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José Mª Bellón Cano

Unidad de Apoyo a Diseños de Proyectos y Análisis

Instituto de Investigación Sanitaria

Gregorio Marañón

17 de febrero 2016

� La realización de un diagnóstico consiste básicamente en la clasificación de un individuo como enfermo o sano, en función de la presencia de determinados signos o síntomas clínicos.

� Una prueba diagnóstica podría definirse como cualquier procedimiento encaminado a confirmar o descartar un diagnóstico.

© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados

� Una prueba diagnóstica perfecta es la que siempre da resultados positivos en pacientes enfermos y negativos en sanos.

� La elección de una nueva prueba diagnóstica a otras ya existentes debe estar justificada, ya que debe ofrecer alguna ventaja sobre las anteriores que respalde su aplicación.


� La nueva prueba diagnóstica a evaluar debe ser:

� Válida: Debe servir para medir y dar un resultado sobre la

enfermedad o el problema de salud que se desea determinar

� Reproducible

� Precisa

� Otras: sencillo de aplicar, aceptable por la población, mínimos efectos secundarios, coste razonable, etc.


� La validez de una nueva prueba diagnóstica puede ser estudiada con la sensibilidad y la especificida d de la misma.

� Para ello debemos tener una prueba de referencia (patrón de oro o gold-standard) que debe ser la mej or disponible hasta el momento y que asumimos que clasifica siempre correctamente a los pacientes sanos y enfermos.


� Una vez escogida una prueba de referencia adecuada y la prueba diagnóstica a evaluar, hay que aplicarlas de forma ciega, de modo que el resultado de una no condicione el resultado de la otra.

� Conviene aplicarlas de forma simultánea o lo más cercana en el tiempo posible


� Para una correcta evaluación de nuestra nueva prueba diagnóstica, es necesario que ambas pruebas se realicen sobre un espectro de pacientes adecuado y representativo de la población hacia la cual se quiere utilizar la prueba.

� Se deben incluir pacientes con diagnóstico dudoso o complicado y pacientes en todas las fases evolutiva s de la enfermedad.


� ��

��

Sensibilidad

� ��

��

Especificidad

VP: Verdaderos PositivosVN: Verdaderos NegativosFP: Falsos PositivosFN: Falsos Negativos

PRUEBA DIAGNOSTICA

A EVALUAR

GOLD STANDAR

Resultado de la nueva prueba diagnóstica

Diagnóstico real (prueba de referencia)

Enfermo SanoPositivo VP FP

Negativo FN VN

N Prueba

diagnóstica

Prueba de

referencia

1 Positivo Enfermo

2 Negativo Sano

3 Negativo Sano

4 Negativo Sano

5 Positivo Enfermo

6 Negativo Sano

7 Negativo Sano

8 Positivo Enfermo

9 Positivo Sano

10 Negativo Sano

11 Positivo Enfermo

12 Positivo Enfermo

13 Negativo Sano

14 Positivo Enfermo

15 Negativo Sano

. . .

. . .

. . .

. . .

200 Negativo Sano



Diagnóstico real (prueba de referencia)Enfermo Sano Total

Positivo 95 10 105

Negativo 5 90 95

Total 100 100 200

PRUEBA DIAGNOSTICA

A EVALUAR

GOLD STANDAR

� ��

��

��

��

� �

��

�

��

� �95% � �90%




Enfermo SanoPositivo VP FP

Negativo FN VN


PRUEBA DIAGNOSTICA

A EVALUAR

GOLD STANDAR

��

��

��

��



Diagnóstico real (prueba de referencia)Enfermo Sano Total

Positivo 95 10 105

Negativo 5 90 95

Total 100 100 200

PRUEBA DIAGNOSTICA

A EVALUAR

GOLD STANDAR

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

�� , %

�� , �%

��

��

�� %


Resultado de la nueva

prueba diagnóstica

Diagnóstico real

(prueba de referencia)

Enfermo Sano

Positivo 95 10

Negativo 5 90

Prevalencia 50%


prueba diagnóstica

Diagnóstico real


Enfermo Sano

Positivo 95 100

Negativo 5 900

Prevalencia 9,1%

��

�� %

��

�� , �%




Enfermo Sano

Positivo VP FP

Negativo FN VN


PRUEBA DIAGNOSTICA

A EVALUAR

GOLD STANDAR

� ��

��

��

��

��

��

��

��

��

� � �

��

�



prueba diagnóstica

Diagnóstico real


Enfermo Sano

Positivo 95 10

Negativo 5 90

Prevalencia 50%

��

� � ��

�,

� � �, �� ,

��

��

� � �,

�, �� , �

!"# ��

�� !"# � ��

Odds Ratio Diagnóstica


�� ,

P= Probabilidad pre-prueba: 9,1%

�� ∗ ��

� � � ∗ ��

�� , �� ∗ ,

� � �, �� ∗ , � �

�� , % �

�, ��&

�� , �%� � �%, �%

�� ,

P= Probabilidad pre-prueba: 1%

�� , �� ∗ ,

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�� , �

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�� , �%� � %, �%


Nomograma de Fagan

Prevalencia: 50%CP+ = 10

Prevalencia: 1%CP+ = 10

VPP: 91%

VPP: 9%


Punto de corte

Valores en Población Sana

Valores en Población Enferma

0 20 40 … 200 …180

N Prueba

diagnóstica

Prueba de

referencia

1 120 Enfermo

2 40 Sano

3 63 Sano

4 71 Sano

5 112 Enfermo

6 61 Sano

7 46 Sano

8 166 Enfermo

9 28 Sano

10 41 Sano

11 77 Enfermo

12 83 Enfermo

13 38 Sano

14 171 Enfermo

15 43 Sano

. . .

. . .

. . .

. . .

200 28 Sano



Valores en Población Enferma

Falsos PositivosFalsos Negativos

Punto de corte

Mas Especificidad

Mas Sensibilidad

0 20 40 … 200 …180

Verdaderos Positivos

Verdaderos Negativos


SANO ENFERMO

050

100

150

200

Res

ulta

do d

e la

pru

eba

Verdaderos

negativos

Aumenta Especificidad

Aumenta Sensibilidad

Verdaderos

positivos

Falsos

positivos

Falsos

negativos


Dependerá del “coste” de un falso negativo o un falso positivo ¿Qué es más grave?

Muy sensible si:• La enfermedad es curable si se detecta a tiempo

• La enfermedad es grave y no puede pasar inadvertida

• Los falsos positivos no traumatizan ni psicológicamente, ni

económicamente al paciente, pero los diagnósticos falsos negativos sí

Muy específica si:• La enfermedad es grave, pero difícilmente curable o sin remisión

• Los falsos positivos traumatizan seriamente al paciente, en cambio los

falsos negativos no

• El tratamiento de los falsos positivos ocasiona serios perjuicios al paciente


• Miden el rendimiento diagnóstico de una prueba mediante el área bajo la curva (ABC).

• El valor del área oscila entre 0 y 1• Un valor próximo 0,5 indicaría

poca discriminación entre los valores de sanos y enfermos

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sibi

lidad

(%V

erda

dero

sP

ositi

vos)

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

1 – Especificidad(%Falsos Positivos)

Área bajo la curva ROC = 0.87


0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sibi

lidad

(%V

erda

dero

sP

ositi

vos)

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00


ABC=0,5


Valores en

Población Enferma

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sibi

lidad

(%V

erda

dero

sP

ositi

vos)

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00


ABC=1

Valores en

Población Sana

Valores en

Población Enferma

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sibi

lidad

(%V

erda

dero

sP

ositi

vos)

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00


0,5<ABC<1

Valores en

Población Sana

Valores en

Población Enferma


0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sibi

lidad

(%V

erda

dero

sP

ositi

vos)

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00


Área bajo la curva ROC = 0.87

Óptimo de Youdenmax(S+E-1)


¿Sirve la elastografía de transición (FibroScan) para predecir complicaciones

hepáticas en pacientes infectados por el VIH con hepatitis C crónica?

¿Puede el ácido hialurónico reemplazar a índices no invasivos para predecir fibrosis

hepática en pacientes coinfectados por el VIH/VHC?

¿Qué es mejor para predecir complicaciones hepáticas en pacientes con cirrosis por

VHC con y sin coinfección por VIH? Comparación del gradiente de presión venosa

hepática y la elastografía de transición

¿Qué es mejor para predecir complicaciones hepáticas en pacientes VIH/VHC?

Comparación de la biopsia hepática y el índice FIB-4


• En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis C, el daño hepático se mide mediante una

biopsia (gold estándar).

Posteriormente es clasificado en estadios clínicos de fibrosis: F0, F1, F2, F3, F4

• Queremos evaluar un nuevo índice no invasivo, el ácido hialurónico (HA)

¿Puede el ácido hialurónico reemplazar a índices no invasivos para predecir fibrosis hepática en

pacientes coinfectados por el VIH/VHC?

• Existen diversos índices no invasivos para predecir daño hepático:

FORS, FIB4, APRI, etc.


BMC Infect Dis. 2010 Aug 19;10:244. doi: 10.1186/147 1-2334-10-244.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados

Clin Infect Dis. 2014 Mar;58(5):713-8. doi: 10.1093/c id/cit768. Epub 2013 Nov 21.

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Sen

siti

vity

0,00 0,25 0,50 0,75 1,00

1-Specificity

GPVH ROC area: 0.7604

TE ROC area: 0.8516


Clin Infect Dis. 2014 Mar;58(5):713-8. doi: 10.1093/c id/cit768. Epub 2013 Nov 21.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados

Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):950-8. doi: 10.109 3/cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados

Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):950-8. doi: 10.109 3/cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados

Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):950-8. doi: 10.109 3/cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.

Liver Biopsy (LB)

FIB-4 index


Clin Infect Dis. 2015 Mar 15;60(6):950-8. doi: 10.109 3/cid/ciu939. Epub 2014 Nov 24.

549


CharacteristicTotal

(N=963)

Male sex – n (%) 750 (78)

Age (yrs) – median (IQR) 44 (41 – 48)

HIV-acquired by IDU – n (%) 773 (80)

CDC category C – n (%) 375 (39%)

cART – n (%) 839 (87)

HIV-RNA <50 copies/mL – n (%) 703 (73)

CD4+ cells/mm3 – median (IQR) 430 (260 – 623)

HCV Genotype 1 – n (%) 584 (61)

Liver stiffness, kPa – median (IQR) 6 (8 – 12)

15th European AIDS Conference · Abstract: A-736-001 3-00546© FIBHGM 2016. Todos los derechos reservados

0,2

,4,6

,8

kden

sity

1 2 3 4 5

No Eventos

Con Eventos

Rigidez hepática (ET) log(Kpa)

0,0

5,1

,15

kden

sity

0 20 40 60 80

Rigidez hepática (ET) Kpa

No Eventos

Con Eventos


N=887 (92%) N=76 (8%)


CharacteristicEstimation

cohort(N=638)

Validation cohort

(N=325)

Total (N=963)

Male sex – n (%) 486 (73) 264 (81) 750 (78)

Age (yrs) – median (IQR) 44 (41 – 48) 44 (40 – 48) 44 (41 – 48)

HIV-acquired by IDU – n (%) 510 (80) 263 (81) 773 (80)

CDC category C – n (%) 242 (38) 133 (41) 375 (39%)

cART – n (%) 553 (87) 286 (88) 839 (87)

HIV-RNA <50 copies/mL – n (%) 459 (72) 244 (75) 703 (73)

CD4+ cells/mm3 – median (IQR) 430 (253 – 625) 429 (272 – 621) 430 (260 – 623)

HCV Genotype 1 – n (%) 389 (61) 195 (60) 584 (61)

Liver stiffness, kPa – median (IQR) 6 (8 – 11) 6 (8 – 14) 6 (8 – 12)


p=.47

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Sen

siti

vity

0,00 0,25 0,50 0,75 1,00

1-Specificity

0 ROC area: 0.85 Estimación1 ROC area: 0.88 Validación

Likelihood Predictive Values

Ratios for SAMPLE Prevalence

Youden ------------- ---------------------

CUT-OFF Se(%) Sp(%) Eff(%) J(%) LR+ 1/LR- PV+(%) PV-(%)

---------- ------ ------ ------ ------ ------ ------ --------- ---------

>= 0 100,0 0,0 7,7 0,0 1,00 . 7,68 .

>= 2 98,0 0,5 8,0 -1,5 0,98 0,25 7,57 75,00

>= 3 98,0 0,7 8,2 -1,4 0,99 0,33 7,58 80,00

>= 4 98,0 2,0 9,4 -0,0 1,00 1,00 7,68 92,31

>= 5 98,0 12,6 19,1 10,5 1,12 6,16 8,53 98,67

>= 6 93,9 25,0 30,3 18,8 1,25 4,08 9,43 98,00

>= 7 89,8 41,3 45,0 31,1 1,53 4,04 11,28 97,98

>= 8 89,8 52,8 55,6 42,6 1,90 5,17 13,66 98,42

>= 9 85,7 64,9 66,5 50,6 2,44 4,54 16,87 98,20

>= 10 85,7 73,0 74,0 58,7 3,18 5,11 20,90 98,40

>= 11 83,7 77,8 78,2 61,4 3,76 4,76 23,84 98,28

>= 12 81,6 80,6 80,7 62,3 4,22 4,39 25,97 98,14

>= 13 77,6 84,4 83,9 61,9 4,96 3,76 29,23 97,83

>= 14 73,5 85,7 84,8 59,2 5,15 3,23 30,00 97,49

>= 15 73,5 87,4 86,4 60,9 5,85 3,30 32,73 97,54

>= 16 73,5 88,5 87,3 61,9 6,36 3,33 34,62 97,57

>= 17 71,4 89,5 88,1 60,9 6,79 3,13 36,08 97,41

>= 18 65,3 91,2 89,2 56,5 7,40 2,63 38,10 96,93

>= 19 63,3 92,7 90,4 56,0 8,67 2,52 41,89 96,81

>= 20 63,3 92,9 90,6 56,1 8,87 2,53 42,47 96,81

>= 21 61,2 93,5 91,1 54,8 9,49 2,41 44,12 96,67

>= 22 61,2 94,2 91,7 55,5 10,61 2,43 46,87 96,69

>= 23 55,1 94,4 91,4 49,5 9,83 2,10 45,00 96,19

>= 24 55,1 94,6 91,5 49,7 10,14 2,11 45,76 96,20

>= 26 55,1 95,1 92,0 50,2 11,19 2,12 48,21 96,22

>= 27 46,9 95,8 92,0 42,7 11,06 1,80 47,92 95,59

>= 28 40,8 96,1 91,8 36,9 10,45 1,62 46,51 95,13

>= 29 38,8 96,4 92,0 35,2 10,88 1,58 47,50 94,98

>= 30 38,8 96,9 92,5 35,7 12,69 1,58 51,35 95,01

>= 31 36,7 96,9 92,3 33,7 12,02 1,53 50,00 94,85

>= 32 34,7 97,1 92,3 31,8 12,02 1,49 50,00 94,70

>= 33 32,7 97,3 92,3 29,9 12,02 1,44 50,00 94,55

>= 34 30,6 97,3 92,2 27,9 11,27 1,40 48,39 94,40


Estimation Cohort Validation Cohort

Liver-related event Liver-related event

LS kPa No Yes Total LS kPa No Yes Total

< 12 475 9 484 < 12 221 4 225

≥ 12 114 40 154 ≥ 12 77 23 100

Total 589 49 638 Total 298 27 325

Value (95%CI) Value (95%CI)

SEN 81.6% (78.6% - 84.6%) SEN 85.2% (81.3% - 89.0%)

SPE 80.6% (77.6% - 83.7%) SPE 74.2% (69.4% - 78.9%)

PPV 25.97% (22.6% - 29.4%) PPV 23.0% (18.42% - 27.6%)

NPV 98.14% (97.1% - 99.2%) NPV 98.2% (96.8% - 99.7%)

LR+ 4.22 (3.41 - 5.21) LR+ 3.3 (2.57 - 4.23)

LR– 0.23 (0.13 - 0.41) LR– 0.2 (0.81 - 0.49)

ORD 18.5 (8.85 - 38.7) ORD 16.5 (5.77 - 47)


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Estimated ROC(t) at t=36 months LRE

True Positive

Fal

se P

ositi

ve

TEFIB4

10 20 30 40 50 60

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time-depent AUC Plot Liver-Related Event

Time (months)

AU

C

TEFIB4

AUC-TE: 0.919

AUC-FIB4: 0.713


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