con patógeno incapacitado protege de la infección

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Históricamente- Ciencia muy joven (1960: Avances tecnológicos)- Ligada a la Microbiología- E. Jenner (Inglés, S.XVIII)

- Antigüedad:

- Chinos: Niños inhalan polvos procedentes de lesiones cutáneas de viruela- Historiadores: - Aparente transmisión infecciosa aérea

(Peste, Atenas V a.c., Tucidides)- Grandes epidemias y pandemias considerados como

pecados: Supervivencia (don)- Leishmania Trópica: Botón de Oriente- De aquí el concepto de Inmunidad:

Inmunitas: Individuo exento de obligaciones legales o civiles (Senadores Romanos).

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En la actualidad, el significado se mantiene y amplia:

Inmunidad: Protección frente a las enfermedades infecciosas y alteración de células propias

Sistema Inmune: El conjunto de células y moléculas responsables de la inmunidad

Respuesta Inmune: Respuesta global y coordinadadel Sistema Inmune ante un antígeno extraño.

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Edward Jenner(XVIII)

-Virus vaccinus-Describe por primera vez el concepto de vacunación.-Descubre la vacuna contra la viruela (1796).-Desconoce que los agentes infecciosos son causantes de enfermedades.-Vacuna Universal 200 años más tarde.-Erradicada en 1979 (OMS).- 1991: 200 M/dosis eliminadas (0.5 M de reserva)(Hoy en día sabemos que es: un mecanismo de una reactividad cruzada: similitud antigénica entre virus vacuno y virus humanos): La inmunidad frente a uno le sirve al otro.

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- Inventa un microscopio básico: (de 50X a 300X, bacteria de microscopios).

- Dedica su vida a describir todo lo que veía y enviar sus trabajos a la Real English Society.

Caracterizó:

- Estructura de semillas y embriones de plantas

- Observó los espermatozoides por primera vez

- Describe los glóbulos rojos.

Descubre:

- La circulación por los capilares.

- Completa el trabajo de Harvey 50 años antes de la circulación sanguínea.

- Descubre el mundo microbiano: Protozoos, algas, levaduras, bacterias...

Anthony Van Leeuwenhoek (1632-1723)

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Robert KochEn el siglo XIX a finales 1890s

Relación causa – efecto: Demuestra que las enfermedades infecciosas estaban causadas por microorganismos.

Existían numerosos microorganismos que podían desencadenar diferentes enfermedades

Emerge el concepto moderno de agente patógeno:

Virus, bacterias, hongos patógenos y parásitos.

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Louis Pasteur:Vacunas

- Elabora la vacuna contra el cólera de las gallinas

- En 1880 desarrolla la vacuna contra la rabia.

LA VACUNACIÓN con virus atenuados: AVANCE CLíNICO DESTACADO: Desarrolla técnica atenuación patogénica

1890 : Avances sobre el estudio de la polio

Dos conceptos fundamentales- Respuesta inmune específica: - Respuesta Adaptativa.- Respuesta inmune inespecífica: - Respuesta Innata.

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• La vacunación preventiva ha sido la medida sanitaria más eficaz

en términos de relación coste/beneficio, riesgo/beneficio.

• Se han desarrollado vacunas eficaces contra: Anthrax, rabia, peste, meningitis, viruela, fiebre amarilla, sarampión, rubéola, parotiditis, tétanos, tos ferina, difteria, polio, hepatitis B, gripe y otras enfermedades importantes.

• Ha sido imposible preparar vacunas eficaces frente a otros muchos: Bacilos de la tuberculosis y la lepra, el vibrio del cólera, y la espiroqueta de la sífilis, pero también contra diversas bacterias gram positivas, virus (HIV, HCV) y parásitos (malaria)

Inmunización preventiva

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-Suero de individuos vacunados: Moléculas que se unían específicamente

a gérmenes patógenos: Anticuerpos

Seroterapia: Ej: Sueros anti-toxinas: Inmunidad específica Humoral

- Muchos microorganismos son digeridos por unas células fagocíticas

de la estrella de mar (Macrófagos), células que estaban siempre

disponibles defensivamente sin la necesidad de una previa exposición

antigénica: Inmunidad innata celular

- Posteriormente: existen respuestas celulares antigeno-específicas (TCR)

E. Von Behring y S. Kitasato frente a ElieMetchnikoff: Mecanismos de respuesta

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Dominancia de la Inmunoquímica yresurrección de la inmunología celular

• Investigadores trabajaron en la química de anticuerpos y antígenos, sobre la cuantificación y especificidad de las reacciones serológicas. Se desarrolla la serologia. Para diagnostico y tratamiento

Medawar y Burnet proponen teoría de la selección clonal, la tolerancia se basa en la deleción de células autorreactivas, la respuesta inmune en su selección por antígenos extraños.

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15Linfocitosinmaduros

LinfocitosmadurosPrecursor

linfoide

Deleción clonal porAutoantígeno

La revolución científica que originó la inmunobiología modernaLa teoría de formación de anticuerpos por selección clonal I

Repertorio de reconocimiento

Linfocitos seleccionados por el antígeno

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Nuevos métodos de Inmunología Celular:

• Marcaje inmuno-fluorescente y placa hemolítica permiten la localización y enumeración de células formadoras de anticuerpo

• El cultivo celular permitió el análisis de interacciones entre las células inmunes

• Transferencia celular a animales congénicosirradiados permite conocer el papel de estirpes celulares in vivo

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Ratón X contumor Ax

inyección

Extracción de células del

tumor Ax

Progresióndel tumor Ax

en ratón Y en ratón X

Regresióndel tumor Ax

Estudio de inmunidad a tumores con ratones congénicos

La histocompatiblidad esta muy relacionada con la consanguineidadHistocompatibilidad tiene una base

genéticaModelos animales congénicosPosibilitan el transplante de órganos

y tumoresSistema inmune puede rechazar

órganos y tumoresSanto grial trasplante de órganos y

cura del cáncer

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Repercusión de la inmunología sobre otras ciencias

• Teoría evolutiva: Un mecanismo por el que los seres multimegakilocelulares se anticipan a la aparición de nuevos patógenos más que adaptar lentamente su respuesta a su presencia

• Genética: Los mecanismos para la generación de diversidad inmunológica han mostrado como varios segmentos génicos se ensamblan en un gen funcional por recombinación somática

• Biología celular: Los CD y el estudio molecular de la diferenciación celular han supuesto un ejemplo a seguir por otras disciplinas

• Fisiología: Las citoquinas y quimioquinas han mostrado una variedad de ejemplos de como las células se comunican entre si

• Medicina: se ha definido la patogénesis de muchas enfermedades y ha orientado las medidas preventivas y terapias para combatirlas

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Terapias celulares

• Trasplantes de médula (Murray and Donnall, Nóbel 1990) para: – Tratamiento de inmunodeficiencias severas.– Leucemias y tumores.– Células madre regeneran tejido sanguíneo.

• Inmunoterapia adoptiva (Nóbel 20¿?) con linfocitos T– Repoblación clonal con células antitumorales

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Alergia e inmunopatología• Anafilaxia Portier y Richet demostraron que la inyección

de sustancias inofensivas en individuos sensibilizados, causa shock y muerte.

• Asma y fiebre del heno son mediadas por anticuerpos.

• Anticuerpos anti-Rh provocan la eritroblastosis fetal.

• La alergología Clínica se estableció como una especialidad médica. Los alergólogos desarrollaron los tests cutáneos y las terapias para el tratamiento de las enfermedades alérgicas.

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Premios Nobel relacionados con el desarrollo de la Inmunología

- 1980, Benacerraf, Dausset, and Snell (Estructuras de la superficie celular que regulan reacciones inmunológicas: MHC y HLA)- 1984, Milstein, Köhler, and Jerne (producción de anticuerpos monoclonales, Inmunología teórica: Regulación idiotípica, teorías selectivas para la expansión de las células antígeno específicas)- 1987, Tonegawa (Genes de las inmunoglobulinas: reordenamiento somático genes inmunoglobulinas)- 1996, Doherty and Zinkernagel (restricción por MHC del reconocimieno por células T de antígenos virales en células infectadas)

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Premios Nobel relacionados con el desarrollo de la Inmunología

- 1901, Von Behring (Inmunoterapia mediante sueros)- 1905, Koch (Tuberculosis)- 1908, Metchnikoff and Ehrlich (en reconocimiento a su trabajo en la inmunidad) - 1913, Richet (Anafilaxis)- 1919, Bordet (Su estudios descubrieron la fijación por complemento)- 1930, Landsteiner (Descubrió los grupos sanguíneos)- 1951, Theiler (Desarrollo de la vacunas ante la fiebre amarilla)- 1957, Bovet (Desarrollo de antihistamínicos en el tratamiento de laalergia )- 1960, Burnet and Medawar (Descubrió la tolerancia inmune adquirida): Teoria de la selección clonal- 1972, Porter and Edelman (Estructura química de los anticuerpos)- 1977, Yalow (Desarrollo de radioinmunonsayos de hormonas peptídicas)

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- 1980, Benacerraf, Dausset, and Snell (Estructuras determinadas genéticamente de la superficie celular que regulan reacionesinmunológicas: MHC y HLA)- 1984, Milstein, Köhler, and Jerne (Técnica de la formación de anticuerpos monoclonales, Inmunología teórica: Regulación idiotípica, reconocimiento de receptores de otras células, teorías selectivas para la expansión de las células antígeno específicas)- 1987, Tonegawa (Genes de las inmunoglobulinas: reordenación: Diversidad generada en los anticuerpos)- 1990, Murray y Donald (Transplantes de medula ósea)- 1996, Doherty and Zinkernagel (restricción a MHC por células T al reconocer antígenos virales en células infectadas)- 2001, Hartwell, Hunt y Nurse (Ciclinas y quinasas, en ciclo celular)- 2002, Brenner, Horvitz y Sulston (Apopotosis, C. elegans)- 2005: Helicobacter Pilorii y las ulceras de estómago

http://www.16deabril.sld.cu/epic/autores.html

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Expectativas (promesas) de la inmunoterapia

1. Terapias para combatir la alergia2. Terapias contra las enfermedades autoinmunes3. Terapias preventivas contra enfermedades

infecciosas4. Terapias antitumorales 5. Terapias contra el rechazo de órganos

trasplantados

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Base racional de la inmunoterapia

Antígeno (Ag). Células del SI

Células B

Células T

Anticuerpos

CitoquinasY receptoresolubles

Inmunosupresióno inmunoestimulación

específica

Trasplante

Administración exógena

Vacunación

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Citoquinas

– IFNα (antiviral)• Hepatitis C • Melanomas y leucemias• Esclerosis múltiple

– GM-CSF Fagocitos• Movilización y trasplante• Inmunización antitumoral quimioatrayente

– IL-2 TCGF• RCC y melanoma

KillerCells

célula tumoral

IL-2

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Nuevas Inmunoterapias con anticuerpos (Mo Ab)

• Anticuerpos monoclonales reconocen especificamentecon altísima afinidad y activan sistemas efectores– Antitumorales

• AntiCD20 linfoma Rituximab• Anti CD52 Campath• AntiCD25

– Antilinfocitos contra rechazo• AntiCD3 OKT3• Anti CD25

– Antianticuerpos antialergia• AntiIgE

– Antimediadores inflamatorios• Anti TNF: AR, Crohn, psoriasis

célula tumoral

YY

Y

KillerCells

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Antígenos

• Vacunación frente a parásitos(malaria) y retrovirus (HCV, HIV)

• Vacunación antitumoral • (frente a antígenos de linaje CD y anti-idiotipos)

– Linfomas y mielomas• “Vacunación” antialergica

– Cambiar respuesta de anticuerpos de isotipo IgE a isotipo IgG

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Terapias celulares

• Terapias con linfocitos T• Terapias con células

presentadoras de antígeno, células dendríticas (DC)

•• Bibliografia

Innmunobiología Janeway• Fundamental Immunology

W Paul

célula tumoral

CTLs

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II. Componentes del sistema inmunitario

• Los leucocitos derivan de la médula ósea• Células madre hematopoyéticas CD34+• Progenitores comunes

– progenitor mieloide común da lugar a la Serie mieloide

– Progenitor linfoide da lugar a la Serie linfoide

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Serie mieloide• Células fagocíticas con receptores de patrones moleculares

asociados a patógenos PAMP.• (LPS, CpGDN, fMLP)• Progenitor mieloide común da lugar a:

– Fagocitos mononucleares: monocito, macrófago, célula de Langerhans, célula dendrítica.

– Mastocitos– Fagocitos polimorfonucleares, Granulocitos,

• Neutrófilos• Eosinófilos• basófilos

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II. Serie linfoide • Linfocitos (casi todos con receptores específicos para el antígeno)• Ag en espacio extracelular

– BCR Linfocitos B, células plasmáticas, células B memoria.• B1• B2 convencionales : Foliculares (Fo) y de la zona del manto (MZ)

• Ag en interior de células presentadoras– TCR Linfocitos T CD3 reconocen en MHC o CD1

Ταβ TCRαβ• Células citotóxicas CD8 (restrictos por MHC I)• Células cooperadoras CD4 (restrictos por MHCII) APC profesionales activan B y macrófagos

– células NKT (CD1 restrictas)• CD4• DN

Τγδ TCRγδ (parte CD1 restrictas)• DN• CD8

• Linfocitos sin receptores específicos para el antígeno– Linfocitos NK reconocen ausencia de MHC

• CD56 bright inmunoreguladores• CD16 bright citotóxicos

– Células dendríticas Linfoplasmacitoides

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MonocitoMacrófagoC. dendrítica

Neutrófilo BasófiloMastocito

Eosinófilo LinfocitoT

cooperador

LinfocitoT

citotóxico

LinfocitoB

LinfocitoNK

Reconocimientono antígeno específico

Reconocimientoantígeno específico

Anticuerposreceptores

solubles para el Antígeno.

perforinas

Fagocitosis y exocitosis

Exocitosisexplosiva

Exocitosis polarizada

Cito-cinas

Radicales oxidantes Mediadoresproinflamatorios

Mediadoresproinflamatorios

Células

Respuesta

Productosprincipales

Mecanismo dereconocimiento

Tipo dereconocimiento

Receptores clonalespara el antígeno

FcIgGRFcIgGR C3dRReceptores para LPS

(TLR) y manosa

FcIgER

Exocitosismantenida

Células del sistema inmune

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Adquisición de propiedadesefectoras por especialización

en la producción de citocinas Th1, Th2 ó Tc

Linfocito T novato

Reordenamientos genéticosgeneran receptores

distintos en cada célula T

Selección positivaControl de calidad:

Selección de las células con receptores funcionales

Selección negativaControl de especificidad:Selección de las células

no autorreactivas

Órgano linfoide primario (Timo)

Reconocimientoantigénico

Órgano linfoide secundario (ganglio)

Recirculación sanguínea y linfática

Linfocito Tefector

Tejido infectado

Linfocito Tmemoria

Diferenciación de linfocitos TPrecursores de médula ósea

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Órganos linfoides secundarios Territorios drenados

Ganglios linfáticos Piel y tejidos no mucosos

Amígdalas y adenoides Mucosa respiratoria

Placas de Peyer Mucosa digestiva

Tejido linfoide difuso asociado a mucosas

Mucosa genito-urinaria

Bazo Sangre

PRIMARIOS SECUNDARIOS

-Médula Ósea- Timo

NACENReordenanSe seleccionan y circulan por SP

2.Diferenciación tras reconocimiento

1. Presentación Antigénica(diferente según el órgano Secundario)

Linfocitos Maduros

Órgano LinfoideSecundario

Buscansu Ag

-Diferencian a efectores-Van a los tejidos a destruir-Generan memoria polarizada

ORGANOS LINFOIDES

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Órganos linfoides secundarios (OLS)• Especializados en la recolección de antígenos

desde distintos compartimentos anatómicos– Ganglios linfáticos: desde territorios drenados por

vasculatura linfática– Bazo: desde la sangre– GALT: amígdalas, adenoides, apéndice placas de

Peyer de mucosa gastrointestinal.– BALT mucosa bronquial.– MALT otras mucosas como las urogenitales.

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Arquitectura de los órganos linfoides secundarios

• Los órganos linfoides secundarios comparten la misma arquitectura:– Adaptaciones para aporte de:

• APCs y antígeno (linfa aferente, células M) • y linfocitos T y B (Vénulas de Endotelio Alto)

– Contienen ambientes tisulares:• áreas T (activación T por DC) • y folículos B (cooperación T-B)

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Ganglios linfáticos• Recogen antígenos y APCs a través de vasos linfáticos aferentes• Recogen linfocitos desde vénulas endoteliales altas• Folículos B en cortex y áreas T en paracortex• Linfocitos reconocen antígeno, proliferan y se diferencian en efectores

– Vuelven a recircular a sangre por linfáticos eferentes– Llegan al tejido infectado y lo infiltran– Destruyen al patógeno

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Bazo• Recoge antígenos de la sangre• Linfocitos entran por Senos venosos y vuelven directamente a sangre

• Zona T– PALS

• Zona B– Folículos– manto

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Placa de Peyer• Recoge antígenos de luz intestinal a través

células M o multifenestradas• Vénulas de endotelio alto aportan los linfocitos• Zona T

– corona

• Zona B– Folículos

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Bibliografía• Janeway Inmunobiología• Parham. Inmunobiologia.• W. Paul. Fundamental Inmunology• www2.uah.es/problembasedlearning• www2.uah.es/curso_jorge_monserrat