Ivabradina i Eplerenona en

Insuficiència Cardíaca

Félix Pérez Villa

Unitat d’Insuficiència Cardíaca

Hospital Clínic

β blockers in HF All-cause Mortality

0 200 400 600 800

1.0

0.8

0.6

0

Bisoprolol

Placebo

Days

p<0.0001

Survival

Months

Mortality (%)

0 3 6 9 12 15 18 21

20

15

10

5

0

Placebo

Metoprolol CR/XL

MERIT-HF (1999)CIBIS-II (1999)

COPERNICUS (2001)

Risk Reduction: 35%p<0.0001

Risk Reduction: 34%Risk Reduction: 34%

p=0.0062

Placebo

Carvedilol

.

100

90

80

60

70

50240 20161284 28

Months

% Survival

Flannery. Am J Cardiol 2008

Correlación entre cambio en FC con Betabloqueantes y Mortalidad

Flannery. Am J Cardiol 2008

Correlación entre FC con Betabloqueantes y Mortalidad

Clin Res Cardiol 2011;100:11

• “La Frecuencia Cardiacano es un marcador de riesgo, sino un factor de riesgo en Insuficiencia Cardiaca”

Concepto:

• “Reducir exclusivamente la Frecuencia Cardiaca mejora el pronóstico en Insuficiencia Cardiaca”

Hipótesis:

• Ivabradina reduce las hospitalizaciones por IC en un 26%.

• Tiene un efecto positivo sobre el remodelado ventricular.

• Mejora la calidad de vida en pacientes con IC.

Conclusiones

• ¿Porqué tomaban tan poco Betabloqueadorlos pacientes del SHIFT?

Pregunta:

.

Bristow M R et al. Circulation 1996;94:2807-2816

Copyright © American Heart Association

Bristow. Circ Res. 2011

• ¿Es relevante el beneficio de la Ivabradina en los pacientes con Insuficiencia Cardiaca?

Pregunta:

MERIT-HFMetoprolol

CIBIS-IIBisoprolol

COPERNICUSCarvedilol

All-cause Mortality 34 34 35Heart Failure Death 49 26 NA

Sudden Death 41 44 44Heart Failure Hospitalizations

35 32 33

Comparison of B-blockers and IvabradineRelative Risk Reduction

MERIT-HFMetoprolol

CIBIS-IIBisoprolol

COPERNICUSCarvedilol

SHIFTIvabradine

All-cause Mortality 34 34 35 0Heart Failure Death 49 26 NA 26Sudden Death 41 44 44 0Heart Failure Hospitalizations

35 32 33 26

Comparison of B-blockers and IvabradineRelative Risk Reduction

• La frecuencia cardiaca es un marcador de mal pronóstico y también un factor que empeora el pronóstico de la IC.

Conclusiones

• Es más beneficioso reducir lafrecuencia cardiaca con un Betabloqueador, porque aumenta la supervivencia y reduce las hospitalizaciones.

Conclusiones

• Si fracasa el intento de aumentar Betabloqueadores, está indicado administrar Ivabradina si la FC es > 70.

Conclusiones

Aldosterona

Retención de NaRetención de aigua

Excreción de K+Excreción de Mg++

Fibrosis

Aldosterona

NEJM 1999;341:709

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

RALES: All-cause Mortality

12 24 months

Spironolactone

Placebo Mortality spironolactone: 35%Mortality placebo: 46%Relative Risk 0.69(95% CI 0.58-=.82) P<.001

Pro

babi

lity

of s

urvi

val

36

1663 pts CF III-IV; EF < 35% . Exclusion: Crea > 2,5 or K >5Spironolactone (25 mg/d) or Placebo. Follow-up: 24 months

NEJM 2003;348:1309

Eplerenone for LV dysfuncion after AMI(EPHESUS)

Mortality Eplerenone: 14.4 %Mortality placebo: 16.7%RR: 0.85

6642 pts 3-14 days post-AMI: EF < 40% and Heart Failure or Diabetis Eplerenone (43 mg/d) or Placebo. Follow-up: 16 months

- 37%

- 24%

- 42%

ESC 2011

NYHA clase II: BB + IECA + Eplerenona

- Reducción del 24% en Mortalidad global- Reducción del 42% en Hospitalizaciones

por IC

- Riesgo de Hiperpotasemia moderado (si se controla el K+)

Conclusiones

¿Funciona igual

Espironolactona?

• Mecanismo de acción común.

• Eficacia similar en ensayos clínicos con el mismo tipo de pacientes.

Condiciones para una “Clase” de fármacos:

Antman. Circulation 2003

¿Hay diferencias entre Espironolactona y

Eplerenona?

Espironolactona: Acción sobre Receptores

Mineralocorticoide: Antagonista

Glucocorticoide: Antagonista

Andrógenos: Antagonista

Progesterona: Agonista

Espironolactona: Efectos secundarios•R. Mineralocorticoide:

- Hiper K+

•R. Glucocorticoide:- Aumento Cortisol- Aumento HbA1

•R. Andrógenos/R.Progesterona:- Ginecomastia (dosis i tiempo dependiente)- Mastodinia- Impotencia- Anomalias menstruales

Eplerenona vs. Espironolactona: Acción sobre Receptores

Mineralocorticoide: 20 veces menos afinidad

Glucocorticoide: 10 veces menos

Andrógenos: 200 veces menos

Progesterona: 2000 veces menos

Espironolactona:

- Más hipotensor- Más Hiper K+- Ginecomastia (21%)- Mastodinia fem (21%)- Alt. Menstrual (11%)- Impotencia (6%)

Espiro 150 mg versus Eplerenona 250 mgEfecto en la TA sistólica (16 semanas)

Parthasarathy. J Hypertens 2011

Eplero 100 mg

Spiro 100 mg

NEJM 2004;351:543

Antialdosterónicos y HiperpotasemiaPrescripción de Espironolactona en IC

NEJM 2004;351:543

Antialdosterónicos y HiperpotasemiaIngresos por HiperK+

NEJM 2004;351:543

Antialdosterónicos y HiperpotasemiaMuertes por HiperK+

Espironolactona versus EplerenonaEfecto en Cortisol y Hb glicada

Yamaji. Am Heart J 2010

Pacientes con IC: Espiro 25 mg vs Eplerenona 50 mg

Espironolactona versus EplerenonaGinecomastia

Espironolactona versus EplerenonaAntagonismo de Testosterona

C=Control. S=Sorbitol. T=Testosterona. Sp=Espiro. E=Eplerenona

Espironolactona versus EplerenonaEfecto protector de Testosterona

Terapia con Testosterona en hombres con IC.Relación entre aumento de niveles de Testosterona y

mejoría en Capacidad funcional

Malkin. Eur Heart J 2006

• Espironolactona y Eplerenona tienen un mecanismo de acción común

• Han demostrado eficacia en ensayos clínicos, pero con poblaciones distintas de pacientes

Conclusiones

• Tienen mecanismos de acción diferenciales que podrían justificar una diferencia en mortalidad si se comparasen entre ellos

Conclusiones

• ¿Si sustituimos Eplerenonapor Espironolactonapodemos estar seguros de obtener el mismo resultado clínico?

….

Conclusiones

• ¿Si sustituimos Eplerenonapor Espironolactonapodemos estar seguros de obtener el mismo resultado clínico?

No

Conclusiones

MejoranSupervivencia

ReducenIngresosHospitalarios

IECA Si SiBeta-Bloqueadores

Si SiAntialdosteronicos-Espironolactona-Eplerenona

Si Si

Tratamiento Farmacológico de la Insuficiencia Cardiaca

MejoranSupervivencia

ReducenIngresosHospitalarios

Ivabradina No SiARA (+IECA) No SiDigoxina No Si

Tratamiento Farmacológico de la Insuficiencia Cardiaca