慈恵ICU勉強会2016年5月31日研修医 新井宏和

JAMA.2016;315(5)：480-488

Introduction

▶COPDはICU入室患者の基礎疾患として頻度が高いAmJRespir Crit CareMed.2007;176(6):532-555.

▶NPPVはCOPD患者の挿管管理を減らし、予後を改善させてきたが、重症度次第では挿管管理が避

けられない時もあるBMJ.2003;326(7382):185

Lancet.2000;355(9219):1931-1935.

▶代謝性アルカローシスはICU患者にしばしば起こり、利尿薬やglucocorticoidの使用、嘔吐、permissivehypercapniaにより惹起される

CritRevClinLabSci.1999;36(5):497-510.

▶Weaning中の人工呼吸器管理下のCOPD患者では、呼吸性アシドーシス＋代償性代謝性アルカローシスとなる頻度が高い

IntensiveCareMed.2010;36(5):859-863.

▶代謝性アルカローシスは呼吸中枢の抑制・心拍出量の低下・酸化モグロビンの分離を促進・低K血症・低P血症をおこす可能性がある

Crit CareMed.1980;8(12):725-728.ActaAnaesthesiolScand.1983;27(3):252-254

IntensiveCareMed.1982;8(6):269-274Chest.2003;124(2):490-493.

▶方法：retrospectiveanalysis、2 ICUs(アメリカ)、2001-2008に入室した全患者のうち、以下を満たす

・滞在が24時間以上・15歳以上・代謝性アルカローシスなし（serumbicarbonate＜28mEq/lまたはpH＜7.35）

・CO2貯留なし（PaCO2＜45mmHg）

ICU滞在期間中にserumbicarbonate値の上昇を認めた群とそうでない群の2群に振り分け検討▶結果:N=18982 (ICU全患者=23529)

代謝性アルカローシス進行群⇒人工呼吸器期間↑

▶acetazolamideは代謝性アルカローシスを合併する人工呼吸器管理下のCOPD患者へ、呼吸促進のために使用されてきた

Eur Respir J.1998;12(6):1242-1247

下図：『標準薬理学 第4版』医学書院より

HCO3-の喪失pH低下

Chemoreceptor刺激呼吸促進

※Preliminarystudy▶方法：Case-control study、ICU患者（フランス、大学病院）、挿管管理下、mixedmetabolicalkalosisを伴うCOPD患者

（Serumbicarbonate＞26mEql/Lかつ動脈血pH≧7.38の場合に投与）acetazolamide500mg/day投与 VS投与なし:血液ガス所見・weaning期間・抜管成功率を比較

▶結果：投与26人,投与なし26人（n=52）

▶weaning期間, 抜管成功率に有意差なし。PaCO2値の有意な変化もなし(p=0.71)

ただし、500mg/dayより高容量投与での呼吸促進効果に検討の余地あり

▶方法：後ろ向き観察研究、フランス、ICU、COPDを有し要挿管管理の急性呼吸不全患者

：weaning中にacetazolamideを投与された患者を検討：各治療者の裁量で、血液ガス所見を評価し

Acetazolamide250mgor500mgor1000mg/day投与24時間後のserumbicarbonate濃度を検討集まった患者データをもとに容量反応曲線を作成

▶結果：n=68

▶容量依存性に効果発現▶ fulosemide投与下では効果減弱

これまで高容量でのacetazolamideの効果を検証する研究はなかったそこで今回のRCT↓

JAMA.2016;315(5)：480-488

Methods

【Objective】COPD既往のある重症患者で、代謝性アルカローシスを生じている患者へのアセタゾラミド1000-2000mg/dayの投与は、mechanicalventilation期間を短くできるかどうかを評価する

【Design】▶多施設共同ランダム化並行群比較試験

▶期間：2011年10月～2014年7月

▶実施施設：フランスの15施設のICU

▶サンプル：人工呼吸器管理（24時間以上）を要するCOPD患者694人

【Inclusioncriteria】

▶ 18歳以上▶COPDの既往あり（診断基準:AmericanThoracicSocietycriteria）▶気管挿管や気管切開の管理が必要

▶発症から24時間以内に評価

▶喫煙歴、慢性咳嗽などの症状、理学的所見、画像、

スパイロメトリー、血液ガスの所見、など

【Exclusion criteria】▶司法後見人あり▶フランスの健康保険システムに所属していない▶妊娠▶嚢胞性繊維症▶気管支拡張症▶アセタゾラミド、サルファ剤にアレルギーあり▶アセタゾラミド投与禁忌▶他の研究に参加▶蘇生不能と評価

【StudyInterventions】

▶Acetazolamide500mg（loopdiuretics併用患者は1000mg）1日2度投与群と、プラセボ（生理食塩水10ml）投与群にランダム割り付け

▶ICU入室後、48時間以内に介入、最大28日間まで観察▶Serumbicarbonate＞26mEql/Lかつ動脈血pH≧7.35の場合に投与

▶AM7-8時での血液ガス所見で判断▶患者・ICU医療スタッフに対して盲検化▶その他病態へは一般的なガイドラインに基づき対応

（acetazolamide以外の利尿薬も適宜使用）

◎Weaningの開始基準•原因であった病態の制御良好•鎮静なしでGCS＞12•気道分泌物が過多でないor有効な咳反射あり•体温38.5度以下•循環動態安定• ジスキネジアやジストニアなし• ヘモグロビン8g/dl以上•呼吸数35/min以下• PEEP≦8mmHg未満• FiO2が50％未満• P/F比150mmHg以上

▶SBT：1時間のT-pieceを用いた酸素投与

◎SBTクリア基準•呼吸数35/min以下• P/F比150mmHg以上• PaCO2増加が10ｍｍHg未満• pH低下が0.1未満•循環動態安定•精神状態安定•頻回の気管吸引が必要でない•上気道閉塞なし

◎抜管に関して

・再挿管予防を目的にNPPVを使用(使用基準なく各治療者の判断で)

・抜管後48時間、再挿管がなければ離脱に成功と評価

・気管切開の導入やweaning困難な患者への対応は各治療者の裁量で

◎再挿管やNPPV使用の基準•精神状態の変化（激昂や抑うつ）•頻呼吸35回以上•頻脈、血圧異常、不整脈の出現•気道分泌物の排泄困難や上気道閉塞• FiO2＞50％でも、PaCO2増加が10ｍｍHg以上、pH低下が0.1以上、PaO2が60未満、SpO2が90％未満

【Study Outcomes】Primary Outcome挿管管理期間

Secondary Outcomes血液ガス所見の変化、人工呼吸器パラメーターの変化、

weaning期間、SBTの回数、予期せぬ抜管や人工呼吸器関連肺炎の頻度、

抜管後のNPPVの使用、weaning成功率、ICU滞在期間、ICU死亡率

【StatisticalAnalysis】▶Preliminarystudyよりサンプルサイズを算出した

▶プラセボグループの人工呼吸器期間が12日と推定▶両群の間で15％の相対的リスク減少をgoalとした▶検出力：80％、有意水準：両側5％

⇒サンプルサイズ：380人

【StatisticalAnalysis】

▶解析:intentiontotreat

▶計算方法:theKaplan-Meiermethod

▶定性分析:Χ2検定あるいはFishcher exact検定

▶ハザード比算出:Coxmodel

▶統計ソフト:SAS softwareversion9.4(SASinstituteInc)

▶382人が割り付けへ

Result

▶acetazolamide群188人 VSplacebo群194人▶投薬対象：acetazolamide群131人、placebo群149人

【患者背景①】

Mechanicalventilationを要した原因は肺炎・気管支炎が6割、左心不全が2割

【患者背景②】

▶呼吸性アシドーシスの代謝性代償を認めた

※1日ごとの変化量

※weaning開始から抜管まで

▶Hazard Ratioはいづれも有意な上昇認めず

▶臨床的にはloopdiureticsやcorticosteroidsの使用がない患者群や

puremetabolicalkalosisiのある患者群に有効であった可能性

※Eventsは患者群の中で実際にmechanicalVentilationを終了できた患者数

▶ HazardRatioはいづれも有意な上昇認めず

※Eventsは患者群の中で実際にmechanicalVentilationを終了できた患者数

Discussion－有意差なしの結果について

▶serumbicarbonate減少による呼吸促進作用を示すデータは認めず

▶もともとのゴール：挿管期間12日間から15％減も、実際の結果：7日間から10％減も、臨床的には劣らない程の意義があるのではないか

▶人工呼吸器管理期間に関して、両群の差は16時間（約10％）であったので、統計学有意差がでなかったのは、検出力不足に過ぎないのでは

Discussion－薬理学の観点から

▶呼吸促進を引き起こすのに十分なacetazolamideの容量は確定されていないのが現状

Int JCrit Illn Inj Sci.2015;5(1):3-8

▶炭酸脱水素酵素にもアイソザイムがあり、II・IV・XIIIへの選択的阻害は呼吸促進を引き起こすとされるが、acetazolamideは選択性が弱い

Crit Care.2012;16(4):318

▶II・IV・XIIIへより選択的に阻害作用をもつ薬剤の使用が、今後は重要でないか

Discussion－acetazolamideの弊害

▶挿管者の割合に関して、約2週間後の時点で両群は拮抗し始め、3週目にはほぼ同等の成績となった

▶acetazolamideはやはり多少は呼吸促進作用があり、呼吸筋への負荷が大きくなっていったことが

結果に現れたか

Limitation▶大半の患者は混合性の代謝性アルカローシスでかつ、

軽微な代謝性アルカローシスであった

▶人工呼吸器での管理期間やICUでの予後に対して、より影響力のある他因子の可能性（例：年齢、

airflow制限、長期ステロイド使用、横隔膜萎縮、など）

批判的吟味

サンプルに関して

▶普段は治療対象とならない軽微なアルカローシス

患者が多い

⇒よりアルカローシスの進行した患者群を投与対象と

できなかったか

▶割り付けまでできた症例数は約3年間かけても382人であった⇒アルカローシスの進行した患者のみで十分な症例数

を確保することはより困難ではある

研究デザインに関して

▶効果的な薬理作用が担保できる容量が不明、

PaCO2の有意な減少は認めず、一方で重大な合併症も起きなかった

⇒より高容量での投与で効果をみても

よかったのではないか

▶病態（肺炎や心不全）やCOPD重症度ごとの解析はなし⇒病態や重症度に応じて有効性を検討する

解析があってもよいのでは

結果解釈に関して

▶16時間抜管が早まり、ICU退出も2日ほど早くなったとの結果

⇒著者の主張通り臨床的意義は完全に否定できない

▶挿管者の割合に関して、約2週間後の時点で両群は拮抗し始め、3週目にはほぼ同等の成績となっている⇒acetazolamideの2週間以上の継続投与は推奨されない可能性

Conclusion

▶アセタゾラミド投与群とプラセボ投与群の間では

侵襲的人工呼吸器管理の期間に関して、

統計学的有意差なし

▶両群の差は臨床的には有意な差であると考える

▶本研究は検出力不足にすぎなかった可能性あり

私見

▶結果としてprimaryoutcomeに有意差は出なかったが、著者の主張通り、acetazolamideに見過ごせない有益性があるという意見に賛同する

▶研修医である自身としは、acetazolamide投与のexperienceが少なく、かつ明確なevidenceも示されていないという状況では、積極的な投与を考えづらい

▶今後は各病態ごとへの有効性を検証する研究が望まれる