Jornadas actualización LMA, 2008 NUEVAS TERAPIAS EN LMA “TARGET THERAPY” Guillermo Ortí...

Jornadas actualización LMA, 2008

NUEVAS TERAPIAS EN LMA“TARGET THERAPY”

Guillermo OrtíGuillermo Ortí

Hospital Universitário la FeHospital Universitário la Fe

Introducción

• Dos conceptos importantes:

- “Tailored therapy”

- “Target therapy”

• Objetivo: modificar el curso de la enfermedad

• Dificultades:

- Escasa eficacia demostrada en LMA no LPA

- Múltiples alteraciones descritas ¿clave?

- Muestras de pacientes escasas

- Coste y compromiso de la industria

Clasificación “target therapy” LMA

1. Inhibidores del enzima farnesil transferasa

2. Moduladores de la resistencia multidrogas

3. Agentes hipometilantes y desacetiladores

de histonas

4. Agentes antiangiogénicos

5. Inhibidores de FLT3

6. Inhibidores de la apoptosis

7. Inmunoterapia

8. Inhibidores de proteosomas

Inhibidores Farnesiltransferasa

• Proteínas ras activan cascada de fosforilación

relacionada con la supervivencia celular

• Estas proteinas están codificadas por genes ras

que están alterados en LMA (15-25%)

• La fosforilación se activa por adición de un grupo

farnesilo por la enzima farnesiltransferasa

• IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras

• Toxicidades: mielosupresión, nefrotoxicidad

reversible y neurotoxicidad limitante de dosis

Cascada de activación ras

Principales estudios con IFT

Tratamiento Pacientes Resultados

Harousseau et al.

F III (ASH)

Tipifarnib 600 mg/12h v.o. vs Soporte

Ciclos 28 d

228 Tipifarnib229 SoporteLMA > 70 a

Muertes 88% vs 85%SG 107 vs 109 días

RC 8% Tipifarnib

Delmonte et al. F I/II

Tipifarnib 300 mg +IDA + Ara-C

95 LMA no tratada50 a (17-61)

RC 64% y RCp 9%SLR 72 s y SG 70 s

Erba et al.

F II

Tipifarnib4 ramas distintas dosis

330 LMAEdad mediana 78 a

RC + RCi < 20% en todas las ramas

Lancet et al.

F II

Tipifarnib 600 mg/12h 158 LMA de novo no candidatas a tto

Edad mediana 74 a

OR 23% RC 14%

Duración RC 7 meses

Moduladores de la Resistencia MultidrogasSobreexpresión de P-glicoproteina (MDR1) en LMA


Gerrard et al.

F I

Zosuquidar + DR+ AraC

16 LMA no tratadas y en recaída

11/16 RC

Baer et al. F III

PSC-833 + ADE vs. ADE

120 LMA >60 años no tratados

RC 39% vs 46%Alta toxicidad

Kolitz et al.

F II

PSC-833 + ADE vs. ADE

410 LMA <60 años no tratados

RC 73% vs. 78% (en <45 años mejor SLE en grupo PSC-833)

van der Holt et al.

F III

PSC-833 + DR + AraC vs. DR + AraC

419 LMA >60 años no tratados

RC 54% vs. 48%

Sólo un estudio HiDAC + CsA muestra mejor SLR/SG

Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas

• Cambios epigenéticos (metilación de ADN o

acetilación de histonas) han sido observados en

LMA y SMD

• Se ha observado cierta actividad antileucémica

en ensayos FI/II

- Decitabina + Valproico (F I) n=11 RC en

54% (Marcucci et al.)

- Algún caso aislado de RC (DiPersio et al.)

Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas II


Issa et al.

F I

Decitabina 35 LMA (mediana 60 años)

Refractarias o en recaída

RC 14%

García-Manero et al.

F I/II

Decitabina / ácido valproico

48 LMA (mediana 60 años). No tratados y en

recaída

OR 19%

Blum et al.

F I

Decitabina (14) o Decitabina + ácido

valproico (11)

25 LMA (mediana 70 años). No tratados y en

recaída

OR 44% (11/25)RC 4, RCi 4, RP 3Encefalopatía con

VA

Agentes Antiangiogénicos

• VEGF estimula el crecimiento de las células

leucémicas y su resistencia a fármacos

• Bevacizumab (Ac anti-VEGF) ha mostrado ser

un fármaco seguro, actualmente estudios fase II

- Bevacizumab post-QT en 48 LMA consigue 14

RC y 4 RP (Zwiebel et al.)

• SU5416 (sexamanib) inhibe fosforilación:

- Receptores VEGF, c-KIT, SCF y R-FLT3

• CHIR-258 también inhibe VEGF, c-KIT y FLT3

Inhibidores de FLT3

• Los R FLT3 (STK1, FLK2) son receptores kinasa

relacionados con la diferenciación y proliferación

• Activación de R FLT3 mutado produce ↑

proliferación de las células LMA sin ligando

• Clasificacion de inhibidores FLT3:

1. Inhibidores indirectos: Hsp-90

2. Inhibidores directos

(quinoxalinas, indolinonas, indolocarbazoles

CEP-701 y PCK-412, MLN-518, CHIR-258)

Inhibidores de FLT3 II

• Respuestas transitorias (pocos meses) de

reducción de blastos en SP y MO

- Tandutinib (MLN-518): estudio fase I

mostró buena tolerancia y en fase II se han

observado respuestas temporales (De Angelo et al.)

- Lestaurtinib (CEP-701) menos sensible a

FLT3-TKD que FLT3-ITD (Linch et al))

- En la actualidad hay ensayos FIII para LMA

recaída QT o QT + inhFLT3

Principales estudios con Inhibidores de FLT3


Knapper et al.

F II

CEP-701 29 de novo LMA>70 años o 60-

70 coomorbilidad

↓ blastos en SP 50%. ↓ Blastos MO 3/5 FLT mut y 5/22

FLT3 WT

Stone et al.

F II

PKC-412 20 LMA o SMD ref/rec con mutación

FLT3

Blastos en MO<5% en 3/20. Reducción

blastos SP

Giles et al.

F II

SU-5416 55/33 LMA o SMD ref/rec Mediana 64

años

Blastos en MO<5% en 1 caso

Fiedler et al.

F II

SU-5416 43 LMA refractarias >60 años no

candidatos a T.I

Blastos en MO<5% en 1 caso

Inhibidores de la Apoptosis

• La sobreexpresión de bcl-2 confiere a los blastos

resistencia a la apoptosis por quimioterapia, esto

se asocia a un peor pronóstico

• En los estudios en F II se ha observado cierta

respuesta al fármaco

• En la actualidad hay un estudio F III en curso

G3139: Genasense

Principales estudios de Inhibidores de la Apoptosis


Marcucci et al.

F I

G3139 (Genasense)FLAG

17 LMA> 18 añosRecaída o refractarios

OR 47%RC 6/17

Marcucci et al.

F I

G3139 + DA induction /

G3139 + HiDAC consolidation

29 LMA no tratados > 60 años

OR 48%(50% recaídas a los

12 meses)

Moore et al.

F I/II

G3139 (Genasense)Gentuzumab

48 LMA> 60 años en Rec1

OR 25%

InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina

• Unión covalente de una IgG4 frente a CD33 con

el antibiótico antitumoral caliqueamicina

• Mecanismo de acción: incorporación a la célula y

liberación por hidrólisis del citostático

• CD33 expresado en celularidad hematopoyética

y en otros tejidos en menor medida

• Aprobado FDA: LMA recaída 1 en >60 años (no

candidatos a QT intensiva) con ciclos de dos

dosis de 9 mg/m2 días 1 y 14

InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina en mayores


Amadori et al. Secuencial GO 9mg/m2/d (2 dosis) seguido de MICE

57 LMA (mediana 68 años) en primera línea

5.3% muertes tox

RC y RCi 31% post-GO y 54% post-MICESG 34% al año

Amadori et al. 9mg/m2/día dos dosis. 2 dosis más

si RC

40 LMA en primera línea (mediana 76 años)17% muertes tox.

RC y RCi 17%10% ↑ bilirrubina

Estey et al. 9mg/m2 días +1 y +15 ó +1 y +8.Random IL-11

51 LMA y SMD en primera línea (mediana

71 años)

RC y RCi 22% (8% sin IL-11, 36% con IL-11)

EVOH 16%

Larson et al. 9mg/m2/día, dos dosis en 14 días

(80% recibió más de 2 dosis)

101 LMA en Rec1 (mediana 69 años)

5% muertes tox.

RC y RCi 28%SG 5.4 meses

24% ↑ bilirrubina

Neutropenia 42 días

InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina en jóvenes


Kell et al. QT + GO a diferentes dosis

64 LMA en primera línea (17-59 años)

RC y RCi 84% y 91% con FLAGIda ó DR+AraC

29% toxicidad hepática

Sievers et al. GO diferentes dosis

40 LMA refractaria o recaída (mediana 54

años)

RC 5/40 20% toxicidad hepática

Areci et al. GO 6-9mg/m2/día, 2 dosis

29 LMA muestra heterogénea (mediana

58 años)

RC 28%7% ↑ bilirrubina

21% ↑ enzimas

Larson et al.

total

GO 9mg/m2/día cada 14 días

(80% recibió más de 2 dosis)

270 LMA primera recaída (mediana 61 años, entre 20-87)

RC+RCi 28%, SG 12.2 meses (<60 años igual)

29% ↑ bilirrubina

Inmunoterapia

Gemtuzumab ozogamicina II

• 9 LMA de novo y en recaída. GO 6mg/m2 (días

1, 4 y 8) + AraC días 1-7: RC 55% (Piccaluga et al.)

• 60 LMA. GO + fludarabina + CsA: RC 48%

• GO + AraC en mayores LMA recaída/refractarios

n=14 ORR (RC,RCp,RP): 28% (Thyss et al.)

• GO + Fludarabina + Melfalan como

acondicionamiento TPH (Giralt et al.)

- Fase I/II. n=52. MRT 15%. SG 11 meses

- Toxicidad III/IV: 50% a 4 mg, 18% 2mg

InmunoterapiaGemtuzumab ozogamicina III

• Efectos secundarios más importantes:

- Reacciones infusionales III-IV en 30%

(primera infusión)

- Toxicidad hepática. EVOH 1%

- ↑ EVOH en TPH realizado en menos de 3

meses desde el uso de GO (Zahrieh et al.)

- Neutropenia y trombopenia profundas (25-

42 días). RCp ¿valor pronóstico?

- Hemorragias grado III/IV en 3.5-12%

CandidatoQT intensiva

Sí NoGRUPO D

≤ 65 años > 65 añosGRUPO C

Criteriodel centro

IDA+ARA-C(3 + 7)

RCGRUPO A

No RCGRUPO B

Grupo A1 GruposA2, A3 y A4

FLAG-IDAGO

IDA+ARA-C(2 + 5)

ARA-CGO

RC No RC

ARA-CGO

Criteriodel centroRC

ARA-C AD

ARA-C AD

RecolecciónPSP

ARA-C AD

IDA+ARA-CGO

RecolecciónPSP

ARA-C AD RecolecciónPSP

ATSP BEA1 TPH2 TPH3

No RC

Criteriodel centro

Gemtuzumab ozogamicina

en PETHEMA 2007

ARA-C 100 + GO2 ciclos

No Hermano HLA-idénticoIDA+ Ara-C + GO



No Donante IDA+ Ara-C + GO

IND

UC

CIÓ

N:

CA

ND

IDA

TO

A Q

UIM

IOT

ER

AP

IA I

NT

EN

SIV

A

< 65 añosIDA + Ara-C

(‘3 + 7’)

≥ 65 añosIDA + Ara-C

(‘2 + 5’)

TE

RA

PIA

PO

ST

-IN

DU

CC

IÓN

CBFEMR < 0,1%CRI/NPM+/FLT3–

EMR < 0,1%CRI/NPM1–/FLT3–

EMR ≥ 0,1%CRI/FLT3+CARt(8;21)/c-kit+

Ara-C AD2 ciclos

ATSPBEA

Hermano HLA-idénticoIDA+ Ara-C + GO

Alo-TPH

Ara-C AD ATSPBEA

Donante IDA+ Ara-C + GO

Alo-TPH

Ara-C ADATSPBEA

Si > 65 años

Si > 65 años(valorar mini-alo)

Si > 65 años(valorar mini-alo)

Inmunoterapia

Lintuzumab (SNG-33)

• Humanized anti-CD33.

• Puede conseguir RC como agente único

• Toxicidad principal: reacción infusional en la

primera dosis


Raza et al.

F I/II

Lintuzumab 31 (LMA, SMD y SMPC)

RC 5/18 LMA

Scheinberg et al. F III

MEC vs. Lintuzumab 12

mg + MEC

191 LMA refractaria o recaída

CR+CRp: 28% vs. 36% p=ns

No mucha toxicidad

InmunoterapiaIL-2

• Uso como mantenimiento post RC/consolidación

• Resultados contradictorios

• Toxicidad: mielosupresión G IV (2/3 de estudios)


Kolitz et al.

F III

aleatorio

IL-2 vs nadamantenimiento

214 < 60 aRC1 postQT

SLR 45% vs 56% ↓ PMN/PQ (IV)

17%/11%

CALGB 9720

aleatorio

IL-2 vs nadaMantenimiento

Rama PSC-833 o ADE

669 LMA > 60 aPost-consolida.157 acabaron random

SLE y SG no significativa

respecto control

Hellstrand et al.

FIII aleatorio

IL-2+HCD vs nada mantenimiento

320 LMA post RC1 (57 años)

p<0.01 SLE

Inmunoterapia

Vacunas frente LMA

• Papel antileucémico de linfocitos T en TPH

• Resultados escasos, posible papel en control de

la EMR


Nakajima et al.

Vacuna intradérmica WT1-

DCs.

12 LMA en RC 12/12 RC mantenida mientras se seguía el

tratamiento

Berneman et al.

F I/II

Vacuna intradérmica WT1-

DCs

7 LMA en RC Vacuna desarrollada en 7/7

↓ expresión de WT1 (EMR) en 3/5

Inhibidores del Proteosoma (Bortezomib)

• Se ha observado ↑ factor nuclear κB en LMA con

efecto antiapoptótico y quimiorresistencia

• Descrita ↑ actividad de proteosomas en LMA

• Inhibidor de proteosoma actúa contra ambos


Cortes et al.

F I

Bortezomib 15 LMA no tratadas y en recaída

4 pacientes ↓ número de blastos

Atter et al. F I Bortezomib + Ida + AraC

31 LMA no tratados y en recaída,

Mediana 62 años

RC 61%RCi 10%

Otros

• Tomozolomide: agente alquilante utilizado en

otras neoplasias glioblastoma (in vitro)

• CHR 2797: inhibidor de las aminopeptidasas

celulares (estudios in vitro)

• ATRA: AMLSG trial HD98B: ATRA +

QTintensiva vs QTintensiva en pacientes

adultos (mediana: 67a) LMA

FLT3-ITDneg/NMP1+. AMLSG 07-04, estudio

randomizado para adultos jovenes LMA

Otros

• MGCD0103 es un inhibidor selectivo de la

histona deacetilasa, consigue un 30% de

respuestas, incluido RC, RCi y RP, en

combinación con 5-Aza

• Inmunoterapia:

- Células NK criopreservadas (eficacia clínica

por establecer)

- MMRI-23

Conclusiones

• La mayoria de estudios son F I/II, efecto

antileucémico aún por determinar

• Algunos F III realizándose en la actualidad

• Fármacos “Target therapy” asociados a

quimioterapia

• GO como fármaco más prometedor, pendientes

de los resultados en los diferentes protocolos y

grupos cooperativos

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