Jornada Latinoamericana de Investigación Farmacológica en ... · Alta variabilidad en los...

Paula Schaiquevich, PhD

Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas(CONICET)

Unidad de Farmacocinética Clínica, Hospital de Pediatría JP Garrahan

Jornada Latinoamericana de InvestigaciónJornada Latinoamericana de InvestigaciónFarmacológica en PediatríaFarmacológica en Pediatría

Para qué hacer investigación pediátrica? Diferencias entre niños y adultos

Margen terapéutico

Intervalo de concentraciones de un fármaco: alta probabilidadde eficacia y mínima toxicidad en la mayoría de los pacientes

Paula Schaiquevich, 2011.

Perfil plasmático de nifedipina y variaciónpoblacional


Variación en la farmacocinéticade la droga

Variación en la farmacodinamiade la droga

Respuesta clínica

(eficacia y seguridad)Efecto clínico: < respuesta, toxicidad

Efectoeconómico


Variación en la farmacocinética de la

droga

Farmacotecnia

Fisiología (ADME)

Fact. demográficos

Fact. bioquímicosFact. antropométricos

Factores genéticos

Patología

Interacc. Droga/droga

Interacc. Droga/alimento


Farmacogenética

Caracterizar

Optimizar

Wolf & Smith. 1999

Variaciones genéticas

Consecuencias

Metabolismo ultra-rápido (CL) con efecto terapéuticonulo

Acumulación de drogas y efecto tóxico

Falta de activación de prodrogas

Activación de metabolismo hacia compuestos tóxicos


Oncología

Acceso a tejido (tumoral)

Letalidad de la enfermedad

Alta toxicidad de las drogas

Costos altos de las drogas


Metabolismo del irinotecan

Dosis alta vs baja

Rosner G., CPT, 2008

Stewart JCO, 2007

Prodroga utilizada en cáncerde colon metastásico

Neutropenia gr 3/4

Diarrea

Dosis: 125 mg/m2/wk

Dosis: 20 mg/m2/día (5X2) , UGT1A1*28: >AUCSN38, <AUCSN38G/AUCSN38 pero no > toxicidad

UGT1A1

Pacientes UGT1A1*28: > probabilidad de neutropenia

Estudios pre-clínicos(animales de laboratorio)

Estudios clínicos

Estudios multidisciplinarios

Convenio entre el Hospital y la cátedra de Farmacología (UBA)Cátedra de Farmacotecnia.

Del Hospital: Oftalmología, Intervencionismo y Radiología, Hemato-oncología, Bioterio.

Hemato-oncologíaNefrologíaUCI35InfectologíaLaboratorio (genética)

Unidad de Farmacocinética Clínica


Monitoreo terapéutico

Es el tumor óseo primario más frecuente en pediatría (50 pacientes nuevos/ año).

Tratamiento: cirugía + quimioterapia pre y post‐operativa.

Sobrevida global : 50 a 70% en tumores de extremidades localizados y 20‐30% en pacientes con tumores metastásicos.

Influencia de factores farmacocinéticos y farmacogenéticos en la respuesta al

tratamiento con metotrexato en pacientes pediátricos con osteosarcoma


Tratamiento: Metotrexato altas dosis (HDMTX), 12 g/m2, infusión i.v 4 horas

Alta variabilidad en los parámetros farmacocinéticos de la droga.La administración de una misma dosis estándar en diferentes pacientes puede llevar a variaciones de hasta 7 veces en las concentraciones plasmáticas de la droga.

Eficacia / seguridadExposición sistémica

Variabilidad


Osteosarcoma en pediatría

Controversia (falta de concenso)

Cual Cmax y AUCpl para alcanzar una eficacia adecuada (% de necrosis tumoral? Sobrevida?) con eventos adversos controlables.

Clínica

Farmacocinética Farmacogenética

Variantes MTHFR y toxicidad

Exposición sistémica y eficacia/seguridad

Polimorfismos genéticos y variabilidad PK


Quienes participan

Servicio de Hemato-oncología

Area de genética

Unidad de Farmacocinética

Clínica

Servicio de Enfermeria

Area de Farmacia

Laboratorio

Paciente y su familia


Optimizar la administración local de fármacos utilizados en el tratamiento del

retinoblastoma.

Maximizar la exposición local de estructuras

oculares

Reducir la exposición sistémica

Estudio de:Nuevas drogas activasNuevas vías de administraciónModelos animalesTraslación a la terapéutica clínica


Invest Ophthalmol Vis Sci., 2009


Nuevas drogas activascontra retinoblastoma

Nuevas vías de administración

Administración de topotecan y melfalán por víaintra-arteria oftálmica. Estudio farmacocinéticoen cerdos.

+


Cateterización superselectiva de la arteriaoftálmica

Farmacocinética de melfalan en pacientes con retinoblastoma

Farmacocinética en cerdos

-4 -2 0 2 40

20

40

60

80

100

Log concentration

% V

iabi

lity

0 1 2 3 4 50.1

1

10

100

1000

Time (h)

Mel

phal

an c

once

ntra

tion

(ng/

ml)

Ensayos de citotoxicidad

Farmacocinética en plasma de pacientes

EstudiosTraslacionales

Farmacología de inmunosupresores

Prevenir el rechazo del trasplante

Prevenir eventos adversos

Garantizar la sobrevida del paciente y del injerto

Evitar la enfermedad injerto vs húesped


0

10

20

30

40

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Tiempo (h)

Cmax, ee

Cmax, ee

Cmin, ee

Cmin, ee

Con

cent

raci

ón (n

g/ m

l)

Cav, ee

0

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Tiempo (h)

Cmax, ee

Cmax, ee

Cmin, ee

Cmin, ee

Con

cent

raci

ón (n

g/ m

l)

Cav, ee

Tacrolimus

Trasplante renal/hepático:

C0/D CYP3A5*3 HOM vs WT/ HET (hepático, donante)

Metabolizado por CYP3A5 / CYP3A4

Sustrato de ABCB1

CYP3A5 (A6986G), intron 3: proteína truncada e inactiva

Cómo se traduce en la respuesta clínica?


Incorporación al mercado local de medicamentos similares de drogas

inmunosupresoras.

Variabilidad?

Farmacocinética? Farmacogenética?

Eventos adversos?

Incidencia de rechazo?


Universite de Limoge

Farmacocinética Vigilancia Intensiva

La terapéutica individualizada mejora la el tratamiento farmacológico de los

pacientes


El avance de la terapéuticaindividualizada es un trabajo

multidisciplinario


Por qué?

Cómo? Quienes?

Dónde?

Recursos materiales? Recursos económicos?

Definen:

El perfil de la Unidad

Objetivos

Equipamiento

Softwares

Tareas a realizarPaula Schaiquevich, 2011.

Existencia de una Unidad de Farmacocinética Clínica

Ophthalmic National Foundation (USA)

PIP-CONICET 2010-2012

Hospital de Pediatría JP Garrahan

Subsidios UBACYT

Recursos económicos

Estrategia regional


Muchas gracias!

[email protected]

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