Toma de decisiones adecuadas en el trastorno bipolar

Dr. Jose Antonio Fernandez Benitez

Jefe de Servicio de Psiquiatria

Hospital Quiron Malaga

Contenido

• ¿Cuál es la historia natural del trastorno bipolar?

• Revisión de los objetivos del tratamiento: respuesta, remisión, recuperación

• Implicación del tratamiento en la evolución natural del trastorno bipolar

• Efectos previstos de antipsicóticos atípicos en la manía: inicio de la acción y tasas de respuesta

– Revisión de la eficacia del aripiprazol en monoterapia

• Abordaje de la respuesta inadecuada a la monoterapia– Revisión de la eficacia del aripiprazol en combinación con el litio o el valproato

• Objetivos de la terapia de mantenimiento– Revisión de la eficacia y seguridad del aripiprazol a largo plazo

Trastornosneuropsiquiátricos

(28%)

Esquizofrenia

Trastorno bipolar

Demencia

Trastornos de consumo de sustancias y alcohol

Otros trastornos mentales

Epilepsia

Otros trastornos neurológicos

Otros trastornos neuropsiquiátricos

Depresión mayor

2%

10%

2%

2%

4%

3%

1%

2%

3%

Prince et al. Lancet 2007;370:859–877

Contribución (%) diferentes enfermedades de comunicación no obligadaa los años de vida ajustados por discapacidad a nivel mundial en 2005

Cáncer (11%)

Trastornos psiquiátricos: Patologías discapacitantes y subestimadas

Trastornos digestivos (6%)

Trastornos musculoesqueléticos (4%)

Trastornos endocrinos (4%)

Enfermedad cardiovascular (22%)

Deterioro de los órganos

sensoriales(10%)

Otras enfermedades de comunicación no obligada (7%)

Enfermedad respiratoria (8%)

¿Qué es el trastorno bipolar?

1. Muller-Oerlinghausen B. Lancet 2002;359:241–247

• Un trastorno afectivo (del estado de ánimo) que implica tanto síntomas maniacos como depresivos:1

– Bipolar I: episodio/s maníacos/mixtos habitualmente acompañados de episodios depresivos mayores

– Bipolar II: episodio/s depresivos mayores junto con episodio/s hipomaníacos

– Espectro bipolar incluye síntomas subsindrómicos• Cicladores rápidos: al menos 4 episodios por año1

Historia natural del trastorno bipolar

• Inicio temprano: edad media de 21 años1

• Prevalencia crónica del trastorno bipolar I: 1%2

• Afección frecuente: aproximadamente 8 episodios a lo largo de 10 años después del diagnóstico2

• Alto riesgo de recurrencia de episodios agudos4

• Con frecuencia se producen síntomas mixtos3

• Bajo índice de remisión completa4 • Bajo índice de recuperación funcional sostenida completa4,5

• Riesgo considerable de suicidio: 20 veces superior al de la población general; riesgo a largo plazo del 3–6%2

1. APA Practice Guidelines (2002). Treatment of patients with bipolar disorder (2ª ed.)2. Goodwin GM et al. J Psychopharmacol 2009;23:346–388 3. Benazzi F, Akiskal HS. J Affect Disord 2006;96:183–187 4. Angst J, Sellaro R. Biol Psychiatry 2000;48:445–4575. Tohen M et al. Am J Psychiatry 2000;157:220–228

6

Objetivos del tratamiento del trastorno bipolar

Prevenir la recaída/recurrencia de episodios

Mantener una funcionalidad óptima del paciente

Tratar los síntomas subsindrómicos interepisódicos

Objetivos de la terapia de mantenimiento

Expandir la respuesta hacia la remisión y recuperación

Malhi GS, et al. Acta Psychiatr Scand 2009;119(Suppl 439):27–46. [Ref A]

7

Definición de respuesta, remisión y recuperación en la manía bipolar: Declaraciones de consenso del grupo de trabajo de ISBD

Tohen M, et al. Bipolar Disorders 2009;11:453–473.[Ref B=remisión; Ref C=recuperación]

Remisión

Ausencia virtual de síntomas,

Escala de evaluación de la manía de Young

(YMRS) <8 o <5, ausencia de episodio depresivo

Recuperación

8 semanas consecutivas caracterizadas por la ausencia virtual

de síntomas depresivos y maníacos o hipomaníacos

Respuesta

50% de mejora en la intensidad

de los síntomas maníacos

utilizando la escala YMRS

Las implicaciones del tratamiento en la evolución natural de un episodio maníaco

• El trastorno bipolar es una enfermedad de por vida que sigue un curso recidivante, con frecuencia crónico, con aproximadamente (en promedio) ocho episodios a lo largo de los 10 años posteriores al diagnóstico1,2

• La evolución natural de un episodio maníaco implica que prevenir una recidiva temprana puede generar un avance de la enfermedad más benigno1

• Las tasas de respuesta elevados y el rápido inicio de la acción que presentan los antipsicóticos atípicos ayudan a los pacientes a lograr el control de los síntomas.3 Este es un paso importante hacia la recuperación plena de la salud y unos niveles normales de funcionalidad psicosocial

1. Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol 2009;23:346–3882. APA Practice Guidelines (2002). Treatment of patients with bipolar disorder (2ª ed.)3. Tohen M et al. Bipolar Discord 2000;2(3 Pt 2):261–268

Medicación Categoría de Evidencia (CE) Grado de RecomendaciónDosis diaria usualmente recomendada para adultos (podría haber variación

de acuerdo a diferentes aprobaciones)

AripiprazolAsenapinaCarabamazepinaHaloperidolLitioOlanzapinaQuetiapinaRisperidonaValproatoZiprazidonaClorpromazinaPaliperidonaFenitoínaPimozidaTamoxifenAmisulprideClonazepamClozapinaLevetiracetamLorazepamNimodipinoOxcarbazepinaRetigabinaZonisamidaZotepinaVerapamiloLamotriginaTopiramatoGabapentinaTiagabinaPregabalinaECT

rTMS

AAAAAAAAAABBBBBC1C1C1C1C1C1C1C1C1C1DEEEFFC1

E

122221

22113

14

3333344444444445-----4

-

1530 mg10-20 mg600-1200 mg (nivel sérico 4-15 mg/l)5-20 mg600-1200 mg (nivel sérico 0.8-1.3 mmol)10-20 mg2

400-800 mg2-6 mg1200-3000 mg (dosis de carga 20-30 mg/kg; nivel sérico 75-100 mg)80-160 mg300-1000 mg3-12 mg; solo 12 mg/d logra nivel “B”300-400 mg2-16 mg40-80 mg400-800 mg2-8 mg100-300 mg500-1500 mg4-8 mg240-480 mg900-1800 mg600-1200 mg100-500 mg200-400 mg480 mg50-200 mg200-600 mg900-3600 mg20-40 mg1800 mgReservado para tratamiento de manía refractario y casos Especiales (ej. Como opción alternativa en el embarazo

1Si el tratamiento a largo plazo se considera al mismo tiempo, el GR par litio es “1”. 2Dosis fija de 20 mg de olanzapina fue suficiente para demostrar efecto antimaníaco significativo en mujeres con manía de moderada a severa (Bech et al. 2006). Las mujeres alcanzaron concentraciones plasmáticas significativamente mayores de olanzapina que los hombres (Kelly et al. 1999,2006). Esto podría implicar que sean necesarias Dosis mayores en hombres con manía de moderada a severa (Goodwin and Jamison 2007). 3Valproato no está recomendado como primera opción de tratamiento (GR “1”) en mujeres en edad de procrear. 4El GR para Ziprasidona es “2” en países donde su uso esta restringido debido a ordenes regulatorias.

Aripiprazol es el único antipsicótico atípico con una recomendación A1 de la WFSBP para la manía aguda que también está autorizado para la prevención de la recidiva

Grünze, et al. World J Biol Psychiatry 2009;10:85–116., 2Ficha Técnica ABILIFY, 2010

15-30mg

Control rápido de síntomas maníacos desde el inicio (día 2) comparable al haloperidol y control sostenido sobre las recidivas a lo largo del episodio

Cam

bio

med

io (±

erro

r est

ánda

r [S

E])

Placebo (n = 152)

Aripiprazol (n = 166)

Haloperidol (n = 161)

*

*

*

*

****

**

El cambio medio en la puntuación total de la YMRS en la semana 3 fue significativamente mayor con Abilify (−12,0) y haloperidol (−12,8) que con placebo (−8,7)

Mejora en la puntuación YMRS mantenida en la semana 12 en ambos grupos

Puntuaciones totales de YMRS al inicio: placebo, 28,8; haloperidol, 28,0; Aripiprazol, 28,4. *p≤ 0,05; **p≤0,01 frente a placebo.

Young AH et al. Br J Psychiatry 2009;194:40−48

0

-8

-12

-16

-20

Inic

io

-4

Día

2D

ía 4

Sem

ana

1

Día

10

Sem

ana

2

Sem

ana

3

Sem

ana

4

Sem

ana

5

Sem

ana

6

Sem

ana

8

Sem

ana

10

Sem

ana

12

-18

-14

-10

-6

-2

Tiempo

Cambio medio (S.E.) en la puntuación total de la escala de evaluación de la manía de Young (YMRS) desde el inicio (última observación arrastrada [UOA])

********

******

0

-12

-16

Inic

io

-4

Cam

bio

med

io (±

SE) e

n la

pun

tuac

ión

tota

l de

YM

RS d

esde

el i

nici

o Placebo (n = 163)

Aripiprazol (n = 154)

Litio (n = 155)

*

**

***

***

***

Abilify demostró una mejora más significativa que el placebo desde el inicio en el día 2 (-4,3 frente a -2,8; p = 0,003) y hasta la semana 3 (-12,6 frente a -9,0; p<0,001)

Control rápido de los síntomas maníacos desde el inicio (día 2) con un inicio de acción más rápido que el litio y control sólido de las recidivas durante un episodio

Puntuaciones YMRS iniciales (SE): placebo 28,9 (0,4); litio 29,2 (0,4); Aripiprazol 28,5 (0,4)*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 frente a placeboCambio medio (±SE) en la puntuación total de YMRS desde el inicio (UOA)

Keck PE Jr et al. J Affect Disord 2009:112: 36–49

Sem

ana

3

Sem

ana

2

Día

10

Día

2

Día

4Se

man

a 1

Sem

ana

4

Sem

ana

5

Sem

ana

6

Sem

ana

8

Sem

ana

10

Sem

ana

12

Tiempo

-2

-6

-8

-10

-14

Abordaje de la respuesta inadecuada en la monoterapia

• Si se produce una respuesta inadecuada a la monoterapia o la manía es grave, deben considerarse posibles factores contribuyentes y debe ajustarse el plan de tratamiento:1,2

– Vuelva a enfocar el diagnóstico

– Optimice la dosis del fármaco de primera línea

– Considere la posibilidad de utilizar una terapia combinada

– Cambie a otro tipo/clase de fármaco

1. Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol. 2009;23:346–3882. Grunze H, et al. World J Biol Psychiatry 2010;11:81–109

Combinando Aripiprazol al Li/Val en pacientes con respuesta parcial:Control rápido de los síntomas maníacos desde el inicio (semana 1):

Puntuación total media inicial de YMRS: adición de placebo, 22,7; adición de aripiprazol, 23,1Análisis de extrapolación de la última observación (UOA), muestra de eficaciaARI, Abilify; df, grados de libertad; YMRS, Escala de evaluación de la manía de Young; NNT, número de pacientes que hay que tratar.Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325

Semanas

*

**

** *

*

**

placebo (n = 130)

Aripiprazol (n = 247)

Cam

bio

med

io (±

SE)

des

de e

l ini

cio

en la

pu

ntua

ción

tota

l de

YMRS

En la semana 6, el 62,8% del grupo de ARI había respondido al tratamiento, en comparación con el 48,5% del grupo con monoterapia de Li/Val (χ2 = 7,07, df = 1,

p<0,01 UOA), NNT = 7

*p<0,05; **p <0,01 frente a placebo.

-16-14-12-10

-8-6-4-20

0 7 14 21 28 35 420 1 2 3 4 5 6

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

placebo + Li/Val(n = 130) Aripiprazol + Li/Val (n = 247)

Placebo (n = 130)

Aripiprazol (n = 247)

**

***

**

**

Aripiprazol en combinación con Li/Val mejora significativamente el número de síntomas maníacos en comparación a Li/Val en monoterapia

Análisis basado en la muestra de eficacia. *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325

Elem

ento

s de

la e

scal

a de

eva

luac

ión

de

la m

anía

de

Youn

gEstado de ánimo exaltado

Energía/actividad motora incrementada

Deseo sexual

Sueño

Irritabilidad

Discurso (cadencia y cantidad)

Pensamientos con contenido anómalo

0–2–4–6–8

Trastorno del habla/pensamiento

*

**

Cambio medio desde el inicio ultima observación arrastrada

Conducta destructiva/agresiva

Apariencia

Conciencia de enfermedad

**

***

**

**

placebo (n = 130) Aripiprazol (n = 247)

placebo + Li/Val(n = 130) Aripiprazol + Li/Val (n = 247)

Mejora significativa en la funcionalidad psicosocial en la semana 6

Se observó una diferencia significativa en el cambio medio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación total de LIFE-RIFT, donde los resultados de aripiprazol (-1.8) son favorables frente a placebo (-1.0)1. P=0.046

LIFE-RIFT = Evaluación del seguimiento del intervalo longitudinal-Herramienta de clasificación del deterioro de la funcionalidad. La escala LIFE-RIFT mide cuatro dominios (trabajo, relaciones interpersonales, ocio, satisfacción global) en una escala de 6 puntos, que va desde ausencia de afectación hasta afectación grave. Un cambio negativo indica una mejoría.

1Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325

Mejora significativa en los índices de remisión en la semana 6

Tasa

de

rem

isió

n (%

)

70

60

50

40

30

20

0

Día4

Semana1

Semana2

Semana3

Semana4

Semana5

Semana6

10

*

**

**

****

*p<0,05; **p≤0,01 frente a placebo†Remisión definida como el logro de una puntuación total de YMRS ≤12 (UOA). aDía 4: N=97, b Día 4: N= 191

Vieta E, et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325

placebo (n = 130)a

Arìpiprazol (n = 247)b

Tasas de remisión† en pacientes tratados con terapia combinada de aripiprazol frente a terapia combinada de placebo

¿Cuándo estaría indicada la sedación?

1. Aminorar insomnio y regulación de los patrones del sueño1

2. Resolver situaciones de emergencia del comportamiento2

– Ira explosiva o impredecible– Conducta intimidatoria– Conducta autolesiva con riesgo de automutilación o suicidio– Agitación, deambulación, movimiento excesivo– Automaltrato físico o verbal– Conducta verbal hostil– Poco cooperador o reacio a aceptar el tratamiento– Impulsivo, impaciente, con baja tolerancia al dolor o la frustración

1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31; 2. Allen et al. J Psych Practice 2005;11(Suppl 1):5–108

Puede lograrse una sedación adicional, cuando resulte necesaria, mediante la adición a corto plazo de una benzodiazepina

• La combinación de BZD y un antipsicótico alivia la ansiedad, la agitación y el insomnio, con mayor eficacia que un fármaco convencional o BZD de forma aislada1

•Añadiendo una BZD a un antipsicótico permite el control de la sedación, independientemente de los efectos antimaníacos4

• La combinación de BZD y un antipsicótico alivia la ansiedad, la agitación y el insomnio, con mayor eficacia que un fármaco convencional o BZD de forma aislada1

•Añadiendo una BZD a un antipsicótico permite el control de la sedación, independientemente de los efectos antimaníacos4

Solo debe administrarse a corto plazo, preferiblemente durante menos de 10 días3

• Si se requiere un efecto calmante o sedante adicional:

- Añada una benzodiazepina (BZD) a los antipsicóticos1–3

• Pacientes agitados con intoxicación por drogas/alcohol o con síntomas de abstinencia:

- Se recomiendan BZD5

1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69( Suppl 1):18–31; 2. Fagiolini. Curr Med Res Opin 2008;24:2691–2702; 3. Aitchison et al. J Psychopharmacol 2009;23:231–240; 4 Canas Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S114 5 Allen et al. J Psych Practice 2005;11(Suppl 1):5–108

Los atípicos, con o sin benzodiazepinas, deben considerarse primero en el tratamiento de la agitación aguda1

•Para conseguir un efecto inicial temprano de apaciguamiento o sedación, o permitir una dosis menor del medicamento que se vaya a utilizar, debe considerarse la posibilidad de utilizar un antipsicótico oral en combinación con lorazepam oral1,2

•No existen evidencias de una mayor incidencia de efectos adversos con esta combinación1,2

Combinación de antipsicótico + BZD recomendadaCombinación de antipsicótico + BZD recomendada

1. Yildiz et al. Emerg Med J 2003;20:339–346; 2. National Institute for Clinical Effectiveness. The short-term management of disturbed/violent behaviour in in-patient psychiatric settings and emergency departments; Available at: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg025fullguideline.pdf. Accessed 22 Dec 2010

El tratamiento antimaníaco y el tratamiento sedante son estrategias diferentes

Maníaco/agitado

Tranquilo

Alerta

Sedado

El objetivo del tratamiento Efecto paralelo – no siempre necesario

La relación de efecto antimaníaco frente a efecto sedante varía de fármaco a fármaco≠

1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S1142. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–313. Thomas et al. CNS Drugs 2009;23:193–212

Riesgos asociados con la sedación excesiva en la fase aguda

• Dificultad de evaluación psiquiátrica de la conducta para realizar un diagnóstico temprano e iniciar el tratamiento adecuado1

• La sedación excesiva puede enmascarar comorbilidades subyacentes: se ve afectada la evaluación médica y psiquiátrica continua

– en especial si se tiene en cuenta que las comorbilidades, como la intoxicación por alcohol/drogas, están presentes con frecuencia en los pacientes agitados2

• Rendimiento motor deteriorado, lo que puede generar accidentes3

• La sedación intensa y la amnesia resultante pueden ser traumáticos para el paciente

• El futuro cumplimiento del tratamiento puede verse influido por experiencias de tratamiento agudo4

1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S1142. Sachs. J Clin Psychiatry 2006;67(Suppl 10):5–123. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–314. Thomas et al. CNS Drugs 2009;23:193–212

Posibles beneficios para evitar una sedación excesiva en la fase aguda

Evitar una sedación excesiva en la fase aguda puede ofrecer ventajas tanto en el periodo agudo como a largo plazo1

– Permite un diagnóstico y supervisión médica mejores 1

– Facilita la supervisión física (en concreto, neurológica) 1

– Permite una evaluación objetiva de la respuesta aguda del paciente a los tratamientos concretos1

– Mantener al paciente lo suficientemente alerta puede facilitar una mejor interacción con el paciente desde una fase temprana y ayudar al desarrollo de una alianza terapéutica1

1. Canas. Eur Neuropsychopharmacol 2007:17:S108–S114;

Terapia de mantenimiento

• Los antipsicóticos que demuestran ser eficaces a la hora de prevenir la recidiva a corto plazo pueden mantenerse adecuadamente cuando se planifique un tratamiento a largo plazo1

• Es importante asegurarse que la opción de tratamiento a largo plazo sea adecuada para proteger al paciente de la recidiva de la manía1

1. Goodwin GM et al. J Psychopharmacol. 2009;23:346–388

Monoterapia de aripiprazol en la prevención a largo plazo de los episodios afectivos en el trastorno bipolar

El gráfico representa una curva de Kaplan–Meier del tiempo desde la aleatorización hasta la recidiva por cualquier motivo

*Recidiva se definió como la interrupción del estudio debido a la falta de eficacia y estaba indicada por el ingreso en el hospital debido a un episodio anímico o una adición a la medicación psicotrópica o el aumento de la misma (que no sea el fármaco del estudio), por síntomas maníacos o depresivos; HR, índice de riesgo

Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

Semanas

1009590858075706560555045403530252015105

0

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Prop

orci

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e pa

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sin

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diva

*

Rango logarítmico p = 0,011HR = 0,53 (IC del 95% = 0,32 a 0,87)

Aripiprazol (n = 77)Placebo (n = 83)

Incidencia de valores anormales agrupados de lípidos en ayunas y posprandiales en el criterio de valoración (% pacientes) a

Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol frente a placebo: Estudio de 100 semanas

Parámetro de laboratorioPlacebo (n = 71)

Aripiprazol

(n = 73) Valor P

Colesterol totalb 8,2% 10,8% ns

Colesterol LDL 8,4% 9,6% ns

HDL 23,9% 27,4% ns

Triglicéridos 14,1% 17,8% ns

Glucosab 16,4% 20,3% ns

aUmbrales de lípidos y glucosa anómalos definidos como sigue: Colesterol total (TC) ≥240 mg/dl (6,2 mmol/l); colesterol LDL ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l); HDL <40 mg/dl (1,0 mmol/l); triglicéridos ≥200 mg/dl (2,3 mmol/l); glucosa ≥110 mg/dl (6,1 mmol/l). Mediana de los días de tratamiento: Abilify 215 (212 para TC y glucosa); placebo 127. LDL = lipoproteína de densidad baja. HDL = lipoproteína de densidad altabAripiprazol, N = 74, placebo N = 73

Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

TEAE, acontecimientos adversos derivados del tratamiento. aIncidencia de vaginitis ajustada por sexo (mujer): placebo, N= 60; Aripiprazol, N= 47

Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol en comparación con la de placebo: Estudio de 100 semanas

TEAE de 100 semanas (≥ 5%) Placebo (n = 83) N (%) Aripiprazol (n = 77) N (%)

Cualquier acontecimiento adverso 60 (72.3) 60 (77.9)

Sistema Nervioso

Temblores 1 (1,2) 7 (9,1)

Acatisia 1 (1,2) 6 (7,8)

Pensamientos anómalos 2 (2,4) 4 (5,2)

Sistema Cardiovascular

Hipertensión 3 (3,6) 6 (7,8)

Sistema Digestivo

Boca seca 1 (1,2) 6 (7,8)

Sistema Metabólico

Aumento de peso 0 5 (6,5)

Infección Urogenital

Vaginitisa 0 3 (6,4)

Sistema Respiratorio

Faringitis 2 (2,4) 4 (5,2)

Síntomas de gripe 0 4 (5,2)

Seguridad a largo plazo de la monoterapia de aripiprazol en comparación con la de placebo: Estudio de 100 semanas

• El cambio medio en el peso en los pacientes tratados con placebo fue de -1.9 ± 0.8 Kg, mientras que con aripiprazol fue de +0.4 ± 0.8 Kg 1

1Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

P= 0.052

Muestra de eficacia en abierto.

Puntuaciones totales medias (IC del 95%) iniciales de YMRS: Abilify+Li 22,5 (21,6; 23,3); Abilify+Val 23,7 (22,8; 24,6)

YMRS = escala de evaluación de la manía de Young; UOA = extrapolación de la última observación; IC = intervalos de confianza

***p<0,001 prueba de t sobre el cambio desde el inicio.

Aripiprazol en combinación con litio/valproato: control sostenido de los síntomas maníacos durante 52 semanas

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16

-18

-20

ARI+Li (n = 101) ARI+Val (n = 167)

Semana0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

0

Cam

bio

med

io (I

C de

l 95%

) en

YMRS

Punt

uaci

ón to

tal d

esde

el i

nici

o

***

***

***

***

***

***

***

***

***

***

Vieta E, et al. Curr Med Res Opin 2010;26:1485–1496

Desde la muestra de seguridad en abierto, la mitad de los casos totales de acatisia (N = 40) se habían resuelto a la semana 52, y de los restantes, 16/20 (80%) eran de leves a moderados

Perfil de seguridad de aripiprazol en combinación con litio/valproato

ARI+Li

(n = 106)

ARI+Val

(n = 174)

Temblores 17,0 12,1

Aumento de peso 11,3 8,6

Insomnio 9,4 10,3

Depresión 7,5 9,2

Acatisia 6,6 8,6

Cefalea 6,6 4,0

Se produjeron acontecimientos adversos derivados del tratamiento ≥5% en cualquier grupo de pacientes durante la fase de extensión de 46 semanas (muestra de seguridad)

Vieta E, et al. Poster presentado en el 18º Congreso Europeo de Psiquiatría, Munich, Alemania, 27 de Febrero – 2 de Marzo de 2010.

Cambio de peso medio desde el criterio de valoración en doble ciego hasta la semana 46 (UOA):

• ARI+Li, 2,3 kg • ARI+Val, 2,0 kg

La incidencia de los cinco acontecimientos adversos más frecuentes fue <10%

Vieta E, et al. Curr Med Res Opin 2010;26:1485–1496

En el caso de los pacientes tratados con placebo durante la fase a corto plazo, el tiempo de aparición de los acontecimientos adversos se basó en el primer día del uso de aripiprazol durante la fase de extensión abierta.En el caso de los pacientes tratados con aripiprazol durante la fase a corto plazo, el tiempo de aparición se basó en el primer día del uso de aripiprazol durante la fase a corto plazo. La incidencia porcentual se basa en el número de pacientes en la muestra de seguridad abierta (n=280).

Índice de reingresos hospitalarios de los antipsicóticos atípicos en combinación con litio o valproato

1. Kim E, et al. Clin Ther. 2009;31:836-48.

• En comparación con Aripiprazol, todos los otros antipsicóticos evaluados también en combinación tuvieron un riesgo de hospitalización significativamente mayor:

Ziprasidona HR=1,6, p=0,05 1

Olanzapina HR= 1,7, p=0,011 Quetiapina HR= 1,4, p=0,051 Risperidona HR= 1,6, p= 0,011

Impacto de la sedación persistente durante el tratamiento de mantenimiento

Funcionalidad del Paciente

Calidad de Vida del Paciente

Cumplimiento del Tratamiento

¿Cuáles son los acontecimientos adversos clínicos frecuentemente asociados a Trastorno Bipolar o Esquizofrenia?

Acontecimientos adversos citados frecuentemente con el tratamiento médico (Encuesta UNITE)1

1. McIntyre. J Clin Psychiatry 2009;70(Suppl 3):5–112. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Prevención de Recaídas en Depresión

Menos Riesgo de Aumento de Peso

Mejor Tratamiento de Depresión

Mejora de la Funcionalidad / Calidad de Vida

Menos Riesgo de Dificultades del Sueño

Menos Riesgo de Pensamientos Suicidas

Menos Riesgo de Diabetes

Menos Riesgo de Rigidez Muscular

Menos Riesgo de Sedación

Mejor Tratamiento de Retirada

Pacientes con Esquizofrenia

Pacientes con TrastornoBipolar

La somnolencia o el insomnio, las dificultades de concentración y la pérdida de memoria son muy frecuentes y están inequívocamente relacionadas con la sedación2

Sedación: uno de los acontecimientos adversos principales que provoca la interrupción o cambio entre los pacientes

Acontecimientos adversos que provocan la interrupción o cambio de la terapia

Galińska-Skok B, et al. Póster P.3.c.053 ECNP 2010

Número de sujetos que cambiaron en la población del análisis: 3.130Número que cambió debido a efectos adversos: 1.722

Antipsicóticos de primera generación

Antipsicóticos de segunda generación

Antipsicóticos de primera generación

+Antipsicótico de segunda generación

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Proporción de pacientes (%)

FGA

SGA

FGA+SGA

Síntomas extrapiramidales

Tolerancia glucosa

Dislipidemia Sedación Disfunción sexual

Discinesia tardía

Aumento de peso

Otro

Posibles consecuencias de la sedación1

1Kane et al. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31

La Sedación afecta principalmente de la siguiente forma:• Función cognitiva deteriorada• Rendimiento motor deteriorado, mayor riesgo de accidentes

Tanto el deterioro de la función cognitiva, como el deterioro motor afectan las actividades académicas, sociales y recreativas del paciente, representando un estigma para el mismo.

A demás al deteriorarse el rendimiento motor, se reduce la actividad física y se podría producir un aumento de peso.

Esto tendría como principales consecuencias:• Insatisfacción/ Interrupción del tratamiento• Calidad de vida reducida.

Necesidad de evaluar proactivamente el impacto de la sedación persistente

• Puede que los pacientes no sean capaces de identificar con precisión que la causa de sus síntomas sea la sedación persistente; en su lugar, pueden quejarse de:1

– Deterioro del funcionamiento normal en actividades vocacionales, académicas, sociales y recreativas

– Insatisfacción con la medicación

– Niveles de energía bajos, cansancio constante o incapacidad de pensar con claridad

– Dificultades cognitivas diarias (memoria, capacidad para concentrarse, capacidad para planificar)

• Aproximadamente el 47% de los pacientes admiten que dejan de tomar sus medicamentos sin informar a sus médicos2

• Por lo tanto, existe una necesidad de evaluación sistemática por parte de los psiquiatras

1. Kane & Sharif. J Clin Psychiatry 2008;69(Suppl 1):18–31 2. Morselli PL, Elgie R. Bipolar Disord 2003;5:265–278

Puede que los pacientes no sean capaces de identificar con precisión que la causa de sus síntomas sea la sedación persistente

Estudio de cohortes UNITE (datos procedentes de 1.300 pacientes bipolares)1:

• Sedación, lentitud cognitiva y problemas del sueño:• Clasificada como el 2º acontecimiento adverso más

frecuente pero solo clasificada como el 6º entre los aspectos del tratamiento que los pacientes quieren mejorar ¿Anosognosia? ¿Falta de lucidez?

• El resultado funcional está relacionado con la función cognitiva global2

Destaque que aunque los pacientes sean incapaces de mencionar la sedación como un problema asociado con su tratamiento, se produce

con frecuencia y puede afectar a su funcionamiento general

Destaque que aunque los pacientes sean incapaces de mencionar la sedación como un problema asociado con su tratamiento, se produce

con frecuencia y puede afectar a su funcionamiento general

1. McIntyre. J Clin Psychiatry 2009;70(Suppl 3):5–11 2. Torres, I et al. Psychol Med.2010;1:1–12

Herramientas para manejar la sedación excesiva asociada con el tratamiento

1. McEvoy et al. J Clin Psychiatry 1999;60(Suppl. 11):1–80; 2. Taylor, Paton & Kerwin. The Maudsley Prescribing Guidelines 2007

✓ Aconseje al paciente que se tome el medicamento a la hora de acostarse para reducir la sedación diurna

✓ Considere la posibilidad de reducir la dosis del medicamento después de la recuperación

✓ Considere la posibilidad de cambiar a un fármaco menos sedante: •Amisulprida, aripiprazol, haloperidol, risperidona o sulpirida1,2

✓Compruebe la comorbilidad física (p. ej., hipotiroidismo, apnea del sueño)

✓ Compruebe el estado cognitivo y considere la posibilidad de una terapia cognitiva

✓ Considere la posibilidad de eliminar otros medicamentos sedantes1:• Antidepresivos (p. ej., tricíclicos y mirtazapina)• Estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., ácido valproico)

Evite el problema desde el inicio: considere el impacto sedante a largo plazo cuando inicie un tratamiento

Evite el problema desde el inicio: considere el impacto sedante a largo plazo cuando inicie un tratamiento

Educar al equipo médico en la identificación de acontecimientos adversos al inicio del tratamiento para poder solventarlos

• Educar sobre los fundamentos a largo plazo de utilizar un fármaco menos sedante en un contexto agudo– Posibilitar un diagnóstico preciso– Reducir la experiencia traumática por sedación excesiva en el contexto

agudo– Educar sobre los riesgos de morbi-mortalidad asociados con la sedación

excesiva– Establecer una alianza terapéutica con el paciente – Un enfoque menos sedante es más aceptable para la familia– Las decisiones a corto plazo pueden tener consecuencias a largo plazo

Sullivan et al. Curr Med Res Opin 2007;23:1733–1744

Eficacia de la combinación de aripiprazol con litio o valproato en el tratamiento a largo plazo

de pacientes con trastorno bipolar I

Diseño del estudio

Los pacientes recibieron un estabilizador del estado de ánimo a niveles terapéuticos (litio: 0,6–1,0 mmol/l o valproato: 50–100 µg/ml) a lo largo del estudio; la dosis media de litio fue de 1.026,3 mg/día y la de valproato fue de 1.140,4 mg/día

Fase 1Preselección, periodo de lavado, confirmación de respuesta inadecuada

Fase 2Fase de estabilización en ciego simple

Monoterapia de litio o valproato

(Elección del investigador)

2–8 semanas 13–24 semanas Hasta 52 semanas

Aripiprazol (10–30 mg/día) + litio o valproato

(12 semanas)

Placebo + litio o valproato

Aripiprazol (10 - 30 mg/día) + litio o valproato

Fase 3 Evaluación de recaida en doble ciego

• Los pacientes tenían una puntuación total de YMRS ≥16 en el momento de su inclusión en el estudio

• Respuesta inadecuada al final de la fase I definida como un descenso de la puntuación total de YMRS ≥16 y ≤35% respecto al inicio

• Respuesta al final de la fase 2 definida como puntuaciones YMRS y MADRS ≤12, mantenidas durante 12 semanas consecutivas

El estudio en doble ciego y controlado con placebo sobre el uso de aripiprazol más litio o valproato en el trastorno bipolar I en comparación con placebo más litio o valproato consta de tres fases:

Estudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster NR4_69 de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010

Criterio de valoración principal: Tiempo desde la aleatorización hasta la recaída por cualquier episodio del trastorno del ánimo (muestra aleatorizada)

Tasa de recaída a la semana 52: 17% con aripiprazol frente a 29% con placeboÍndice de riesgo de aripiprazol sobre placebo: 0,544 (IC del 95%: 0,332–0,893)Valor P en la prueba Log-Rank estratificada= 0,014

Prop

orci

ón s

in r

ecaí

da

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364

Días

Aripiprazol 1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

IC, intervalo de confianzaEstudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010

1Keck PE, et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1480–1491

Placebo

Recaída se definió como la interrupción del estudio debido a la falta de eficacia y estaba indicada por el ingreso en el hospital debido a un episodio anímico o a la adición de la medicación psicotrópica o al aumento de la misma (que no sea el fármaco del estudio), por síntomas maníacos o depresivos

Sin cambios significativos en los parámetros de lípidos o glucosa (ayunas, UOA) más de 52 semanas

cam

bio

med

io d

esde

el i

nici

oha

sta

la s

eman

a 52

(mg/

dL)

Glucosa HDL-C LDL-C TC TG

PLB (n = 158)ARI (n = 156)

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

Valores iniciales: glucosa: placebo 90,0 mg/dl (n = 157), aripiprazol 90,0 mg/dl (n = 155); HDL-C: placebo 46,0 mg/dl (n = 158), aripiprazol 45,0 mg/dl (n = 156); LDL-C: placebo 104,5 mg/dl (n = 158), aripiprazol 100,0 mg/dl (n = 156); TC:180,0 mg/dl (n = 158), aripiprazol 181,0 mg/dl (n = 156); TG: placebo 130,0 mg/dl (n = 158), aripiprazol 134,5 mg/dl (n = 156).HDL-C, colesterol lipoproteína de alta densidad; LDL-C, colesterol lipoproteína de baja densidad; UOA, última observación arrastrada; TC, colesterol total; TG, triglicéridos.

Estudio BMS CN138-189, Owen et al. Póster de presentación, congreso APA, Nueva Orleans, mayo de 2010

0 0 0 0

-1 -1-0.5

3.5

54

Dosis de Inicio de aripiprazol para el

tratamiento del trastorno bipolar tipo I:

15 mg/día

Dosis de Inicio de aripiprazol para el

tratamiento del trastorno bipolar tipo I:

15 mg/día

Dosis máxima de aripiprazol:

30 mg/día

Dosis máxima de aripiprazol:

30 mg/día

Rango de dosis terapéutica de aripiprazol:

15 a 30 mg al día

Rango de dosis terapéutica de aripiprazol:

15 a 30 mg al día

1. Ficha técnica de ABILIFY® actualizada a Enero 2011

Aripiprazol ha demostrado eficacia en la remisión de los síntomas de manía con un rango de dosis óptimo

Estudio en trastorno bipolar Dosis de Inicio Dosis Media

Young 20091 Estudio en monoterapia de 12 semanas

15 mg/día 22 mg/día

Keck 20072 Estudio en monoterapia de 100 semanas

15 mg/día 24,3 mg/día

Vieta 20083 Estudio en combinación de 6 semanas

15 mg/día 19 mg/día

Keck 20094 Estudio en combinación de 12 semanas

15 mg/día 23.6 mg/día

Vieta 20105 Estudio en combinación de 52 semanas

15 mg/día 17,4 mg/día

Marcus 20116 Estudio en combinación de 6 semanas

15 mg/día 15,8 a 16,9 mg/día

1. Young AH, et al. The British Journal of Psychiatry 2009;194:40-48. 2. Keck PE, et al. Journal Clinical Psychiatry 2007; 68:1480-91 3. Vieta E, et al. The American Journal of Psychiatry 2008;165:1234-6. 4. Keck PE, et al. Journal of Affective Disorders 2009;112:36-49. 5. Vieta E, et al. Current Medical Research & Opinion 2010;26:1485-96. 6. Marcus RK, et al., Bipolar Disorders 2011, 13: 133-144

Las dosis terapéuticas de aripiprazol en todos los ensayos clínicos presentaron un rango entre 15 y 30 mg/día

Resumen

• El trastorno bipolar es una enfermedad crónica y con posibilidad de recaídas

• Los objetivos del tratamiento deben extenderse más allá de la respuesta para incluir la remisión y la recuperación, al tiempo que se mantiene la salud física1,2

• Para los pacientes que no logren una respuesta adecuada a la monoterapia, se ha estudiado el uso de una terapia combinada3

• Aripiprazol es una monoterapia eficaz para el tratamiento agudo de episodios maníacos4,5

• La combinación de aripiprazol en pacientes con respuesta parcial a la monoterapia de litio o valproato es eficaz y bien tolerada6

• Aripiprazol es eficaz en la prevención de la recaída de los episodios de trastorno del ánimo (tanto en monoterapia como en combinación con el litio o el valproato) 7

• Aripiprazol ha demostrado un perfil de seguridad favorable a largo plazo 7

1 Malhi GS, et al. Acta Psychiatr Scand 2009;119(Suppl 439):27–46. [Ref A]; 2. De Hert M, et al. Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness position statement from the EPA, EASD and ESC. European Psychiatry (2009),doi:10.1016/j.eurpsy.2009.01.005; 3 Goodwin GM, et al. J Psychopharmacol. 2009;23:346–388; 4 Young AH et al. Br J Psychiatry 2009;194:40−48; 5 Keck PE Jr et al. J Affect Disord 2009:112: 36–49; 6 Vieta E et al. Am J Psychiatry 2008;165:1316–1325 7 BMS CN138-189 study, Owen et al. Poster presentation, APA 2congress, New Orleans, May 2010