Diapositiva 1 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

DE HIPERANDROGENISMO

DRA. LILIANA ANDREA SANTANGELO

Médica Asociada Servicio de Endocrinología y Medicina Nuclear

Hospital Italiano de Buenos Aires

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Diapositiva 2 Juana 19 años

• “Desde que me desarrollé que tengo pelos”Aumento del vello más notorio a nivel delmentón desde hace 3 años … “y esto me angustia mucho”…

Antecentes Personales

• Menarca 12a

• Oligomenorrea desde la menarca (ciclos cada 2-3 meses).

• Acné leve perimestrual.

• Comenzó la facultad, más sedentaria, 8 kg en un año.

• Cx tumor benigno de ovario hace 2 años.

• G0P0. Peso al nacer 4000g.

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Diapositiva 3 Objetivos

Determinar el grado de distress emocional.

Objetivo/s de la paciente Estético

Recuperar ciclos

Fertilidad

Identificar las causas más graves de hirsutismo

(tumores e hipertecosis ovárica).

Identificar los SOP que representan el 75 – 80% de las mujeres hirsutas y las HSC no clásicas.

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Diapositiva 4 Protocolo diagnósticoAntecedentes personales

Historia menstrual

Edad de la menarca, pubarca, telarca

Regularidad de ciclos - Amenorrea

Uso previo de ACO

Peso al nacer

Anamnesis

Tiempo de progresión de los síntomas

PROGRESIÓN RÁPIDA <1 año

+

Comienzo en la 3ª década de la vida ó después

+

Signos de virilización receso frontal, acné, clítoromegalia, ↑ masa muscular,

abaritonamiento de la voz,

pérdida del contorno corporal femenino,

atrofia mamaria

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Diapositiva 5 Etnicidad

Historia familiar: menarca, trast del ciclo menstruales, hirsutismo, virilización, fertilidad

Peso

Drogas

Otras endocrinopatías asociadas a hirsutismo: hiperprolactinemia y el sme de Cushing.

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Diapositiva 6 Score de Ferriman Gallwey ModificadoPuntuación

< 8 Normal8 -16 Hirsutismo leve16 -25 Hirsutismo moderado>25 Hirsutismo severo

Limitaciones

El uso de medidas cosméticas de depilado

Variabilidad en la expresión del vello entre las diferentes etnias

Pobre correlación entre la cantidad de vello y el nivel de andrógenos

Correlación intraobservador es razonable pero mala entre distintos observadores

El grado de distress en la mujer es independiente del score. JCEM 93 (4), 2008

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Diapositiva 7 Score de Ferriman-Gallwey Simplificado

Cook H, Brennan K y Azziz RFertil and Steril 96 (5) 1266-71. 2011

Independientemente del F-G considerar el vello no deseado

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Diapositiva 8 Otros hallazgos: Acné

Seborrea

Alopecía difusa

Receso frontal

Acantosis nigricans

Estrías

Indice de masa corporal = peso

altura 2

Patrón de distribución de la grasa corporal (obesidad central, giba dorsal, huecos supraclaviculares ocupados)

Signos de virilización: voz más grave, ↑masa muscular y

clítoromegalia

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Diapositiva 9 Antecedentes Familiares

Madre hipotiroidea

Madre y Padre obesos

Madre oligoamenorrea en sus primeros años postmenarca, ca de mama. No dificultad en lograr embarazos.

Abuela DBT, desconoce otros datos

1 Hermano mayor sano

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Diapositiva

10

Examen Físico

Peso 68 Kg Talla 1.56 Mts IMC 28,7

TA 140/95

Palpación tiroidea sin particularidades

Acné leve

Hirsutismo en rostro (labio sup y barbilla), abdómen (línea media supra e infraumbilical), espalda, periareolar.

Score Ferriman Gallwey: 10No alopecía.

Distribución ginoide de la grasa corporal. No acantosis nigricans.

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Diapositiva

11 Laboratorio

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Diapositiva

12

- Se secretan 5 tipos de andrógenos a través de un camino común.

- T° y su metabolito activo, DHT, son los únicos andrógenos con actividad androgénica directa.

- DHEA, DHEA-S y Androstenediona son precursores de la T°.

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Diapositiva

13

20% DHEA

• Andrógenos• Hiperinsulinemia• Hipercortisolismo• GH• Obesidad

• Estrógenos• Hormonas tiroideas

SHBG

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Diapositiva

14 La secreción de andrógenos es parte de la fisiología reproductiva de la mujer.

Pero situaciones en que sus niveles están elevados son responsables de manifestaciones clínicas que hacen indispensable su diagnóstico.

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Diapositiva

15 ¿Qué laboratorios solicitamos?

LH/FSH/Estradiol

Delta 4 Androstenediona

DHEAS

SHBG ó GLAE

17 OH- progesterona

Testosterona total

T° biodisponible y/o T° libre

Rutina completa (glucemia, insulinemia, perfil lipídico).

TSH, PRL, CLU 24 hs, cortisol salival, GH, IGF1.

Laboratorio

En FFT ó luego de 2 meses de amenorrea

Sin ACO

Biológicamente activa• Gold estándar: Equilibrio de diálisis técnica compleja

y costosa

• Método de cálculo: T° total /(SHBG+23)

Prueba de Progesterona: 200 ug durante 5 días ó 100 ug durante 10 días v.o.

JCEM 84: 3666-72; 1999

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Diapositiva

16

Valor Valor referencia

TSH 1.9 0,47 – 4,6 uU/ml

PRL 25 5 – 25 ng/ml

Testosterona 1.3 0,1 – 1,1 ng/ml

Androstenediona 3.4 0,1 – 3 ng/ml

DHEAS 678

17OHP 2,1 h/ 2 ng/ml

LH 6.2 mUI/ml

FSH 3.5 mUI/ml

Cortisol salival 23 hs

3.1 <5 ug/dl

CLU 24 hs 68 h/100 ug/24 hs

Glucemia 102 mg/dl

HDL/LDL/Tg 32/155/203

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Diapositiva

17

Laboratorio - Pruebas diagnósticas

Test de Tolerancia a la glucosa:

Mujeres de riesgo: obesas, bajo peso al nacer con exagerada

recuperación ó peso al nacer > 4 kg, familiares DBT.

HAIR-AN: Hyper Androgenic Insulin Resistant Acanthosis NigricansSyndrome

Severa insulinorresistencia por defecto Rc o post Rc

Subtipo de PCO

1-3% causas de HAG

Parámetros Valoración

TTOG Basal y 120 min

Glucemia, insulinemia

• DBT > 200 mg/dl. • Hiperinsulinismo : pico >150 UI/ml.• HAIR-AN >80 UI/ml basaló >300 UI/ml en PTOG

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Diapositiva

18

TTOG Basal 120 minutos

glucemia 95 104

¿Tiene la paciente alteración del metabolismo hidrocarbonado?

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Diapositiva

19

Laboratorio - Pruebas diagnósticas

Test de ACTH:

Indicado cuando las cifras basales de 17OHP en FFT entre las 7-8 hs son > 2 ng/ml.

Basalmente el hallazgo de 17 OHP

2ng/ml 2-5 ng/ml 5 ng/ml

descarta HSC Prueba ACTH confirma HSC

Determi-naciones

Parámetros Valoración

ACTH

250 ug evBasal y 60

min17-OHP y cortisol 17-OHP >10 ng/ ml => HSC.

Cortisol.

Estudio Genético

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Diapositiva

20

Test ACTH Basal 60 minutos

17 OH-Progesterona

1,6 4

Cortisol 12 23

¿Tiene la paciente HSC?

17OH-P: 2,1

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Diapositiva

21

• Prueba de Progesterona positiva

• Eco TV:

Útero en AVF, de forma, tamaño y ecoestructura conservada, mide 75 x 30 x 51 mm. Endometrio de 4,6 mm. de espesor.

Ambos ovarios son de forma conservada y presentan múltiples folículos de distribución preferentemente periféricos.

Ovario derecho mide 44 x 28 x 19mm. y arrojan un volumen de 13,3 cc.

Ovario izquierdo mide 42 x 24 x 31 mm. y arrojan un volumen de 16,5 cc.

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Diapositiva

22

¿Tiene la paciente?

Biológicamente activaGold estándar: Equilibrio de diálisis técnica compleja y costosa.

Hirsutismo idiopático

Vello hormonal progresivo postpuberalAndrógenos normales

Ciclos menstruales regulares y ovulatoriosEcografía normal

Es diagnóstico de exclusiónCausa: 5α Reductasa ó sensibilidad Rc

androgénico

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Diapositiva

23

Evaluación radiológica

Ecografía ginecológica T.VPuede identificar folículos y quistes de 2 – 5 mm

Sin embargo la sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de tumores no está determinada.

Eco SOP (FFT)

12 ó más folículos de 2 a 9 mm ó vol 10 ml, al menos en un ovario.

Ante el hallazgo de un folículo dominante (>10 mm) o cuerpo lúteo, reevaluar en el siguiente ciclo.

Eco Hipertecosis

estroma ovárico bilateral de apariencia más sólida que en SOP.

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Diapositiva

24

Tiene la paciente…?

En FFT ó luego de 2 meses enorre

Biológicamente activaGold estándar: Equilibrio de diálisis técnica compleja y costosa.

SOP

Criterios diagnósticos del sindrome de ovario poliquístico

Criterios NIH 1990

Criterios de Rotterdam 2003

Criterios AE- PCOS2006

1. Oligoanovulación 1. Oligo y/o anovulación 1- Hiperandrogenismo

clínico y/o bioquímico

2. Hiperandrogenismo

clínico y/o bioquímico2. Hiperandrogenismo

clínico y/o bioquímico2. Disfunción ovárica

(oligo – anovulación y/u ovarios poliquísticos)

3. Ovarios poliquísticos

1 y 2 necesarios para el diagnóstico

Presencia de 2 de los 3criterios para el

diagnóstico

Es siempre necesaria la presencia de

hiperandrogenismoademás de la disfunción ovárica

Siempre excluir otras etiologías(HSC, tumores secretores de andrógenos, sme de

Cushing e hiperprolactinemia)

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Diapositiva

25

NIH Panel de Expertos Diciembre 2012Recomendaciones

La denominación de PCOS es una distracción, impideprogresar y es una barrera comunicacional para lospacientes.

Se focaliza en un criterio de morfología ovárica el cualno es necesario ni suficiente para el diagnóstico.

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Diapositiva

26

Tiene la paciente…?

En FFT ó luego de 2 meses enorre

Biológicamente activaGold estándar: Equilibrio de diálisis técnica compleja y costosa.

Tumor productor de andrógenos

•T° total >2ng/ml

•DHEA-S >7000 ng/ml

•Rápida progresión del hirsutismo

Gynecol Endocrinol 13 (6): 394 – 400; 1999

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Diapositiva

27

70% de los casos la súbita aparición de los síntomas fue sugestiva de patología tumoral

JCEM 88(6):2634-2643; 2003

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Diapositiva

28

Laboratorio - Pruebas diagnósticas

Tumores productores de andrógenos:

Determi-naciones

Paráme-tros

Valoración

Supresión con Dexa0,5mg/d x 5 d ó2mg/d x 2 días.

Basal y al finalizar

CortisolT°D4DHEA-S

• Cortisol suprime <1ug/dl• DHEA-S <60%• T°< 40%Etiología Adrenal

• Cortisol <1 ug/dl• T° menor al 40%

Contribución ovárica y adrenal.

•Falla la supresión cortisol y andrógenos.

Probable sde de Cushing ó no tomó DXM.

T° total >2ng/mlDHEA-S >7000 ng/mlDelta 4 >7ng/ml

Prueba Supresión con Dexametasona

Protoc diag ter ped (1): 76-86; 2011Ginecol Obstet Mex 74: 327-33 2006

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Diapositiva

29

Laboratorio - Pruebas diagnósticas

Test de estímulo con agonistas GnRh:

Uso clínico limitado

De interés para constatar la existencia de SOP (causa ovárica).

Valores superiores al promedio + 2DS de lo normal sugiere Hiperandrogenismo ovárico funcional.

Pone en evidencia la disfunción de la hiperactividad de 17 OH e hipoactividad 17-liasa del ovario independientemente de los valores de LH hallados.

Determi-naciones

Parámetros Valoración

Acetato de leuprolide500 ug sc

Basal, 3 hs y

24 hsLH, FSH, E2,

17OHP, T°, D4, DHEA-S

Hiperrespuesta androgénica

SOP: LH y FSH a 3 hs.

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Diapositiva

30 TC suprarrenales

Indicada en mujeres con DHEA-s >7000 ng/ml.

RMN de pelvis

Útiles en identificar tumores adrenales y ováricos.

PET 18-FDG

Útil en detectar tumores pequeños ováricos. Pocos datos.

Cateterismo de venas ováricas y adrenales

Técnica muy dificultosa

Sugerido sólo en mujeres jóvenes interesadas en preservar su futura fertilidad.

Otras imágenes

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Diapositiva

31

Otras Causas de Hiperandrogenismo

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Diapositiva

32

Tumores productores de andrógenos adrenales

Generalmente asociados a Sde de Cushing.

1. Diagnóstico de hipercortisolismo:

CLU 24 hs

Cortisol salival 23 hs

Test de Nuggent: cortisol sérico 8 hs post DXM 1 mg 23 hs del día anterior.

2. ACTH

Dependiente

Independiente

3. Imágenes

TC SR

RMN hipófisis

Secreción ectópica

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Diapositiva

33

Valor

TSH 1.9

PRL 25

Testosterona 1.3

Androstenediona 3.4

DHEA-S 678

17OHP 2,1

LH 6.2

FSH 3.5

Cortisol salival 23 hs

3.1

CLU 24 hs 68

Glucemia 102

HDL/LDL/Tg 32/155/203

• Peso 68 Kg

• Talla 1.56 mts

• IMC 28

• TA: 140/95

Tiene la paciente sme . de Cushing…?

ó

Resistencia a los glucocorticoides…?

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Diapositiva

34

Resistencia a Glucocorticoides

Raro

Mutaciones con pérdida de la función en el Rc GC

ACTH cortisol andrógenos adrenales

Clínica: variable desde asintomáticos hasta síntomas relacionados con el exceso de MC o hiperandrogenismo.

Diagnóstico:

cortisol sin clínica de sde. Cushing.

Resistencia a la supresión con con DXM

Ritmo circadiano cortisol conservado

Familiares de 1° grado afectados.

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Diapositiva

35

Tumores secretores de andrógenos ováricos

Poco frecuentes en la mujer en edad fértil.

Progresión rápida de los síntomas

T° total y Delta 4 androstenediona.

Acromegalia

1. Hirsutismo en la etapa inicial de la enfermedad por

T° libre por SHBG producido por la GH.

Luego progresión a la atrofia del folículo piloso.

2. Diagnóstico

GH IGF1

PTOG falta de supresión <1ng/ml GH ó la elevación paradójica.

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Diapositiva

36

Valor

TSH 1.9

PRL 25

Testosterona 1.3

Androstenediona 3.4

DHEAS 678

17OHP 1,6

LH 6.2

FSH 3.5

Cortisol salival 23 hs

3.1

CLU 24 hs 68

Glucemia 102

HDL/LDL/Tg 32/155/203

Ecografía:Ambos ovarios son de forma conservada y presentan múltiples folículos de distribución preferentemente periféricos.

Ovario derecho mide 44 x 28 x 19mm. y arrojan un volumen de 13,3 cc.

Ovario izquierdo mide 42 x 24 x 31 mm. y arrojan un volumen de 16,5 cc.

¿Tiene un tumor

productor de andrógenos?

¿ Y acromegalia…?

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Diapositiva

37

Algoritmo diagnóstico

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Diapositiva

38

Hirsutismo

ProgresiónRápida

Sospecha

Tumor

AdrenalTumor

ovárico

Imágenes

Lenta

Pruebas funcionales

Elevados Normales

Hirsutismo idiopático

17OH-P >2 ng/ml

Test ACTH>10 ng/ml

HSCEstudio genético

SOP

CLU24 hsNo supresión DXM

Resistencia GC

Sde. Cushing

Clínica

hipercortisolismo

(+) (-)

DHEA-S >7000T°>2 ng/ml

Andrógenos

Eco Normal

CM ovulatorios

Eco SOP

y/o oligoanov.Eco Normal

CM ovulatorios

HAidiopático

HAIR-AN

Insulina >80 UI

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Diapositiva

39

Valor

TSH 1.9

PRL 25

Testosterona 1.3

Androstenediona 3.4

DHEAS 678

17OHP 2,1

Prueba ACTH 1,6 4

LH 6.2

FSH 3.5

Cortisol salival 23 hs

3.1

CLU 24 hs 68

Glucemia 102

HDL/LDL/Tg 32/155/203

•Paciente sexo femenino 19 años.

• Peso : 68 kg Talla: 1,56 m IMC 28

• HTA TA: 140/95

• Oligoamenorrea

• Hiperandrogenismo(acné – hirsutismo)Score F-G= 10

• Ecografía: vol ovárico >10 ml y múltiples folículos periféricos

Diagnóstico: SOP

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