Introducción a la Química

Bioinorgánica:

Química Bioinorgánica Abarca el estudio de:

sistemas y compuestos inorgánicos presentes en tejidos biológicos

sistemas inorgánicos (modelos) que simulan o reproducen en forma parcial o total el comportamiento químico de los sistemas naturales

la correlación entre la actividad biológica de un sistema inorgánico con las características estructurales, electrónicas y químicas del mismo.

Areas relacionadas

La tabla

Los elementosLos sistemas biológicos concentran ciertos

elementos y descartan otros, y estos procesos pueden requerir energía.

Existe una selección natural de los elementos. Cuatro elementos (H, O, C, N) son esa base,

>99% del número de átomos Otros 7 elementos (Na, K, Ca, Mg, P, S y Cl)

son absolutamente esenciales, 0,9% del número de átomos

Otros elementos (Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn) son necesarios en algunas especies.

Presencia de algunos elementos en el cuerpo humano

Elementi “bio” La química de la vida es la química de los

elementos livianos con Z<36. Están representados casi todos los grupos

La tabla

Abundancia y disponibilidad Los elementos biológicos son aquellos más

abundantes Deben ser solubles en agua, de hecho hay

semejanza entre la composición del agua de mar y de los animales y plantas (los elementos del grupo 3 y 4 son muy poco solubles!)

En general la Naturaleza usa criterios económicos, escogiendo los elementos más disponibles para la función para la que son necesarios.

Debe considerarse que las variaciones de temperatura y de la atmósfera han cambiado en milenios la disponibilidad de los elementos. (Ej. falta de hierro disponible)

Abundancia y disponibilidad de los elementos

Abundancia de los elementos en el universo en función del Z

En el océano y en el hombreRelación entre la concentración de los elementos en el océano y en el hombre: hay un paralelismo pero también una dificultad para mantener el balance en el hombre

Concentración de los elementos en

el mar

Forma de los elementosLa atmósfera ha cambiado en la evolución de la tierra de reductora (mucho azufre) a oxidante (mucho oxígeno). Esto ha influido en la solubilidad (y disponibilidad) de algunos elementos

Elemento Medio reductor Medio oxidanteHierro Fe(II) (alta) Fe(III) (baja)

Cobre Como sulfuro (baja) Cu(II) (moderada)

Azufre HS- (alta) SO42- (alta)

Molibdeno [MoO6S4]2-, MoS2 (baja)

MoO42- (moderada)

Vanadio Sulfuros de V3+, V(IV) (moderada)

VO43- (moderada)

Proceso evolutivo

Elemento tóxico

Elemento tolerable

Elemento útil

Elemento esencial

Los gruposLos elementos del grupo 1 y 2 se asocian a una

química de equilibrio iónicoLos de transición se asocian a la química de

iones en solución, a reacciones rédox de un solo electrón, mostrando un aumento de química covalente y de fuerza como ácidos de Lewis.

Los no metales dominan la covalencia y los equilibrios relacionados: formación de polímeros, reacciones rédox con intercambio de 2 electrones y reacciones ácido base.

Los del grupo 17 son simples aniones (ej. Cl)

Elementi “bio” La química de la vida es la química de los

elementos livianos con Z<36. Están representados casi todos los grupos

Funciones biológicas de los metales

Estructural Activación y transporte de oxígeno Transporte de electrones Catalíticas en procesos redox Catalíticas en reacciones ácido-base y

otras

Función estructural

Tejidos de sostén: hidroxiapatita cálcica Ca10(PO4)6(OH)2 (fase inorgánica de huesos y dientes), CaCO3 (caparazones o cubiertas duras)

Control de la conformación de la cadena proteica

Interacción de metales con macromoléculas

El Zn puede unirse a los aminoácidos de proteinas para ayudar a estabilizar susEstructuras y mantener las correspondientes funciones.

Activación y transporte de oxígeno

Grupo hemo

Transporte de electrones

Iones con diferentes estados de oxidación: Fe(II)/Fe(III), Cu(I)/Cu(II), Mo(IV)/Mo(V)/Mo(VI)

Aceptan electrones de un agente más reductor y los transfieren a otro más oxidante

Se han detectado estados de oxidación inusuales (Fe(IV), Co(I), Ni(III))

Superóxido dismutasa

Estructura de la unidad monomérica de superóxido dismutasa 2 humana.La enzima superóxido dismutasa (SOD) cataliza la dismutación de superóxido en oxígeno y peróxido de hidrógeno. Debido a esto es una importante defensa antioxidante en la mayoría de las células expuestas al oxígeno. Una de las excepciones se da en Lactobacillus plantarum y en lactobacilli relacionados que poseen un mecanismo diferente.

Catalítica en procesos redox

Superóxidodismutasa

ENZ-Cu(II) + O2- ENZ-Cu(I) + O2

ENZ-Cu(I) + O2- + 2H+ ENZ-Cu(II) + H2O2

2O2- + 2H+ O2 + H2O2

Catalítica en procesos ácido-base

Anhidrasa carbónica: CO2+H2O = H2CO3

catalizan la conversión rápida de dióxido de carbono y agua a bicarbonato y protones, una reacción que ocurre más lenta en ausencia del catalizador.

Funciones específicas

Captación, transporte y acumulación de metales (sideróforos, ferritina, ceruloplasmina)

Procesos fotoquímicos (clorofila) Detoxificación de los organismos

(metalotioneínas) Sistemas catiónicos que ejercen función

de control, regulación y transmisión

Un sideróforo (del griego: «transportador de hierro») es un compuesto quelante de hierro secretado por microorganismos. El ion hierro Fe3+ tiene muy poca solubilidad a pH neutro y por ende no puede ser utilizado por los organismos. Los sideróforos disuelven estos iones a complejos de Fe3+, que pueden ser asimilados por mecanismos de transporte activo. Muchos sideróforos son péptidos no ribosomales.

La ferritina es la principal proteína almacenadora de hierro en los vertebrados. Se encuentra principalmente en el hígado, bazo, mucosa intestinal y médula ósea. Está constituida por una capa externa de proteína soluble, la apoferritina, y un interior compuesto por hidroxifosfato férrico

Polipéptido ligero de ferritina

Ceruloplasmina, o como es conocida oficialmente: ferroxidasa. Es la proteína transportadora de la mayor cantidad de cobre en la sangre. Fue descrita por primera vez en 1948.1

Ceruloplasmina

¿Que tipos de moléculas pueden funcionar como ligandos biológicos? Aminoácidos, péptidos, proteínas

Macrociclos

Bases nucleicas y ácidos nucleicos

Otros: lípidos, carbohidratos, vitaminas, hormonas, metabolitos

Interacción de metales con macromoléculas

Fosfolipasa A2

La fosfolipasa es una enzima que hidroliza los enlaces éster presentes en los fosfolípidos. Hay cuatro clases de fosfolipasas, llamadas A, B, C y D.

Interacción de metales con macromoléculas

Centro hemo de mioglobina

Interacción de metales con macromoléculas

Clorofila a

Interacción de metales con macromoléculas

Vitamina B12

Hemocianina

Selenocisteina

Coordinación por aminoácidos

NH2CHRCOOH

¿Como coordinan los péptidos y proteínas a los metales?

-amino terminal, carboxilato terminal

carboxamidas de enlace peptídico

-C(=O)-NH-

R = otros grupos funcionalesMet -CH2CH2SCH3 Cys -CH2SHTyr -CH2--OH Asp -CH2COOH Glu -CH2CH2COOH

Generalmente son ligandos polidentados

Centros metálicos con ligandos proteicos

His: Zn(II), Cu(II), Cu(I), Fe(II)

Met: Fe(II), Fe(III), Cu(I), Cu(II)

Cys: Zn(II), Cu(II), Cu(I), Fe(III), Fe(II)

Tyr: Fe(III)

Glu y Asp: Fe(III), Mn(III), Fe(II), Zn(II), Mg(II), Ca(II)

Centros metálicos insaturados cuando están coordinados a cadenas de aminoácidos

Geometrías no regulares (estado entático)

Efecto macrocíclico

Log K = 5,2

G= -30 kJ/mol a 300ºK

Estado entático

Estado apropiado para la catálisis, intrínseco al sitio activo

Estado entático

Características de las porfirinas

Anillo planar estable Desprotonado es apto para complejear

metales, aún relativamente lábiles Hueco selectivo (ri = 0,60-0,70Å) Uniones pi conjugadas esenciales para la

reactividad Provocan configuración de bajo spin Fe y no otro metal: causas cinéticas

Propiedades de complejos Fe(II)-porfirina

Fácilmente oxidable Energía de estados de HS y LS cercanas,

dependientes de la proteína y de ligandos axiales, además de las porfirinas

Complejo: una nueva unidad Naturaleza hidrofóbica de la superficie de las

porfirinas Potenciales redox dependen de las proteínas Grupos hemo: reguladores celulares del Fe libre

Funciones de los grupos hemo en proteínas

Almacenamiento y Transporte de O2

Transferencia de electrones

Oxidasas y peroxidasas

El transporte de oxígenoLa solubilidad del O2 en la sangre es mayor

que en H2O pura

En H2O la solubilidad es de 6,59 cm3

en 1 dm3 a 293 K y 1 atm 3 x 10-4 M

En la sangre, en las mismas condiciones de T y P, la solubilidad es de 200 cm3 9 x 10-3 M

La mioglobina es una hemoproteina muscularEstructural y funcionalmente parecida a la Hemoglobina.

Las mayores concentraciones de mioglobina se encuentran en el músculo esquelético y enEl cardiaco ya que se requieren grandesCantidades de oxígeno para satisfacer la Demanda energética de las contracciones.

Propiedades de unión con O2

La solubilidad de un gas en un líquido depende de la presión parcial del gas sobre la solución

En los pulmones la pO2 es 3 veces mayor que en los tejidos

Mb + O2 MbO2 Hb + 4O2 Hb(O2)4

Hemoglobina-mioglobina

En presencia de baja

presión de O2 Hb es

menos eficiente que Mb

la transferencia de O2

de oxi-Hb a oxi-Mb está termodinámicamente favorecida

Función

KMb/O2=[MbO2] / [Mb][O2]

KHb/O2= [HbO2] / [Hb][O2]2.8

A- Mb

B y C - Hb

Unión cooperativa

La forma deoxi es estructuralmente distinta a la forma oxi

La unión de O2 a una subunidad favorece la unión de otro O2 a la misma molécula

Constantes de equilibrio de diferentes gases con la Hb y la Mb

Hb Mb

O2 5.5 x 104 0.2-1.2 x 106

CO 2.0 x 107 2.2-4.2 x 107

NO 3.0 x 1010 -

Complejo Fe(II)-porfirina

N

N

N

N

Posición del Fe en la deoxi y oxi Hb

Diagramas de energía

Forma de-oxigenada

Forma oxigenada

Fe(II) (d6) LS + O2 (enlazado)

Fe(III) (d5) LS + O2

•- (enlazado)

Estructura de rayos-X

Modelos 1

Modelos 2

Modelos 3

Transferencia de electrones

Citocromos (pigmentos de la célula): hemoproteínas que actúan en las cadenas de transferencia de electrones, proceso asociado a la cupla redox Fe(II)/Fe(III)

Clasificación espectroscópica: a (>570 nm), b (555-560), c (548-552)

Función: cadena respiratoria, fotosíntesis, entre otros Transportadores de energía

química

citocromo

Esquema de la estructura del citocromo c

Potenciales redox de complejos de Fe

Compuesto Eo’ (mV) AA axial

Fe(H2O)62+/3+ 771 -

Fe(bpy)32+/3+ 960 -

Fe(CN)64-/3- 358 -

Hemoblobina 170 His/-Citocromo c 260 His/MetCitocromo a3 400 His/-

Citocromo P-450 -400 Cys-/-

Oxidasas y peroxidasas

Citocromo oxidasa

Citocromo P-450

Peroxidasas y catalasas

Respuesta celular a especies tóxicas

Mecanismos de defensa natural desarrollados por las células para neutralizar productos de los metabolismos normales

Resistencia química natural a sustancias exógenas

Uso de reactivos sintéticos como terapéuticos

Elementos del bloque s

Elementos mas abundantes en biología, presentes en casi todas las células en concentración elevada (mM)

Crucial para el crecimiento de las plantas dificiles de reconocer importante para el esqueleto (Ca) inician muchos procesos bioquímicos (Ca, Mg) Activadores de la actividad enzimática (K, Mg) Estabilizadores de estructura molecular (Mg, Ca)

Metales alcalinos y alcalino térreos

Gran diferencia entre la cantidad intra y extracelular de Na, K, Ca

Aspectos químico-físicos

Los iones del bloque s no tienen electrones libres, son diamagnéticos e incoloros, dificil de reconocer

Son cationes duros, con mayor afinidad por O (excepto Mg)

El agua de coordinación se intercambia rapidamente (excepto Mg)

Son complejantes pobres (Ca es el mejor), necesitan ligandos fuertes es decir macrociclicos o proteínas para hacer entidades estables.

Aspectos Biológicos

Junto con cloruro y fosfato son los electrolitos de todos los sistemas biológicos

Existen como acuo-iones y funcionan como trasportadores de carga así como para formar gradientes en la membrana

Estabilizan la molécula (excepto Na) Inducen/estabilizan cambios conformacionales de

proteínas (Ca)Tienden a unirse debilmente a la proteína (excepto

Ca) y ligan u orientan el sustrato.

Iones sodio y potasio

La ATPas transporta Na+ y K+ através de la membrana celular

Bomba Na-K.

Mantiene una concentración interna de K mayor que la externa a expensa de Na

Modelos de transporteÉteres corona

18-corona-6

dibenzo-30-corona-10

complejo de K+

Modelos de transporteCriptatos

criptato 222 criptato 221

Ionóforos naturales

valinomicina

nonactina

monensina

Transporte a través de las membranas biológicas

Transporte pasivo:

• ionóforos

• canales de iones

Transporte activo:

•bombas

BOMBA DE SODIO

3 Na+(int) + 2 K+(ext) + ATP4- + H2O 3 Na+(ext) + 2 K+(int) + ADP3- + HPO42-+ H+

Biominerales Compuestos inorgánicos sólidos de estructura

definida, formados por mecanismos de control molecular que operan en sistemas biológicos

Funciones Soporte estructural

Reservorio de elementos esenciales

Sensores

Protección mecánica

Depósito de elementos tóxicos

Biominerales

CaCO3

calcita

aragonita

vaterita

exoesqueletos

sensor de gravedad

reservorio de Ca

Ca10(OH)2(PO4)6 hidroxiapatita endoesqueletos

CaSO4·2H2O

BaSO4

yeso

baritasensor de gravedad

SiO2·nH2O sílice amorfa exoesqueletos

Fe3O4

Fe10O6(OH)18

magnetita

ferrihidrita

sensor magnético

reservorio de Fe

Los formadores de biominerales

Cationes: Mg(II), Ca(II), Sr(II), Fe(II,III) Aniones: carbonato, fosfato, sulfato, fluoruro,

silicato, sulfuro, óxido, hidróxido La composición química de los biominerales

está determinada principalmente por la disponibilidad de sus componentes

Formación de los biominerales

Equilibrio termodinámico

catión(ac) + anión(ac) biomineral(s)

El biomineral debe tener baja solubilidad en condiciones fisiológicas

Constante de equilibrio

KPS = [catión][anión]

(condiciones fisiológicas)

Los mecanismos de la biomineralización

Procesos biológicamente inducidosEl mineral precipita como consecuencia de

una interacción entre la actividad biológica del organismo y el entorno físico

Procesos biológicamente controladosEl mineral precipita bajo control (estructural,

espacial, químico) de una matriz orgánica

Control biológico en la formación de CaCO3

Caparazones de moluscos

Depósito de calcita o aragonita, embebido en una matriz orgánica

Matriz orgánica: predominio de secuencia

Asp-X-Asp-X

Ferritina

Función: depósito de Fe

Apoferritina Fe(III) Ferritina:

apoferritina·FeIIIO(OH)

Magnesio

Se une a nucleótidos (ATP, ADP) y polinucleótidos (RNA, DNA). Estabiliza el RNA.

90% del Mg intracelular está asociado al ribosoma

Estabiliza la estructura neutralizando la carga de los polianiones

Tiene un rol estructural y catalítico en algunas enzimas

Iones magnesio

AnimalesEn el hombre:

20 g 10 g en los huesos 10 g en las células

Plantas Costituyente

esencial de la clorofila

clorofila

ATPas

CALCIO (= versatilidad)Intracelular Actua como mensajero secundario intracelular

cambiando rápidamente su concentración en respuesta a estímulos externos.

Troponin C y calmodulina cambian de conformación ligándose a Ca.

Ca debe asociarse específicamente y rápidamente

Ca extracelular

En las enzimas extracelulares La concentración es mM y la afinididad

puede ser mas baja. Ca puede estabilizar las enzimas, puede

además tener rol catalítico.

FluorurosFluoruros

- participa en la biomineralización

- estrecho intervalo óptimo:

• formación de CaF2 insoluble

• inhibición de metaloenzimas

ClorurosCloruros

haluro más abundante en sistemas biológicos:

• mantenimiento de la presión osmótica fisiológica

• canales de cloruros

BromurosBromuros

• acumulados por algunas algas

• esencialidad controversial

• utilizados como sedantes: posibles modificadores del potencial de membrana.

IodoIodo

• acumulación pronunciada en la tiroides (80% del total)

• presente en compuestos orgánicos iodados (hormonas tiroideas y sus precursores)

Selenio: en sistemas biológicosSelenio: en sistemas biológicos

Tóxico poderoso:

“plantas venenosas” capaces de incorporar selenio y utilizarlo en lugar del azufre

Elemento traza esencial

Enfermedades y desórdenes fisiológicos asociados con su deficiencia en regiones pobres en Se.

Deficiencias de Selenio:

• enfermedad de Keshan (cardiomiopatía infantil)

• mal de Kashin y Beck (afecta el desarrollo óseo)

Ambas son revertidas mediante suplementación con Se

Algunos problemas básicos de la contaminación del ambiente y de toxicología

generados por elementos y sistemas inorgánicos

Se ha alterado notablemente el ritmo geológico en el movimiento de los elementos

Varios elementos considerados tóxicos están ubicados en la tabla periódica muy cerca de otros que son esenciales

Ciclos geológicos y eliminación de residuos

Mecanismos de toxicidad

1) Bloqueo de un grupo funcional esencial de alguna biomolécula (enzimas, polinucléotidos)

2) Desplazamiento de un metal esencial de una biomolécula

3) Modificación estructural de un sitio activo

4) Ruptura de biomembranas

Mecanismos de defensa y detoxificación

Tolerancia, Evasión, Adaptación, Resistencia, Defensa

Clasificación difícil se pueden reconocer mecanismos típicos y de características mas definidas:

Retención o absorción por las membranas celulares Inmovilización en forma de gránulos o corpúsculos

insolubles Transformación en una especie química no tóxica

Química medicinal

Antibióticos:

1) Restringir iones metálicos esenciales

2) Propiedades quelantes

3) Ionóforos Agentes quelantes Sondas metálicas

Premios Nobel de Química

1915 Willstatter: constitución de la clorofila 1930 Fisher: constitución del sistema hemo 1962 Kendrew y Perutz: estructura de la Hb y

mioglobina (rayos X) 1964 Crowfoot-Hodgkin: estructura de la vit B12 1965 Woodward: síntesis de clorofila y vit. B12 1988 Deisenhofer, Huber y Michel: estructura de

los centros de reacción fotosintéticos con grupos hemo y clorofílicos en bacterias