Investigación en Salud

ISSN: 1405-7980

invsalud@cucs.udg.mx

Centro Universitario de Ciencias de la Salud

México

González Ortiz, Manuel; Martínez Abundis, Esperanza

Las insulinas

Investigación en Salud, vol. lll, núm. 99, marzo, 2001, pp. 62-65

Centro Universitario de Ciencias de la Salud

Guadalajara, México

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=14239910

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QUÍMICA

La insulina es una pequeña proteína con pesomolecular de 5808 en los seres humanos. Con-tiene 51 aminoácidos dispuestos en dos cade-nas (A y B) unidas por puentes disulfuro; exis-ten diferencias de especie en los aminoácidosde ambas cadenas.

DEGRADACIÓN

El hígado y los riñones son los dos principalesórganos que eliminan la insulina de la circula-ción, al parecer mediante la hidrólisis de los puen-tes disulfuro entre las cadenas A y B por mediode la acción de la glutation insulinatranshidrogenasa (insulinasa). Después de esaruptura reductora se origina degradación ulte-rior por proteólisis. El hígado elimina aproxima-damente el 60% de la insulina producida por elpáncreas y del 35 a 40% se excreta por el ri-ñón. En los diabéticos que reciben insulina ex-terna, la proporción se invierte. La vida mediade la insulina circulante es de 3 a 5 minutos. Se

Las insulinas

MANUEL GONZÁLEZ ORTIZ

ESPERANZA MARTÍNEZ ABUNDIS

RESUMEN

La insulina es una hormona secretada por elpáncreas participa en el metabolismo de loscarbohidratos, lípidos y proteínas. La produc-ción deficiente de insulina y/o la disminución enla respuesta de los tejidos y órganos periféricosa su acción constituyen las principales basesetiopatogénicas de la diabetes mellitus. Lainsulina se ha podido sintetizar para su usofarmacológico y forma parte importante dentrode las opciones terapéuticas vigentes para elmanejo de la diabetes mellitus. La presente re-visión se ha diseñado con el fin de que sea útil ypráctica, para proporcionar al lector una pano-rámica general de la insulina, donde se tratanlos siguientes aspectos: la estructura química;el metabolismo; el mecanismo de acción; losefectos farmacológicos principales sobre híga-do, músculo y tejido adiposo; la clasificación delos diferentes preparados y sus propiedades; lasindicaciones y las complicaciones potenciales porsu administración.

Palabras clave: Insulina, mecanismos de ac-ción, tratamiento, efectos farmacológicos.

ABSTRACT

The insulin is a hormone secreted in thepancreatic gland; this hormone is involved incarbohydrate, lipid and protein metabolisms.Deficient insulin secretion and/or decreasedinsulin action in the peripheral tissues constitutethe principal pathogenic bases of diabetesmellitus. The insulin has been produced forpharmacological application and takes animportant role in the actual therapeutical optionsof diabetes mellitus. The present review wasdesigned with a practical and useful vision, togive a panoramic knowledge of the insulin,approaching the follow topics: chemicalstructure; metabolism; mechanism; of action;pharmacological effects in liver, muscle andadipose tissue; classification of the differentpreparations and their properties; clinicalindications and potential complications by insulinadministration.

Key words: Insulin, pharmacological effects,tratment.

encuentran valores basales de insulina de 5 a15 µU/ml (30 a 90 pmol/l) en individuos nor-males, con una elevación máxima de 60 a 90µU/ml (360 a 540 pmol/l) durante los alimen-tos.

MECANISMO DE ACCIÓN

Una vez que la insulina ha entrado a la circula-ción, se fija mediante receptores especializa-dos que se encuentran en las membranas de lamayoría de los tejidos. Sin embargo, su respues-ta biológica es principalmente en el hígado, mús-culo y tejido adiposo. La insulina se fija a recep-tores con alta especificidad y afinidad en canti-dades picomolares. El receptor completo deinsulina se compone de dos heterodímeros, cadauno de los cuales contiene una subunidad alfa,que es extracelular en su totalidad y constituyeel sitio de reconocimiento, así como unasubunidad beta que atraviesa la membrana. Lasubunidad beta contiene tirosinacinasa. Cuan-do la insulina se fija a la subunidad alfa en la

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superficie externa de la célula, se estimula laactividad de la tirosinacinasa en la porción beta.La primera proteína fosforilada por el receptoractivado tirosinacinasa se identificó como laproteína de acoplamiento en el sustrato-1 delreceptor de insulina. Después de la fosforilaciónde tirosina en varios sitios, el sustrato-1 del re-ceptor de insulina se une y activa otras cinasasque producen fosforilaciones posteriores. Estasseries de fosforilaciones dentro de la célula re-presentan el segundo mensajero de la insulinaque resulta en la traslocación de ciertas proteí-nas, tales como el transportador de glucosa quede los sitios de secuestro dentro de la célula seexpone a la superficie celular. Por último, seinternaliza el complejo insulina-receptor.

EFECTOS

Hígado. El principal órgano alcanzado por lainsulina endógena por medio de la circulaciónporta es el hígado, donde actúa para incremen-tar el almacenamiento de glucosa comoglucógeno y reprogramar al hígado al estado dealimentación mediante la inversión de una can-tidad de mecanismos catabólicos relacionadoscon el estado posabsorbente: glucogenólisis,cetogénesis y gluconeogénesis. Estos efectosse llevan a cabo en parte a través defosforilaciones inducidas por la insulina,las cuales activan la piruvatocinasa,fosfofructocinasa y glucocinasa, mientrasque inhiben las enzimas gluconeogénicas,incluyendo a la piruvatocarboxilasa,fosfoenolpiruvato carboxicinasa, fructosabisfosfatasa y glucosa 6-fosfatasa. Ade-más la insulina disminuye la producciónde urea, el catabolismo proteínico y elAMPc en el hígado, y aumenta la capta-ción de potasio y fosfato por el órgano.

Músculo. La insulina estimula la sín-tesis de proteínas al incrementar el trans-porte de aminoácidos y favorecer la ac-tividad ribosómica. También fomenta lasíntesis de glucógeno para restituir lasreservas agotadas por la actividad mus-cular. Esto se realiza mediante el aumen-to del transporte de glucosa en la célulamuscular, induciendo laglucogenosintetasa e inhibiendo lafosforilasa.

Tejido adiposo. La insulina reduce losácidos grasos libres circulantes y favo-rece la reserva de triglicéridos en losadipositos a través de tres mecanismosprincipales: a) inducción de la lipoproteínalipasa, la cual hidroliza activamentetriglicéridos a partir de las lipoproteínascirculantes, b) transporte de glucosadentro de las células para generarglicerofosfato como producto

metabólico, el cual permite la esterificación delos ácidos grasos suministrados por la hidrólisisde lipoproteínas y c) reducción de la lipólisisintracelular de los triglicéridos almacenadosmediante inhibición directa de la lipasaintracelular. Estos efectos parecen implicar lasupresión de la producción de AMPc y ladesfosforilación de las lipasas en las célulasadiposas.

TIPOS

Las preparaciones comerciales de insulina difie-ren de la especie de la cual se obtienen, de supureza, concentración y solubilidad, así comodel principio y duración de su acción biológica.De acuerdo a esta última característica, se dis-pone de cuatro tipos principales de insulina: a)de acción ultrabreve, con muy rápido comienzode acción y corta duración, b) de acción breve,con rápido comienzo de acción, c) de acciónintermedia, y d) de acción prolongada, con co-mienzo lento de acción.

Acción ultrabreve. La insulina lispro es unnuevo análogo monomérico de la insulina, pro-ducido por tecnología recombinante, donde dosaminoácidos cercanos de la cadena B seintercambian de posición: la prolina en la posi-ción B28 es movida a la B29 y la lisina en la

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insulina; éstas consisten en una cantidad esta-blecida de insulina intermedia con un porcenta-je de insulina regular. Otras preparaciones con-sisten en una cantidad de insulina intermediaprotamina con una proporción de lispro.

Especies de insulina. La insulina de res di-fiere de la humana por tres aminoácidos, en tan-to que un solo aminoácido marca la diferenciaentre las insulinas humana y de cerdo. La hor-mona de res es ligeramente más antigénica quela insulina de cerdo en los seres humanos. Lainsulina de monoespecies porcina fue una vezdefendida como útil, de manera particular, enpacientes con condiciones como alergia o resis-tencia a la insulina bovina. Actualmente se pro-duce insulina humana de manera masiva por latécnica del ADN recombinante, mediante la in-serción del gen de la proinsulina humana enEscherichia coli o levaduras, y tratando laproinsulina extraída para formar la molécula deinsulina humana. Es menos inmunogénica que lainsulina porcina purificada a la que ha suplanta-do. Puesto que la treonina contiene un grupohidroxilo que la vuelve más polar (y, por lo tan-to, más hidrófila), la presencia de dos treoninasen lugar de dos alaninas en la insulina de res yuna de reemplazo en la insulina de cerdo, puedeexplicar el por qué la insulina humana tiende aabsorberse con mayor rapidez y tiene una ac-ción ligeramente más breve que las insulinasanimales.

Pureza. El avance de las técnicas de purifi-cación ha reducido en gran parte las proteínascontaminantes con pesos moleculares mayoresal de la insulina. Éstas incluyen la proinsulina ylas proinsulina parcialmente fragmentadas queson metabólicamente inactivas, aunque puedeninducir anticuerpos antiinsulina. Cuando el con-tenido de proinsulina es menor de 10 ppm, seconsidera a la insulina “purificada”.

Concentración. En general las insulinas dis-ponibles se encuentran a concentración de 100unidades/ml (100 U) y se expenden en envasesde 10 ml. Se encuentra una cantidad limitadade 500 unidades/ml para casos especiales.

Proinsulina humana. La proinsulina humanase obtiene actualmente a partir de la síntesisde ADN recombinante; muestra actividad bioló-gica en los seres humanos, la cual es 8 a 12%de la insulina humana. Puesto que tiene una vidamedia circulante 4 a 6 veces mayor que lainsulina humana, se propuso como un tipo al-ternativo de insulina de acción prolongada sin lanecesidad de aditivos de protamina o zinc, conaparente menor respuesta inmunológica y concaracterísticas de absorción más reproducibles.

Análogos de insulina. La insulina lispro fueel primer análogo en ser aprobado, sin embar-go, otros con actividad semejante a la insulinaintermedia se encuentran actualmente en inves-tigación.

posición B29 es movida a la B28. Estoscambios no interfieren con las caracte-rísticas generales de la insulina, que sonidénticas a las de la insulina regular.Sin embargo, la ventaja de este aná-logo es su muy baja propensión paraformar hexámeros. Cuando la insulina

lispro se inyecta por vía subcutánea,rápidamente se disocian monómeros y

se absorbe, logrando concentracionesséricas máximas en una hora; comparadacon la insulina humana, cuyasformulaciones hexaméricas requieren mástiempo para disociarse y ser absorbidas.El tiempo óptimo de inyección subcutá-

nea preprandial de la dosis de insulina lispro esde 20 minutos. La duración de la acción de lainsulina lispro no es mayor de 3 a 4 horas.

Acción breve. La insulina regular es unainsulina con zinc, cristalina, soluble, de acciónbreve, cuyo efectos son evidentes de 30 a 60minutos después de la inyección subcutánea y,por lo general, dura 5 a 7 horas. Como sucedecon todas las formulaciones de insulina, la in-tensidad de la acción máxima, así como la dura-ción, aumentan con la dosis. La insulina solublede acción breve es el único tipo de insulina quedebe administrarse por vía intravenosa o me-diante bombas de infusión.

Acción intermedia. Este grupo está forma-do por dos tipos de insulina, una que tieneprotamina y zinc y otra que está mezclada conuna alta proporción de zinc. En la primera deellas, la insulina retarda su comienzo de acciónpor la combinación de cantidades adecuadas deinsulina y protamina en una proporción aproxi-mada de 10:1 en cuanto a peso; que implicaaproximadamente seis moléculas de insulina poruna de protamina. Después de su inyección sub-cutánea, las enzimas proteolíticas degradan laprotamina para permitir la absorción de lainsulina. El comienzo y la duración de su efectoson de 2 a 4 horas y de 14 a 18 horas respec-tivamente.

Acción prolongada. A este grupo pertene-cen la insulina ultralenta y la protamina-zinc. Lasinsulinas humanas de acción prolongada tienenun perfil farmacodinámico diferente a sus simi-lares de origen animal. La presencia de zinc enla insulina humana aumenta su capacidadhidrofílica, lo que aumenta su solubilidad y porlo tanto su absorción a partir del tejido grasosubcutáneo y debe de administrarse cada 12horas en contraparte con las de origen animalque inician su efecto de 3 a 4 horas; su máximaacción la alcanzan entre 4 y 12 horas y tienenuna duración de 16 a 20 horas.

Las mezclas. Existen preparacionespremezcladas de insulina, con el objeto de emu-lar los dos componentes de la secreción de

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DR. EN C. MANUEL GONZÁLEZ ORTIZ

M. EN C. ESPERANZA MARTÍNEZ ABUNDIS

Unidad de Investigación Médica en EpidemiologíaClínica, Hospital de Especialidades, Centro MédicoNacional de Occidente, Instituto Mexicano del SeguroSocial y Departamento de Fisiología, CentroUniversitario de Ciencias de la Salud, Universidad deGuadalajara. Guadalajara, Jalisco, México

Correspondencia: Montes Urales 1409, ColoniaIndependencia, 44340, Guadalajara, Jalisco, México.Tel: 3826 7022. Fax: 3616 1218. E-mail:uiec@prodigy.net.mx

Administración. La administración de lainsulina en general es subcutánea, con excep-ción de la insulina regular que es la única que sepuede administrar por vía intravenosa. La admi-nistración debe ser de preferencia por el pa-ciente, en la parte superior de los brazos, losmuslos, los glúteos o el abdomen. Los sitios deinyección se deben rotar de tal modo que elmismo sitio no se use más de una vez al mes.Se debe de tener cuidado de no penetrar unvaso sanguíneo. No se debe de dar masaje en elsitio de la inyección. Cuando la insulina se com-bina con un detergente y se administra en for-ma de aerosol a la mucosa nasal, las concentra-ciones circulantes efectivas de insulina se pue-den alcanzar casi tan rápidamente como cuan-do se administra un bolo intravenoso de insulina.Sin embargo, la baja eficiencia de la absorción(menos del 8%) hace excesivamente costosoéste método. La administración oral de insulinase encuentra en investigación.

INDICACIONES

La principal indicación de los diferentes esque-mas de insulina se encuentra orientada al trata-miento de los pacientes con diabetes mellitustipo 1, diabetes gestacional, algunos casos dediabetes mellitus tipo 2, en especial en casosde descontrol hiperglucémico importante, acom-pañado o no de cetoacidosis diabética o estadohiperosmolar, así como al estado preoperatorioo en la presencia de infección concomitante enel paciente.

COMPLICACIONES

Hipoglucemia. Las reacciones hipoglucémicasson las complicaciones más frecuentes del tra-tamiento con insulina. Pueden originarse porretardo en la toma de un alimento, ejercicio físi-co inusual, dosis de insulina demasiado alta paralas necesidades inmediatas, insuficiencia renalo hepática. Parece que con la administración deinsulina humana existen menos casos dehipoglucemia.

Alergia. La alergia a la insulina es un tipo dehipersensibilidad inmediata, poco frecuente,caracterizada por urticaria local o sistémica de-bida a la liberación de histamina por losmastocitos tisulares sensibilizados por losanticuerpos IgE antiinsulina. En casos graves sepuede presentar anafilaxia. Con el uso de insulinahumana desde el principio del tratamiento casise han eliminado las reacciones alérgicas.

Resistencia inmunitaria. La mayoría de lospacientes tratados con insulina desarrolla un tí-tulo menor de anticuerpos IgG circulantesantiinsulina que neutraliza la acción de la insulinaen un menor grado. Con el desarrollo de lasinsulinas purificadas esta complicación se havuelto infrecuente.

Lipodistrofia en los sitios de inyección. Pue-de presentarse atrofia del tejido graso subcu-táneo en el sitio de lainyección. Este tipo dec o m p l i c a c i ó ninmunitaria es infre-cuente desde el uso depreparaciones deinsulina concentradas,puras de cerdo o hu-mana, de pH neutro. Lainyección de estas prepa-raciones directamente enel área atrofiada con fre-cuencia restaura el contorno normal. La hiper-trofia de los tejidos grasos subcutáneos siguesiendo un problema, si se inyecta repetidamen-te en un sitio.

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