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Septiembre-Noviembre 2001 N°9ISSN 1317-987X

Artículos

Introducción Aspectos biológicos y distribución geográfica de las serpientes Actividades neurotóxicas del veneno Actividades proteolíticas, hemorrágicas y coagulantes del veneno Actividades esterásicas y fosfolipásicas (hemolíticas y miotóxicas) del veneno Bibliografía

Alexis Rodríguez-Acosta rodriguf@camelot.rect.ucv.ve Médico Tropicalista

Medicina tropicalLos venenos y el síndrome de envenenamiento ofídicoFecha de recepción: 31/12/2000Fecha de aceptación: 31/12/2000

En Venezuela existe una herpetofauna abundante, distribuida en todos los ambientes del país,con un alto número de serpientes venenosas, que causan alrededor de 4000 casos deenvenenamientos por año. Siendo un problema de Salud Pública, algunos centros deinvestigación se han interesado en el estudio de los múltiples aspectos de estas serpientes,incluyendo su biología, características de su veneno, aspectos epidemiológicos del accidente yla clínica y tratamiento moderno. El comportamiento de las distintas fracciones del veneno, deacuerdo a la especie estudiada, varía de género a género, e incluso involucra especies. Losvenenos en general están constituidos por un conjunto de enzimas, como las fosfolipasas,enzimas coagulantes, proteolíticas, péptidos con acción farmacológica y toxinas no enzimáticas,así como compuestos aniónicos y catiónicos. Aquí se revisan algunos aspectos fisiopatológicosdel síndrome de envenenamiento, conceptos acerca de los mecanismos neurotóxicos yhemorrágicos de estos venenos sobre los distintos órganos y sistemas y las actividades hastaahora descritas, del grupo de venenos de serpientes tropicales. La severidad de esteenvenenamiento ha provocado en los últimos años, un acentuado interés de investigar estesíndrome y los efectos de los venenos de serpientes

Introducción

El envenenamiento ofídico es un evento común en los países subdesarrollados y en vías dedesarrollo del área tropical y subtropical. Las consecuencias del síndrome de envenenamientoofídico en estos países ha sido subestimada, nunca verdaderamente registrada en estadísticasde salud y mayormente tratada con metodología pasada de moda y con procedimientosinefectivos.

Con la excepción de estudios esporádicos llevados a cabo porinvestigadores en el área, el problema de este síndrome ha sufridode un abandono casi internacional. Es probable que debido alaislamiento de algunas toxinas del veneno de serpientes que actúanselectivamente sobre ciertos canales iónicos o sobre el sistemahemostático (Markland, 1998), este tema ha atraído recientementela atención y preocupación del mundo científico. Sin embargo, elimpacto de esos descubrimientos recientes sólo ha servido paradesarrollar herramientas que reconocen canales iónicos o sirvenpara mapear ciertos receptores. La utilización de esos hallazgospara desarrollar protocolos de tratamiento del envenenamientoofídico o para explicar los efectos fisiopatológicos del veneno deserpientes, ha sido muy escasa (Rodriguez-Acosta et al., 1995).

Las pocas revisiones publicadas hasta hace algunos años seocuparon solamente de aspectos particulares de estos venenos.Por ejemplo, efectos hematológicos (Markland, 1998), toxicidadmuscular (Ownby et al., 1990), toxicidad renal (Sitprija &

Boonpucknavig, 1979; Soe-Soe et al., 1990), acción cardiovascular (Russel et al., 1997),estructura de las toxinas (Kini & Evans, 1987), mecanismos de acción e identificación ycaracterísticas diagnósticas de los ofidios envueltos en los accidentes (Pifano & Rodriguez-Acosta, 1989). Sin embargo, los autores raramente han correlacionado el mecanismo molecularde la acción del veneno ofídico al conocimiento de los efectos toxicológicos del envenenamientoo a la posible acción modulante de las drogas y antiveninas utilizadas para el tratamiento delsíndrome de envenenamiento ofídico.

En la siguiente discusión se revisan algunos aspectos fisiopatológicos de este síndrome,conceptos acerca de los mecanismos neurotóxicos y hemorrágicos de estos venenos sobre los

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distintos órganos y sistemas y las actividades hasta ahora descritas, del grupo de venenos deserpientes tropicales.

La severidad de este envenenamiento y la mortalidad nodespreciable entre las víctimas, que no sólo son del TercerMundo, sino que incluye a países industrializados, comoEstados Unidos y Australia, ha provocado en los últimos años,un acentuado interés de investigar este síndrome y los efectosde los venenos ofídicos.

Los primeros estudios clínicos hechos de manera sistemáticadatan del siglo XIX (Poey, 1871) y consistieron en reportes decasos y observaciones sobre serpientes venenosas y semi-venenosas. El interés en la fisiopatológia del síndrome fueestimulado por los hallazgos que los signos y síntomas de lasmordeduras eran bastante similares, a pesar de las diferenciaszoológicas entre las serpientes causantes, sugiriendomecanismos de acción comunes de estas toxinas. En lasépocas iniciales, el desarrollo experimental fue realizado coninvestigaciones ligeras y de poca profundidad. Probablemente,los estudios hechos con profundidad científica, acerca de losmecanismos de acción de estos venenos, ocurren en la écada

de los 70 del siglo XX. Estudios clínicos más detallados y mejores estudios experimentalesrápidamente siguieron a estos desde EEUU, Australia, Inglaterra, Costa Rica, India, Tailandia,China, Japón y Venezuela.

Mientras la investigación de serpientes venenosas en los últimos 10 años ha sido intensiva, lainvestigación de las toxinas de serpientes en Venezuela se encuentra aún en la infancia. Sólopocas toxinas han sido identificadas.

Aspectos biológicos y distribución geográfica de las serpientes

Las serpientes venenosas de Latinoamérica pertenecen a varios géneros: Bothrops, Bothriechis,Bothriopsis, Porthidium, Crotalus, Lachesis y Micrurus. Los seis primeros corresponden a lafamilia Viperidae; y el género Micrurus pertenece a la familia Elapidae.

La familia Viperidae está representada por serpientes de colores opacos que poseen comocaracterística común un órgano termoreceptor o foseta loreal que corresponde a un orificiosituado entre las narinas y el ojo de la serpiente, popularmente es conocida con el nombre de"cuatro narices" ; siendo proteroglifas, presentan un par de colmillos rectráctiles inoculadores deveneno, hacia la parte anterior del maxilar.

Los accidentes bothropicos representan en la región, alrededor del 70% de los envenamientospor mordeduras de serpiente, seguido por los accidentes crótalicos y otros (Pifano et al., 1989).

La distribución geográfica de las serpientes se encuentra relacionada con su comportamientobioecológico. Así las Bothrops y Lachesis se ubican en regiones húmedas del piso tropical ysubtropical, piedemonte, márgenes de ríos y quebradas. Son serpientes agresivas y provocanaccidentes graves (Lancini,1979); mientras que las Crotalus y Micrurus se encuenranpreferiblemente en las sabanas, piedemontes y regiones xerófilas (Rodríguez-Acosta et al.,1995).

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Dentro de los objetivos generales de un proyecto de estudio de ofidios venenosos está lapurificación, caracterización y el estudio de las actividades de componentes neurotóxicos,hemorrágicos, proteolíticos presentes en los venenos de Viperidae suramericanos. Campoprofundamente escaso en información y que requiere de un análisis sistemático, paradescripción de innumerables actividades en estos venenos. El estudio requeriría sermultidisciplinario, donde se pudieran analizar aspectos bioquímicos del veneno, actividad sobredistintas estructuras del organismo, incluyendo Sistema Nervioso Central (SNC), medidas pordiferentes técnicas de evaluación conductual estrechamente relacionadas con alteracionesestructurales y ultraestructurales de dicho Sistema.

Refiriéndonos a la composición del veneno, estos son secreciones viscosas blanco- amarillentasde gran complejidad química que pueden poseer de 10 a 15 enzimas, 3 a 12 proteínas noenzimáticas y varios polipétidos así como otras sustancias. Las proteínas y péptidos representancerca del 90 a 95 % del peso seco del veneno, otros componentes del veneno son los cationesmétalicos, carbohidratos, nucleósidos, aminas biogénicas y bajos niveles de aminoácidos ylípidos libres. El sodio es el mayor catión en el veneno pero su acción es desconocida. El zinc yel calcio están presentes en muchas metaloproteinasas encontradas en estos venenos. Loscarbohidratos están presentes principalmente en la forma de glicoproteínas (Markland, 1998). Elveneno de las diferentes especies y aún de la misma especie varía según la edad de laserpiente, la localidad geográfica, la época del año y otros factores (Toro et al., 1983).

Actividades neurotóxicas del veneno

Con respecto al componente neurotóxico de los venenos de serpientes, mayormente descritosen crotálidos en el análisis de muchas de estas neurotoxinas, sabemos que en condicionesnaturales no son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica, sin embargo, bajo profundasalteraciones, ellas pueden alcanzar el SNC y originar cuadros patológicas, hasta ahora maldescritos (Monterrey, 2001). Es interesante también, la identificación de nuevas sustancias que,actuando sobre el sistema nervioso, pudieran tener potencial terapéutico, de uso en humanos.

Conocemos que las neurotoxinas son componentes clásicos de veneno, que afectanparticularmente la unión neuromuscular y producen una parálisis fláccida. Sin embargo, no todaslas neurotoxinas tienen el mismo sitio ni modo de acción o producen similares efectos clínicos.

La unión neuromuscular en músculo esquelético existe en todos los músculos voluntarios yrespiratorios. En la unión, una señal transmitida a través del Sistema Nervioso Central,finalmente resulta en un potencial de acción en el axón terminal, con la activación de canalesiónicos, liberando posteriormente el neurotransmisor acetilcolina. Esta es producida en el axónterminal y almacenada en vesículas sinápticas. Una vez liberadas, cruza el mínimo espacioextracelular para ir a unirse a receptores específicos en la superficie de la placa neuromotora.

Luego del potencial de acción muscular, la acetilcolina es metabolizada por colinesterasa en elespacio extracelular, estos metabolitos se van a reciclar en el axon terminal para reelaborarnueva acetilcolina.

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Las neurotoxinas presentes en los venenos de serpientes actúan sobre distintas estructuras, yde allí que originan distintos cuadros clínicos y patológicos. De acuerdo al sitio de acción puedenser neurotoxinas presinápticas de la unión neuromuscular, que afectan el axón terminal, por unmecanismo no entendido totalmente. Producen ruptura de vesículas sinápticas, daño al axónterminal y cese de la descarga de acetilcolina, bloqueando completamente la transmisiónneuromuscular. Esto causa parálisis fláccida de los músculos afectados. Sin embargo, elproceso no es instantáneo. La neurotoxina presináptica debe localizar la unión neuromotora,unirse a la membrana del axón terminal, y dañar esta membrana. Entonces, ejercer el efecto dela toxina que inicialmente causa una descarga de acetilcolina, con algunas contraccionesmusculares, raramente notadas clínicamente, antes de pasar a destruir vesículas y bloquear laextensa descarga de este neurotransmisor. Experimentalmente, este proceso tomaaproximadamente una hora. Clínicamente, debido al tiempo extra tomado para que laneurotoxina sea absorbida y alcance la circulación, salga de nuevo al compartimientoextravascular y localize la unión neuromotora, el proceso puede tomar de media a varias horas.Es improbable la aparición de la parálisis presináptica en menos de 1-2 horas posteriores a lamordedura de la serpiente. Normalmente se ve primero los rasgos clínicos de parálisis tempranaen los nervios craneales, con ptosis (caída de los párpados superiores) como primera señal.Debido a que las neurotoxinas presinápticas causan daño al axon terminal, ellas sonpobremente sensibles a la terapia con el antiveneno. Así, una vez que la parálisis fláccidasevera se establece con envolvimiento respiratorio, el antiveneno se muestra ineficaz parainvertir la parálisis.

Estas neurotoxinas han sido descritas en serpientes americanas (Crotalus spp (crotoxina,crotamina), Micrurus spp (alpha y beta-neurotoxina), Lachesis spp). Además en serpientes deotras áreas geográficas como Australia (Elapidae (notexin, taipoxin, textilotoxin) y b-bungarotoxin. Todas ellas probablemente relacionadas a la familia de las fosfolipasas, aunquealtamente evolucionadas y algunas veces con multicomponentes.

Las neurotoxinas postsinápticas de la placa neuromotora son más comunes que las toxinaspresinápticas, son menos potentes, pero más rápidas en actividad, y potencialmente más letales.Se unen al receptor proteico de acetilcolina o a sus adyacencias en el extremo terminal de laplaca del lado del músculo, bloqueando así la señal que llega al músculo, produciendo unaparálisis fláccida. Debido a que ellas pueden actuar tan pronto como alcanzan la placaneuromotora, pueden causar parálisis más rápido que las presinápticas.

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Como estas toxinas se hallan expuestas en la superficie celular, en el compartimientoextracelular, extravascular, ellas son accesibles a los antivenenos. Así, las parálisispostsinápticas pueden revertirse con el antiveneno.

Como una alternativa, si aumentamos la cantidad de acetilcolina liberada, ello puede sobrepasarla actividad de la neurotoxina postsináptica. Esto sobrepasa el bloqueo y restablece latransmisión en la placa.

Las neurotoxinas postsinapticas de placa motora son muy frecuentes en los venenos deserpiente, sobre todo en los venenos elapídicos; el componente clásico es la alfa-bungarotoxina.Estas toxinas son ligeramente uniformes en estructura y tamaño. Tienen una estructura complejaplegada con una configuración clásica de "tres dedos" , estando el sitio activo en el "dedo"medio. Se subdividen en dos grupos principales, basados en el tamaño; las toxinas de cadenacorta y las de cadena larga. Las toxinas de cadena corta contienen 60-62 residuos deaminoácidos, unidos por 4 puentes disulfuro. Las toxinas de cadena larga tienen 70-74 residuosde aminocados, unidos por 5 puentes disulfuro y una gran afinidad para el receptor deacetilcolina (ref).

Las dendrotoxinas, actúan sobre la placa neuromotora, son presinápticas (diferentes de lasbungarotoxinas), bloquean canales de potasio en la membrana del axón terminal, causando unasobreliberación de acetilcolina, produciendo estimulación inicial y luego bloqueo, generando unaparálisis fláccida. Las dendrotoxinas son polipéptidos básicos de cadena simple con 57-60residuos de aminoácidos, unidos por 3 puentes disulfuro.

Hay otro grupo de neurotoxinas presinápticas: la fasciculinas o "angusticeps-like". Sonestructuralmente similares a las neurotoxinas postsinápticas, pero inmunológicamente distintas ycon una acción bastante diferente. Son potentes inhibidores de colinesterasas, causandofasciculaciones musculares. Son sinergísticas con las dendrotoxinas. Las fasciculinasincrementan la liberación de la acetilcolina y las dendrotoxinas, inhiben su metabolismo.

Otros tipos de neurotoxinas, no sólo se confinan a la placa neuromotora, causando parálisisfláccida. En venenos de serpiente hay una clase extensa de neurotoxinas, las kappa-toxinas queafectan el sistema nervioso autónomo. Existe también una serie extensa de neurotoxinas quecausan hiperestimulación de otras partes del sistema nervioso.

El sistema nervioso central (SNC) trata de conservar su homeostasis a través de estructuras queefectúan una permeabilidad selectiva y son conocidas como la barrera hemato-encefálica (BHE)ejercida por las células endoteliales capilares del SNC, la barrera hemato-fluido cerebroespinalejercida por los plexos coroides y los vasos piales así como también la barrera de la interfaseepéndimo- fluido cerebroespinal. El transporte a través de estas barreras se realiza por variosmecanismos, como son: los canales iónicos, transportes específicos, bombas dependientes deenergía y endocitosis mediada por receptores ( Neuwelt et al., 1999).

La exposición humana a sustancias neurotóxicas es por vía ocupacional, ambiental, terapéuticao en alimentos, y éstas llegan al SNC por lesión de las diferentes barreras mencionadas o bien,por los mecanismos de transportes permitidos por ellas. Existen numerosas sustancias queproducen daños en estructuras celulares neuroepiteliales, como por ejemplo el cadmio queproduce glicogenosomas en axones por inhibición de la a-glucosidasa (Hamada, 1981), el plomoorgánico induce daño neuronal con formación de cuerpos densos multivesiculares yvacuolización del retículo endoplásmico liso (REL), la elevación de niveles de fenitoina conducea la proliferación del REL en pre-sinapsis de axones de células de Pürkinje, en la intoxicaciónpor Hg orgánico e inorgánico, se ha descrito daño de ribosomas y del retículo endoplásmico

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rugoso con la consecuente disminución de síntesis de proteínas, la sobre dosis de drogas comola cloroquina interfiere en la degradación de lisosomas con la consecuente acumulación decomplejos lipídicos lisosomales y drogas como la adriamicina, que produce alteracionesnucleares en neuronas por probables enlaces con el DNA nucleolar y la consecuente muertecelular tardía.

Existen sustancias que afectan la integridad de las células endoteliales de los capilares del SNCy en consecuencia a los elementos neuroepiteliales como ocurre con los arsenicales orgánicos,el cadmio, en la intoxicación aguda por plomo inorgánico, enzimas fibrinolíticas (Nagy et al.,1998) y otras. Además, se han descrito lesiones en los capilares y los cambios estructuralesobservados en varios tejidos u órganos, que han sido atribuidos a fenómenos de isquemia(Gutierrez et al., 1998). En el conocimiento de los diferentes componentes que conforman aestos venenos y el efecto de los mismos en diversos tejidos, nos ha llamado la atención laescasa literatura encontrada sobre el efecto de los mismos en el SNC y la hipófisis. En lasautopsias de tres pacientes que murieron por mordedura de serpiente Vipera russeli, (Than etal., 1988) encontraron entre otras lesiones, edema y congestión cerebral marcados, así comohemorragia en la adenohipófisis. Sandbank et al., 1966; Sandbank et al., 1974 encontraronalteración de la BHE por estudio histoquímico y ultraestructural, sin evidencia de sangramientocerebral.

Actividades proteolíticas, hemorrágicas y coagulantes del veneno

Los venenos de Viperidae contienen diversas actividades enzimáticas como son las fosfolipasas,fosfodiesterasas, fosfomonoesterasas, alfa-aminoacidooxidasas, acetilcolinesterasas, enzimasproteolíticas de la serina-proteinasa y varias clases de metaloproteinasas, arginina-esterasa,5'nucleotidasa, hialuronidasa y NAD nucleosidasas. No todas las enzimas están presentes entodos los venenos. Entre los péptidos encontrados están las neurotoxinas presinápticas y post-sinápticas. Los canales de potasio son importantes en la actividad de las neurotoxinas,citotoxinas, miotoxinas, cardiotoxinas y los inhibidores de agregación plaquetaria (desintegrinas)(Markland., 1998).

En lo que respecta a las actividades hemorrágicas y proteolíticas de serpientes suramericanas(Monterrey, 2000), ellas existen casi exclusivamente en los venenos botrópicos y lachésicos. Sinembargo, en los últimos años, se han comenzado a describir estas actividades en algunasespecies de crótalos venezolanos (Rodriguez-Acosta et al., 1998; Aguilar et al., 2001).

El volumen de veneno inyectado determina la severidad de la lesión, pero en todos los casos deaccidente ofídico por Bothrops se produce necrosis de los tejidos blandos. En adición, la acciónproteolítica produce aminas y péptidos vasoactivos, tales como: bradiquinina, histamina yserotonina que causan lesión capilar, lo cual se traduce por hemorragias petequiales, hematuria,hematemesis, epistaxis y hemorragias viscerales (Toro et al., 1983).

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La actividad de los venenos bothrópicos tiene componentes citotóxicos y fibrinolíticos, los cualesproducen necrosis y hemorragias en tejido nervioso y por supuesto en otros tejidos. Ellos en sumayoría, poseen una acción tipo trombina: se consume fibrinógeno, para formar un monómerode fibrina, poco estable e incapacitado para polimerizar y formar coágulos sanguíneos (Gutiérrezet al., 1980).

El colapso sistémico observado en algunos pacientes hace sospechar una actividad sobre lasglándulas suprarrenales, la cual ha sido poco descrita desde el punto de vista ultraestructural.Su actividad sobre los tejidos musculares, sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP)tampoco ha sido extensamente estudiado. En el sistema nervioso central existen pocos estudiosmorfológicos con microscopía de luz en otros géneros de serpientes con fuerte actividadhemorrágica de su veneno (Than et al., 1989). No se encontraron estudios ultraestructurales enuna revisión bibliográfica de los últimos 20 años sobre el tema.

Algunas serpientes Viperidae contienen enzimas, tales como: batroxobina de Bothrops asper,marajoensis y moojeni; la reptilasa de B. atrox y la mutasa de Lachesis muta (Kamiguti et al.,1991). Dentro de la misma familia, los venenos Bothrópicos son mezclas complejas quecontienen diferentes enzimas, toxinas y sustancias, entre ellas: proteinasas, particularmente laenzima semejante a la trombina (Figura 1) responsable de la coagulación de fibrina en la fase decoagulación de la sangre (Zaganelli et al., 1996).

Otras enzimas descritas son las fosfolipasas A2. Bothropstoxina I (Bthtx-I) y II ( BthtxII), quefueron purificadas y caracterizadas del veneno de Bothrops jararacussu. La fosfolipasa A2miotóxica fue aislada de Bothrops asper (Gutierrez et al., 1990 ), y la miotoxina básica, delveneno de la Bothrops nummifer, (Gutierrez et al., 1980; Chaves et al., 1989). La miotoxina IIpurificada del veneno de Bothrops asper es una proteína básica, dimérica con un monómero depeso molecular de 13,3kDa, que de acuerdo con la composición del aminoácido contiene unaalta cantidad de residuos de aspartato y lisina como los de los aminoácidos hidrofóbicos(Lomonte et al., 1989). Dos fosfolipasas A2 miotóxicas básicas fueron purificadas delhomogenato del veneno de Bothrops godmani de Costa Rica, con pesos moleculares de 14,3kDa (miotoxina I) y 13,4 kDa (miotoxina II), que se comportan como proteínas anfifilicas y tienencomposición de aminoácidos similares (Díaz et al., 1992).

Del efecto y acciones del veneno, los bothrópicos muestran actividades diferentes sobrediversos substratos tisulares, provocando una variedad de lesiones, tales como: hemorragias,desórdenes neuromusculares y destrucción de diversos tejidos (Rodríguez-Acosta et al., 1995).

Las proteínas y los péptidos biológicamente activos de los venenos de serpientes interaccionancon componentes del sistema hemostático humano, afectando la coagulación sanguínea, las

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células endoteliales y a las plaquetas (Markland F., 1998).

La actividad coagulante del tipo trombina produce fibrina a partir de fibrinógeno o por activacióndel factor X en presencia del calcio. La formación de trombos es casi instantánea en la vecindaddel área de inoculación y en cierta forma bloquea la difusión del veneno por vía hemática; existesin embargo, difusión linfática y formación de microtrombos de fibrina, especialmente encapilares pulmonares. El consumo de fibrinógeno puede producir coagulación intravasculardiseminada con la aparición de hemorragias difusas (Toro et el., 1983).

Actividades esterásicas y fosfolipásicas (hemolíticas y miotóxicas) del veneno

Las esterasas del veneno de serpiente no siempre inducen agregación plaquetaria y no activanni destruyen los factores V y VIII por lo cual la heparina no es útil en estos casos. A ello seagrega la acción vascular directa de las hemorraginas, polipéptidos no enzimáticos que causanseparación de las uniones endoteliales. El edema local observado en las mordeduras deBothrops se debe a la acción proteolítica del mismo. Esta es producida por varias enzimas queactúan en substratos diferentes y se manifiestan en el paciente por dolor, edema, eritema,equimosis y flictenas en el sitio de la mordedura (Toro et al., 1983).

Componentes como la fosfolipasa A2 (PLA2), cataliza la hidrólisis de la cadena de Sn-2 acil delos fosfolípidos de membrana resultando la pérdida de la integridad y eventual muerte celular(Bortoleto et al., 1996).

Desde el punto de vista histopatológico, los venenos de muchas especies de serpientes causandaño en el tejido en el sitio de la inyección o mordedura y consisten en hemorragias, necrosismuscular y edema. En varios casos de envenenamiento puede producir perdida del tejido,incapacidad o amputación (Rucavado et al., 1996). El veneno perteneciente al genero Bothropses el responsable del 90% de las mordeduras que ocurren en el Brasil las cuales afectan almecanismo hemostático (Zaganelli et al., 1998).

Investigaciones efectuadas en varios países con el veneno del genero Bothrops (Gutierrez et al.,1980; Rodríguez-Acosta et al., 1993) han demostrado que causa un efecto local caracterizadopor dolor, edema, equimosis, flictenas hemorrágicas y necrosis del tejido muscular. Los dañosmencionados son producidos por algunos componentes del veneno como son las miotoxinas,que afectan a las fibras musculares, las hemorráginas que alteran la microvasculatura local ysistémica, así como otras sustancias que provocan edema con incremento de la presión tisularlocal. Aparte los venenos estudiados se pueden dividir en 3 grupos: Muy edematizante (B.Jararaca y B. jararacussu), medianamente edematizantes (B. Neuwiediidiporus y B. alternatus )y con escasa actividad (Crotalus durissus terrifucus ). El veneno que mostró mayor actividadhemorrágica fue el de B. Neuwiedii deporus seguido de B. Jararacussu, B. Alternatus y jararaca,Crotalus durissus terrificus no produjo actividad hemorrágica.

El veneno de B. jararacussu provocó edema subcutáneo, necrosis fibrinoide de los vasossanguíneos y áreas pequeñas de necrosis muscular. Con el veneno de B. jararaca se observóinfiltrado inflamatorio, edema subcutáneo con micro-hemorrágias, dilatación de los vasoslinfáticos y necrosis de los vasos sanguíneos.

El veneno de B. Neuwiedii deporus produjo edema leve y no se detectaron lesiones en los vasossanguíneos; los venenos de B. alternatus y B. neuwiedii deporus causan edema y necrosis delas fibras musculares.

La trombocitina, una serina proteinasa aislada del veneno de Bothrops atrox causa agregación ysecreción de las plaquetas. (Glusa, E et al 1991).

Orejuela et al 1991, encontraron edema local, hemorragias e hipotensión en casos humanos quesufrieron mordeduras por B. pictus y B. barnetti.

Estudios realizados en ratas con batroxobina del veneno mostró "in vitro" una actividadfibrinolitica y un efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria. El desarrollo de la

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coagulopatia o hemorragia fue estudiado 2 horas después de la inyección con batroxobina y seencontró que la sangre era incoagulable con bajos niveles de fibrinogeno. La inyección de lahemorragina produjo daños severos al endotelio vascular, músculo esquelético y hemorragias enlos riñones, pulmones e hígado (Kamiguti et al., 1991).

En humanos el veneno de la B. Jararaca causó síntomas locales, tales como: hinchamiento,equimosis y necrosis también desarrollaron manifestaciones sistemicas atribuibles a la actividadde la trombina, del factor X, de la protrombina activante de un componente de la agregaciónplaquetaria (Kamiguti et al., 1991 ).

Los efectos de una fosfolipasa A2 de Bothrops asper sobre las miofibrillas del músculoesquelético induce una necrosis después de la inyección intramuscular en el ratón. La secuenciade estos cambios fue hipercontracción con formación de masas densas alternados con espaciosdesprovistos de miofilamentos en el citoplasma. Esta etapa inicial es el resultado de la entradade calcio después que la toxina induce daño al sarcoplasma. Un segundo cambio ocurre entrelas 3 y 6 horas, aparecen " cambios hialinos " y los filamentos relajados tienen una distribuciónuniforme en el espacio intracélular. Finalmente, entre las 24, 48 y 72 horas, la degradacióngeneralizada de proteínas miofibrilares probablemente causada por proteasas provenientes decélulas inflamatorias, tales como: neutrofilos y macrófagos que aumentan en número duranteeste periodo (Gutiérrez et al., 1990).

La actividad hemorrágica es causada por metaloproteínasas de veneno que degradan proteínasde la membrana basal en la pared de los vasos sanguíneos. Esta acción conduce a la pérdidade la integridad de los capilares con resultados hemorrágicos del sitio. Las toxinas hemorrágicasson metaloproteínasas, poseen un solo mol de zinc por molécula de proteínasa, son capaces dedegradar proteínas de membrana basal incluyendo fibronectina, laminina y colágeno tipo IVdegradando también gelatina y fibrinogeno. Bjarnason y Fox (1994) han dividido lasmetaloproteínasas hemorrágicas en tres clases basadas en el tamaño molecular de laproteínasa. En estudios de proteínas jararhagina C que se aísló y se caracterizó de veneno deBothrops jararaca, contiene unos dominios semejantes a desintegrinas y rico en cisteina. Lasjararhaginas C también inhiben agregación plaquetaria inducida por colágeno y ADP. Así, estasacciones de la jararhagina contribuye a estimular la vía fibrinolitica pueden también contribuircon el sistema hemorrágico observado en víctimas envenenadas con el veneno de Bothropsjararaca.

Bibliografía

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NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y deactualización para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramientode un médico. Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.