Jornada Conjunta AAHI-AAEEH-SAV · Jornada Conjunta AAHI-AAEEH-SAV Federico G. Villamil Unidad de...
45
Jornada Conjunta AAHI-AAEEH-SAV Federico G. Villamil Unidad de Trasplante Hepático Hospital Británico y Hospital El Cruce Buenos Aires, 5 de Agosto de 2016 Desafíos Terapéuticos en la Hepatitis C Fundación para la Docencia e Investigación de las Enfermedades del Hígado (FUNDIEH) Actualización en Tamizaje, Diagnóstico y Tratamiento de las Hepatitis Virales
Transcript of Jornada Conjunta AAHI-AAEEH-SAV · Jornada Conjunta AAHI-AAEEH-SAV Federico G. Villamil Unidad de...
Jornada Conjunta AAHI-AAEEH-SAV
Federico G. Villamil
Unidad de Trasplante Hepático
Hospital Británico y Hospital El Cruce
Buenos Aires, 5 de Agosto de 2016
Desafíos Terapéuticos
en la Hepatitis C
Fundación para la Docencia e Investigación
de las Enfermedades del Hígado (FUNDIEH)
Actualización en Tamizaje, Diagnóstico y
Tratamiento de las Hepatitis Virales
Una Larga Historia con Final Feliz
Perez V, Tanno H, Villamil FG. Fay O.
Recombinant interferon alfa-2b in the treatment
of chronic non-A, non-B hepatitis.
International Symposium on Viral Hepatitis and
Liver Disease.
Houston, Texas, 1990
Una Larga Historia con Final Feliz
Eficacia
1990-2001
8-20% 38-43%
IFN IFN-RBV
Eficacia
2001-2011
50-60%
PEG-RBV
Eficacia
2011-2014
70-75%
PEG-RBV-IP
Toxicidad
++ +++
Toxicidad
++++
Toxicidad
+++
Eficacia
2014-2016
90-100%
DAA
Toxicidad
Mínima
Estamos escribiendo un capítulo
importante de la historia de la medicina
Poder curar una
enfermedad viral crónica
(HCV) en pocas semanas
y sin efectos adversos
significativos
La Magnitud del Problema
En el 2013 la hepatitis C produjo más
muertes en EEUU que la combinación de 60
enfermedades infecciosas incluyendo HIV,
TBC y neumococo
El número de muertes por HCC crecen más
rápidamente que por cualquier otro tipo de
cáncer
*In genotype 1b patients.DAA, direct-acting antiviral; PegIFN, pegylated interferon; PI, protease inhibitor RBV, ribavirin
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:1485–1492. 2. Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426–1432. 3. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:975–982. 4. Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364:1195–1206.
5. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405–2416. 6. Lawitz E et al. Lancet Infect Dis 2013;13:401–408. 7. Afdhal N et al. N Engl J Med. 2014;370:1889–1898. 8. Manns M et al. Lancet 2014;384:1597–1605
IFN1 IFN+RBV1,2 PegIFN + RBV3
PIs+ PegIFN + RBV4–5
New DAAs + PegIFN + RBV6
IFN-free regimens7,8
200119981991 2011 2013–2014
7
28–31
56
68–75
9090*–100
0
20
40
60
80
100
SVR
(%
)
Evolución del Tratamiento para los
Pacientes con Genotipo 1 de HCV
Los Nuevos Tratamientos para la Hepatitis C
Pre- y Post-Trasplante Hepático son Seguros
Samuel D et al (EASL 2015)
600 pacientes que recibieron SOF-LDV-RBV por 12
o 24 semanas pre- o post-trasplante hepático
Pre-Tx
CTP B-C
Post-Tx
F0-F3-CTP A CTP B-C
Número de pacientes 195 319 103
EA Grado 3-4 24% 23% 29%
Suspensión trat 9% 3% 10%
Suspensión por EA 4% 2% 4%
Muertes 4 1 3
Rechazo agudo 1 1 0
Los Nuevos Tratamientos para la Hepatitis C
Pre- y Post-Trasplante Hepático son Seguros
Samuel D et al (EASL 2015)
Efecto % Efecto %
Astenia 43% Diarrea 20%
Anemia 33% Insomnio 16%
Cefalea 27% Prurito 13%
Náuseas 24%
Las muertes y los efectos adversos serios se
relacionaron a la progresión de la enfermedad
hepática o al uso de ribavirina.
Un Sueño Hecho Realidad (casi)
El Régimen
Ideal
Simple
(1 vez x día)
Vía oral
Alta
eficacia
Buena
tolerancia
Pangenotípico
Corta
duración
No
resistencia
“One size fits all”
Un Cambio Notable en el Impacto del
Genotipo Sobre el Tratamiento
ERA PEG
ERA AAD
Genotipo 1b
Respuesta al
Tratamiento
Duración del
Tratamiento
La más baja
La más alta
El más largo
El más corto
Los pacientes más difíciles de tratar en el pasado,
hoy son los más fáciles de curar (95-100%)
El Armamentario para la Hepatitis C
Disponible en Argentina
Inhibidores de
Polimerasas
Inhibidores del
Complejo NS5A
Inhibidores
de Proteasas
Sofosbuvir
Dasabuvir
Daclatasvir
Ombitasvir
Simeprevir
Paritaprevir
Los Regímenes de Tratamiento
SimeprevirSofosbuvir
DaclatasvirSofosbuvir
DasabuvirOmbitasvirParitaprevir
Sofosbuvir RBV
± RBV
El Armamentario para la Hepatitis C
Disponible en Argentina
SimeprevirSofosbuvir
DaclatasvirSofosbuvir
DasabuvirOmbitasvirParitaprevir
Sofosbuvir RBV
± RBV
Lo que está llegando
Sofosbuvir Ledipasvir
En el futuro próximo dispondremos de cinco
regímenes para tratar la hepatitis C
± RBV
Hoy podemos olvidarnos de la mayoría de
los predictores de respuesta al tratamiento
Raza
Edad
BMI
IL28B
Subtipo
viral
HCV RNA
basal
Cinética
Viral
RVS
Estadío
NR
X
X
X
XXXX
Regímenes de Tratamiento para
la Hepatitis C
Años
Genotipo
SOF + RBV 2 y 4
SOF + SMV ± RBV
SOF + DCV ± RBV x 12 semanas Todos
3D: PVR/r + OBV + DBV ± RBV
2D: PVR/r + OBV + DBV ± RBV
SOF + LDV ± RBV
1
4
1 y 4
1, 4, 5, 6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tratamiento (RVS) del Genotipo 1
SOF-SMV Reg 3DSOF-DCVSOF-LDV
Pacientes sin Cirrosis
Lawitz E y col (2014); Kwo P y col (2016); Afdhal N y col (2014); Krowdley K y col (2014); Afdhal N y
col (2014); Sulkowski M y col (2014); Feld J y col (2014); Zeuzem S y col (2014)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tratamiento (RVS) del Genotipo 1
SOF-SMV RBV Reg 3D-RBVSOF-LDV-RBV
Pacientes con Cirrosis
Lawitz E y col (2014); Lawitz E y col (2015); Reddy R y col (2015); Poordad F y col (2014); Poordad F y
col (2014)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tratamiento (RVS) del Genotipo 2
SOF-DCVSOF-RBV
Lawitz E y col (2013); Jacobson I y col (2013); Zeuzem S y col (2014); Jacobson I y col (2013);
Sulkowski M y col (2014)
X 12-24 X 12 X 12 X 12-16
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tratamiento (RVS) del Genotipo 3
SOF-DCVSOF-RBV
Jacobson I y col (2013); Zeuzem S y col (2014); Foster G (2015); Nelson D y col (2015); Leroy V
y col (2015); Lawitz E y col (2015);
X 12 X 24 X 24
PEG-RBV-SOF
0
20
40
60
80
100
Tratamiento (RVS) del Genotipo 4
93%100%
94% 96%
n=44
100%
SYNERGYAbergel A PEARL-IAGATE-1AGATE-2 NEUTRINO
SOF-LDV 2D RBV SOF-PEG
RBV
n=20 n=42 n=28
96%
n=120 n=100
Pacientes Difíciles de Tratar
(Grupos Especiales)
Los llamados grupos especiales son
cada vez menos especiales en lo que
respecta a la eficacia del tratamiento
0
20
40
60
80
100
82%
SOF-LDV-RBV
Tratamiento Antiviral Pre-Trasplante
RVS en Cirrosis Descompensada con GT 1
SOF-DCV-RBV SOF-DCV-SMV
SOLAR-1 SOLAR-2 Foster ALLY-1 Foster IMPACT
87%91%
82% 84%
100%
n=108 n=87 n=162 n=45 n=38 n=21
0
20
40
60
80
100 96%
RVS de acuerdo al genotipo de HCV
n=104
Daclatasvir + Sofosbuvir en Pacientes con
Coinfección HCV-HIV (ALLY-2)
Wyles DL y col (CROI, 2015)
100%
1a 1b 2 3 4
n=23 n=13 n=10 n=3
100% 100% 100%
0
20
40
60
80
100
RUBY-1 Muñoz-Gómez DROP-C
90%
100%
Pockros PJ et al (2016), Muñoz Gómez R et al (2016); Basu A et al (2016)
RVS
94%
Tratamiento con el Régimen 3D de Pacientes
HCV+ con Insuficiencia Renal Severa
n=20 n=33 n=36
3D ± RBV
x 12 Sem
3D ± RBV x
12-24 Sem
3D ± RBV x
12 Sem
Opciones de Tratamiento Antiviral para
Pacientes con Genotipo 1 de HCV
¿Qué podemos usar hoy en pacientes
con insuficiencia renal severa?
RBVParitaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir
RBVDaclatasvir
RBVSimeprevir
Sofosbuvir
Sofosbuvir
X
X
Opciones de Tratamiento Antiviral para
Pacientes con Genotipo 1 de HCV
¿Qué puede usarse hoy en pacientes
con insuficiencia renal severa?
RBVParitaprevir/r + Ombitasvir + Dasabuvir
RBVDaclatasvir
RBVSimeprevir
Sofosbuvir
Sofosbuvir
X
X
Daclatasvir Simeprevir Mal esquema
El tratamiento con AAD reduciría significativamente el número de trasplantes por HCV
• Modelo de Markov[1] basado en una cohorte de nacimiento desarrollado parapredecir necesidad de Tx[2]
• Consideraciones: igual fibrosis; 90% RVS con AAD; todos los pacientes con cirrosisdecompensada o HCC dentro de los criterios de Milan
Live
r Tr
ansp
lan
ts (
n)
20,000
2013 2018 2023 2028 2033 2038 2043
40,000
60,000
80,000
100,000
120,000
140,000
160,000
180,000
0
Modelo en años
150,617162,559 162,747
24,258 21,994
49,013
91,310
126,296
18,19325,573 27,175 26,207
No tratados
25% tratados
50% tratados
75% tratados
Todos tratados
1. Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010;138:513. 2. Desai AP, et al. AASLD 2013. Abstract 1427.
El Impacto de Tratar y Curar
Primer Autor N° Casos OR
Gisbert JP (2003) 5542 10.8
Matsuo K (2004) 4049 5.7
Del Maso L (2006) 4678 2.5
Linfoma No-Hodgkin (Meta-análisis)
Crioglobulinemia
Compromiso Extrahepático en la Hepatitis C
90% HCV+
Compromiso Extrahepático en la Hepatitis C
Tipo de Enfermedad HCV+ HCV- HR
Enfermedad renal terminal 336227 2665631 2.03
Artritis reumatoidea 10253 199568 2.03
Diabetes tipo 2 133062 153022 1.68
ACV 4094 16376 1.27
Población OR
Enfermedad coronaria 491 4.20
Enfermedad de Parkinson 62276 1.39
Cancer orofaríngeo-HPV
Cancer no orofaríngeo34545
2.97
2.85
Park H y col (2015), Su FH y col (2014), Naing C y col (2012), Liao CC y col
(2012), Vassalle C y col (2014), Wu WY y col (2015), Mahale P y col (2016)
HR=1.4
23820 adultos (1095 HCV+) de Taiwan seguidos por 16 años
Lee MH (2012) R.E.V.E.A.L-HCV Study Group
Mortalidad de Causa Extrahepática en la Hepatitis C
Anti-HCV +
HCV RNA+
Anti-HCV -
Los Desafíos
Una de las varias definiciones de desafío
es enfrentar situaciones de difícil
resolución o superar escollos importantes
¿Cuáles son los mayores desafíos sobre
la hepatitis C en Argentina?
Las Paradojas
Contradicción, al menos aparente, entre
dos cosas o ideas
Verbalizamos estrategias para enfrentar la
epidemia de hepatitis C pero a la vez
adoptamos conductas contradictorias
Dicho o hecho que parece contrario
a la lógica
La Hepatitis C ha dejado de ser un
problema médico
El elevado costo del tratamiento impide tratar a
todos los infectados
Podemos curar al 90%-100% de los pacientes
con solo 2-3 meses de tratamiento por vía oral y
con mínimos efectos adversos
El mayor desafío es también la
mayor paradoja
La Incómoda Situación de los Médicos
Actuar como sanitaristas obligados
Ser consejero de los pacientes (beneficios
y desventajas del tratamiento antiviral)
“Ud tiene indicación de tratamiento pero tendrá
que esperar unos años para tratarse. Tenga
cuidado con lo que lee en internet”
La Incómoda Situación de los Médicos
Paciente de 28 años con hallazgo incidental de HCV
(al donar sangre). Genotipo 1b y estadío F0-F1 (FS)
99% de chance que la OS no le cubra el tratamiento
Hepatólogo 1: “La hepatitis C es una enfermedad de
progression lenta y podemos controlar la progresión
cada 2 años con el FS”
Hepatólogo 2: “Iniciale un recurso de amparo a la OS”
¿Quién de los dos lo benefició más?
La Postura de la AAEEH
Todos los pacientes con hepatitis C que quieran ser
tratados y no tengan contraindicaciones pueden
ser considerados candidatos a recibir tratamiento
La Postura del Ministerio de Salud
Tratar solo a los F3-F4 y a los grupos considerados
prioritarios (trasplantados, HIV, etc)
La Postura de las OS/Prepagos
Discutir todo. Tratar a la menor cantidad posible de
pacientes. Si paga el Ministerio …. mejor
¿Cómo podemos enfrentar la
epidemia de hepatitis C?
Identificar a los “portadores asintomáticos”
de HCV en la comunidad (screening
extendido)
Tratar a la mayor cantidad posible de
pacientes
Campañas para estimular el
screening poblacional
Todos deberíamos ser testeados al menos
una vez para HCV
Detección de muchos miles de infectados
10%-20% tratables sin demoras (F3-F4), si es
que hay presupuesto
80%-90% deberán adquirir la “psicología de la
espera sin riesgo personal/familiar”
Muchos “se enferman” al enterarse que
tienen hepatitis C (y no importa el estadío)
¿Cómo podemos enfrentar la
epidemia de hepatitis C?
Identificar a los “portadores asintomáticos”
de HCV en la comunidad (screening
extendido)
Tratar a la mayor cantidad posible de
pacientes
Facilitar el acceso al tratamiento
Yehia BR y col (PLoS One 2014)
A meta-analysis of 10 studies including more than 30,000 patients in the USInfectados : 3.5 millones
Diagnosticados: 50%
Acceso a cuidados médicos: 43%
HCV RNA (+) confirmado: 27%
Biopsiados: 17%
Tratados: 16%
RVS
(9%)
Acceso al Tratamiento en EEUU
Acceso al Tratamiento en Argentina
Un viaje cada vez más lento
“El camino inverso”
Acceso al Tratamiento en Argentina
Viaje
PEG-IFN
Telaprevir
Boceprevir
Enero
2001Febrero
200213 meses
Mayo
2011Junio
201213 meses
Mayo
2011Junio
201213 meses
SofosbuvirDiciembre
2013Diciembre
201524 meses
¿Casualidad o premeditación?
Sofosbuvir
Diciembre de 2013
en USA
Argentina
24 meses
¿Bioequivalencia?
¿Copia con transferencia
tecnológica de Gilead?
¿Consulta a la AAEEH?
The WHO Prequalification Programme (WHO PQP) has
issued a guidance document regarding the design of a
bioequivalence study to compare generic versions of
sofosbuvir to Gilead’s originator product. This is an
important standard regulatory requirement in order to
ensure comparable efficacy and safety profiles between
generic and originator compounds. WHO prequalified
medicines can also be registered through a fast-track
procedure thanks to the Collaborative Registration
Procedure set up by the WHO PQP.
¿Qué dice la Organización Mundial
de la Salud?
Documento Ejecutivo de MSF de mayo 2015
Requisitos para los Genéricos de Sofosbuvir
Un Viaje cada vez más Lento
Octubre
de 2014Llevamos
20 meses!
Junio
de 2016 Parece un
sueño
Conclusiones
La hepatitis C constituye un grave
problema de salud pública cuya solución
requiere solidez científica, idoneidad,
coherencia y sentido común
