L EQUIPO DE ENVASADO DE POLVOS ESTÉRILES PARA …

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FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y

BIOQUÍMICA

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN II

“VALIDACIÓN DEL PROCESO DE LIMPIEZA EN EL EQUIPO

DE ENVASADO DE POLVOS ESTÉRILES PARA

CLORANFENICOL SUCCINATO SÓDICO”.

PARA OBTENER EL GRADO ACADÉMICO DE:

BACHILLER

EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA

AUTORES:

ROSADO ALVINO, ANALI PILAR

VILLACORTA GASSMANN, SANDRA ANDREA

ASESOR: Dr. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA.

TRUJILLO – PERU

2008

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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PRESENTACIÓN

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:

En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados

de la Escuela de Pre Grado de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la

Universidad Nacional de Trujillo, someto a su consideración el Informe de

Proyecto de Investigación:

Validación del Proceso de Limpieza en el Equipo de Envasado de Polvos

Estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico, con el propósito de optar el

grado de bachiller en Farmacia.

Expresamos nuestro más sincero reconocimiento a todos los docentes que

están contribuyendo con sus enseñanzas y experiencias en nuestra formación

profesional.

Trujillo, Marzo del 2008

Est. ANALI ROSADO ALVINO Est. SANDRA VILLACORTA GASSMANN



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JURADO DICTAMINADOR

MS. JESÚS GALLARDO MELÉNDEZ (PRESIDENTE)

MS. RAFAEL JARA AGUILAR (MIEMBRO)

Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA (MIEMBRO)



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ÍNDICE

Pág.

Abstract …………………….…………….………………….. i

Resumen …………………….…………….………………….. ii

I.- Introducción …………………….…………….………………….. 1

II.- Material y Métodos …………………….…………….……………… 8

III.- Resultados …………………….…………….………………….. 15

IV.- Discusión …………………….…………….………………….. 18

V.- Conclusiones …………………….…………….………………….. 21

VII.- Referencias Bibliográficas…….…………….………………….. 22

VIII.-Anexos



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ABSTRACT

The validation of the process of cleaning in the equipment of sterile powder packaging for

Chloranphenicol Succinato Sodico, was made in the pharmaceutical laboratory

Corporacion Infarmasa S.A., during the months of January to February of the 2008. The

purpose of this study was the Validation of the Process of Cleaning to guarantee of this

way that the plans of this one product are below the found acceptable limit. In order to

fulfill our objective we used hisopos contained in test tubes with desionizada water, which

served us to make the hisopado one in the different tactically important points in the

equipment, quantifying itself soon by means of the espectrofotométrico method. The

collected data were process by means of the statistical analysis Anova (Analysis of

variance), to verify the variability between lots. The study allowed to demonstrate that the

plans of Cloranfenicol Succinato Sódico in the equipment of sterile powder packaging were

below the acceptance limit, obtaining therefore a result us as, considering themselves of

this one validated way, but with significant variability between lots.

Key Words: validation of cleanliness, Cloranfenicol.



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RESÚMEN

La validación del proceso de limpieza en el equipo de envasado de polvos estériles para

Cloranfenicol Succinato Sódico, fue realizada en el laboratorio farmacéutico Corporación

Infarmasa S.A, durante los meses de enero a febrero del 2008. La finalidad de este estudio

fue la Validación del Proceso de Limpieza para garantizar de ésta manera que las trazas de

éste producto se encuentren por debajo del límite aceptable hallado. Para cumplir nuestro

objetivo utilizamos hisopos contenidos en tubos de ensayo con agua desionizada, los

cuales nos sirvieron para realizar el hisopado en los diferentes puntos críticoos en el

equipo, cuantificándose luego mediante el método espectrofotométrico. Los datos

obtenidos fueron procesados mediante el análisis estadístico Anova (Análisis de varianza),

para verificar la variabilidad entre lotes. El estudio nos permitió demostrar que las trazas

de Cloranfenicol Succinato Sódico en el equipo de envasado de polvos estériles estuvieron

por debajo del límite de aceptación, obteniendo así un resultado conforme, considerándose

de ésta manera validado, pero con variabilidad significativa entre lotes.

Palabras claves: Validación de limpieza, Cloranfenicol.



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I. INTRODUCCIÓN

La limpieza e higienización en una industria farmacéutica es uno de los componentes mas

importantes en el aseguramiento de producción de medicamentos inocuos a la salud, no

tomar en cuenta la importancia de este componente del sistema de producción acarrea a

largo plazo altos costos a la empresa por reclamos y rechazo de producto en el mercado.

Los productos farmacéuticos y sus ingredientes activos pueden ser contaminados por otros

productos farmacéuticos e ingredientes activos, por los agentes de limpieza, por

microorganismos u otros materiales como lubricantes, partículas de aire, materias primas,

sustancias intermediarias y auxiliares; existen requisitos especiales para minimizar los

riesgos de contaminación microbiana, de partículas, y de pirógenos, contaminación cruzada

que deben ser considerados dentro del método de limpieza y que dependerá además en gran

parte de la habilidad, formación y actitud del personal implicado para obtener resultados

óptimos; es esencial entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza sino también una

adecuada estrategia de validación de limpieza (2,5,6,10).

Sabemos que la validación implica tener una evidencia documentada de que algo funciona

tal como esta indicado. Es así que, el concepto de validación de limpieza ha recibido una

gran atención en los últimos años, ocasionando que los esfuerzos de validación de

limpieza en instalaciones farmacéuticas ya se describan en la literatura (10,26).

Realmente, esto comenzó con la edición de la Guía de Inspección de Validación de

Limpieza de la FDA (Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos) en

Julio de 1993. Prestando especial atención a los procedimientos de limpieza, siendo una de

las áreas escogidas para limpiar los equipos por estar en contacto directo con el producto;



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los cuales en su mayoría son no dedicados; es decir no se utilizan para un solo producto,

teniendo en cuenta además que los procedimientos son específicos para el compuesto y

para cada formulación farmacéutica. Una limpieza incompleta puede llegar a

contaminaciones químicas y/o microbiológicas como se menciona anteriormente (1,2,6,8,14).

Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las Buenas

Prácticas de Producción, esta no fue popular hasta finales de la década de los 80. Con el

aumento continuo de industrias multipropósito, se ha incrementado el riesgo potencial de

contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un

mismo equipo. Para minimizar estos riesgos de contaminación la FDA hizo mucho más

énfasis en la limpieza de los equipos. En julio de 1993 apareció con la guía de inspección

de la FDA sobre validación de limpieza. Exigió que las compañías tuvieran por escrito el

procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado, donde debían estar

indicados también el procedimiento de muestreo y el método analítico usado en la

cuantificación del residuo de principio activo. Actualmente las autoridades sanitarias de

cada país basándose en ésta Guía, han establecido reglamentos y normativas orientadas a la

implementación del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr

que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente (1,2,8,10).

Con la limpieza se busca un grado de aceptación de sustancias, partículas y

microorganismos no deseables cuyo efecto sea adverso al producto o proceso. De acuerdo a

la FDA la validación de limpieza es la prueba documentada de que un procedimiento de

limpieza consistentemente reducirá los residuos de ingredientes farmacéuticos activos

(IFA), los agentes de limpieza (AdL) y de sanitización, las endotoxinas bacterianas y la

carga microbiana en las superficies de los equipos, que tienen contacto directo con el

producto, a niveles aceptables para el procesamiento de medicamentos (8,14,21,23).



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Dicho simplemente, la validación de limpieza en las facilidades de manufactura asegura

que los productos manufacturados previamente, los detergentes y los sanitizadores no dejan

residuos que adulterarán el producto final. En la validación de limpieza los tipos de residuo

listados previamente son considerados como contaminantes cuando exceden los niveles

aceptables, por lo cual se debe establecer límites del compuesto así como métodos de

control. Con métodos analíticos de avanzada tecnología se logran determinar

contaminantes a niveles muy bajos permitiendo su detección y cuantificación (14,22,26).

Normalmente, los métodos de limpieza deben validarse. Esta validación implica realizar

ensayos para detectar los residuos existentes y los niveles con que se hallan, y si estos

parámetros son aceptables. Esto implica: Identificar los posibles residuos, seleccionar

métodos para detectar tales residuos, escoger un método de muestreo, establecer criterios

de aceptación de residuo, validar los métodos de detección de residuos, ejecutar estudios de

recupero de residuos, definir y documentar procedimientos de trabajo / ensayo, y entrenar

al personal y si cualquier aspecto del proceso de limpieza cambia (el equipo, el agente

limpiador, el ciclo de limpieza, etc.), el proceso debe ser revalidado (4,10,11,21).

No existe una guía clara para el establecimiento del límite de limpieza, solo existen pautas

muy generales para la gran variedad de fármacos y situaciones de producción. Por ello, se

recogen y analizan diferentes criterios para el cálculo y selección del límite aceptable de

residuo. Se destaca la importancia de un correcto establecimiento del límite y se proponen

soluciones para algunas situaciones que pudieran aparecer en la practica o “Parámetros

críticos de proceso’’: temperatura, presión, tiempo, pH, detergentes a utilizar y su

concentración de uso, tipo de preparación (extemporánea o permanente) tipos de agua,

número de ciclos, que ciclos vamos a usar y su secuencia (15,17,24).



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Es así, que un correcto diseño de los ciclos de limpieza es el cimiento fundamental para

evitar problemas posteriores, además de tener en cuenta los materiales de los equipos a

limpiar: características físico-químicas, tabla de incompatibilidades, resistencia a ácidos y

álcalis, resistencia a la temperatura, entre otros; es necesario conocer qué productos se

fabricó con tales equipos, cómo lo vamos a limpiar: qué ciclos vamos a usar, la secuencia

de los ciclos y los factores de Zimmer a aplicar (1,5,23,24).

El documento guía de la FDA para la validación de limpieza solo establece que el límite de

residuo debe ser lógico, práctico, alcanzable, verificable y científicamente justificado:

lógico basado en una comprensión del proceso; práctico en el sentido que debe ser el

apropiado para la situación actual de limpieza a ser validada; verificable por alguna técnica

analítica de detección; alcanzable por el procedimiento de limpieza y lo más importante

que las industrias desarrollen un argumento científicamente racional para el límite elegido

(5,8,13).

La FDA en el documento Guía para la inspección de validación del proceso de limpieza

cita los trabajos realizados por Fourman y Mullen en la industria Elli Lilly, como criterios

de referencia propuestos para la determinación del límite:

Ninguna cantidad de residuo debe estar visible en el equipo después que se ejecuten los

procedimientos de limpieza.

Cualquier agente activo podría estar presente en el producto subsecuente hasta un nivel

máximo de 10 p.p.m.

Cualquier agente activo estará presente en el producto subsecuente a un nivel máximo de

1/1 000 de la dosis mínima diaria del agente activo en una dosis máxima diaria del

producto siguiente.



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Estos criterios para el establecimiento del límite de residuo, aunque no están oficialmente

establecidos por la FDA , han sido usados ampliamente dentro de la Industria Farmacéutica

para la determinación de niveles aceptables de residuos químicos (8,13,24).

Pero en el establecimiento de los límites residuales, no es correcto centrarse solo en el

ingrediente activo, también es importante seleccionar los niveles de aceptación para

residuos potenciales como excipientes, productos de degradación, agentes de limpieza,

microorganismos y endotoxinas. Los niveles de residuo serán determinados según el

potencial farmacológico, seguridad, toxicidad, estabilidad y efectos de contaminación sobre

el próximo producto. También para estimar los límites aceptables de residuo se debe tener

en cuenta la vía de administración del producto, si se trata de un principio activo o un

producto terminado, el límite de detección de la técnica analítica, el proceso de fabricación

y la capacidad del procedimiento de limpieza (5,7,19).

El método de muestreo es otra consideración en la validación de limpieza, para lo cual

debemos tener en cuenta entre otros factores la insolubilidad del principio activo, su

dificultad de remoción, acción farmacológica, toxicidad y el tren de fabricación

acondicionado de mayor superficie compartida. En las técnicas de muestreo tenemos: Swab

(Hisopado), solvente de enjuague y agua de enjuague, que si bien es sencillo no permite

evaluar residuos insolubles. Es adecuado para la validación de CIP (CLEANING IN

PLACE) y monitoreo de rutina; aquí las muestras para análisis de trazas de principio activo

o productos de degradación deben ser tomadas al comienzo, durante y al final del proceso

de lavado (22,24).

El muestreo de la superficie de los equipos con hisopos es el método más aconsejable,,

según la FDA permite evaluar residuos solubles e insolubles. Se acepta cuando la



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superficie es de fácil acceso y cuando los residuos necesiten una acción físico-mecánica

para ser removidos. Las ventajas que presenta es que: es económica, adaptables a

superficies, aplicables a activos (microbiológicos, agentes de limpieza) las desventajas

son: invasivo puede dejar fibras, limitado para áreas complejas y de difícil acceso. Para éste

tipo de muestreo debemos definir completamente la forma y cantidad de movimiento (hacia

arriba, hacia abajo al lado derecho e izquierdo) (6,9,15,17,20,24).

Desde el punto de vista analítico los solventes a emplear para recuperar los principios

activos deben ser de baja toxicidad y fácil remoción. Entre los métodos tenemos: medición

de pH, conductividad, Carbono Orgánico Total (TOC), enzimático (bioluminiscencia),

titulación, cromatografía (HPLC), UV, Absorción Atómica, Elisa (19,21,23).

Normalmente se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del procedimiento de

limpieza en tres lotes consecutivos con resultados satisfactorios para demostrar que el

método está validado. En la actualidad las agencias legisladoras emiten documentos que

exigen cada vez más la obtención de pruebas que demuestren la validación del proceso de

limpieza en la fabricación de un medicamento, lo que nos proporciona un alto grado de

confianza y seguridad en los resultados de dicho proceso. Con este fin se utilizan métodos

analíticos con elevada especificidad y sensibilidad, aunque si estas no detectan no quiere

decir que no estén presentes después del proceso de limpieza, si no que se encuentran en

niveles de concentración inferiores a los límites de cuantificación y/o detección del método

analítico seleccionado para su control. La producción de Cloranfenicol es uno de los

productos más fabricados en Corporción Infarmasa, por lo que la validación del

procedimiento de limpieza resulta de gran interés para dicha industria en especial porque se

conoce que este producto es dificultoso para su limpieza, lo cual implicaría que si logramos



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una correcta limpieza para dicho producto seria fácil la limpieza para otros productos que

utilizan el mismo tren de equipos (1,2,3,4,16).

PROBLEMA:

¿Se encuentran los parámetros del proceso de limpieza del equipo de envasado de polvos

estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico dentro límites establecidos para ser

considerado validado?

HIPÓTESIS:

Los parámetros del proceso de limpieza del equipo de envasado de polvos estériles para

Cloranfenicol Succinato Sódico se encuentran dentro de límites establecidos para

considerarse validado.

OBJETIVOS:

Determinar los parámetros del proceso de limpieza en el equipo de envasado de

polvos estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico.

Evaluar los parámetros del proceso de limpieza del equipo de envasado de polvos

estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico si se encuentran dentro de límites

establecidos.

Cuantificar la variabilidad del proceso de limpieza en el equipo de envasado de

polvos estériles.



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I. MATERIALES Y MÉTODOS

1. MATERIALES:

Material de estudio correspondiente a tres lotes consecutivos de polvos estériles de

Cloranfenicol Succinato Sódico.

Material de vidrio de uso común en laboratorio.

Espectrofotómetro UV-Visible CHEMSTATION

Sonicador SONICOR.

Agua desionizada.

Hisopos para muestreo TEXWIPE.

Plantilla de Muestreo de 100 cm2.

Gradilla.

2. MÉTODO:

2.1.Modo Operativo:

a) Descripción de las condiciones previas:

Calificación de las máquinas y equipos:

Se detalló una lista de la maquinaria que se utilizó en la fabricación de la

especialidad.

La maquinaria estuvo calificada.

La maquinaria fue calificada por el Área de Validaciones de la empresa de

acuerdo al siguiente esquema:



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Calificación de la Envasadora de Polvos Estériles HOFLIGER + KARG

OPERACIÓN ESPECIFICACIÓN

Verificación del encendido general Al mover hacia arriba la llave general debe

encenderse el programador digital.

Verificación de los mandos del

programador digital

Debe mostrar la respuesta específica a cada

tecla presionada

Verificación de los valores de “Nº de

vueltas” y “velocidad”

Al cambiar los respectivos valores se debe

aumentar o disminuir el peso del envasado

Verificación del botón

homogenizador de polvo

El homogenizador debe girar y emitir un

ruido característico

Verificación del botón de llenado de

polvo

Se debe escuchar un ruido característico y

unos segundos después debe caer el polvo.

Verificación de la frecuencia de

llenado de polvos mediante la función

“Servo Delay”.

Debe aumentar o disminuir la frecuencia de

llenado de polvo, de acuerdo a los valores

programados.

Verificación de la parada de máquina

– botón rojo

Se debe detener el envasado y paralizarse

todas las funciones. El programador debe

permanecer encendido.

Verificación del apagado general Al mover hacia abajo la llave general debe

apagarse el programador digital.

Verificación del nivel de la tolva

El visor acrílico transparente en el cuerpo de

la tolva debe permitir observar el nivel de

llenado de la tolva

Calificación del Autoclave FEDEGARI

OPERACIÓN ESPECIFICACIÓN

Activar el paso de energía moviendo

la llave general a la posición 1 Se enciende el autoclave.

Cuando el manómetro de la cámara

indique 1.2 bar. presionar el botón

ON en automático.

Se debe iniciar el ciclo de esterilización.

Desconectar el autoclave moviendo la

llave general a la posición 0. Se apaga el autoclave.

Distribución de calor. Debe ser 121ºC ± 2,5° C en cada punto

evaluado.

Calibración de la instrumentación analítica:

Se detalló una lista de los instrumentos analíticos que se utilizaron en la

cuantificación de la especialidad.

Los instrumentos analíticos estuvieron calibrados.

Los instrumentos fueron calibrados por una tercera empresa, experta en el rubro.



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b) Método de Limpieza:

El procedimiento de limpieza del equipo se realizó según el instructivo

elaborado por Corporación Infarmasa (Ver Anexo Nº 1).

c) Método de Muestreo:

Se realizó mediante hisopado en los puntos determinados de la envasadora de

polvos estériles HOFLIGER + KARG (Ver Anexo Nº 2), de la siguiente manera:

Se colocó cada de uno de los hisopos en tubos de ensayo conteniendo 5 mL

de agua desionizada y se cubrió los tubos con parafilm.

Se tomó un hisopo y se frotó de forma longitudinal, transversal y diagonal,

tomando en cuenta una superficie de 100 cm2 por cada punto a muestrear.

Una vez terminado el hisopado se colocó el respectivo el hisopo en el tubo

de ensayo y se volvió a cubrir.

Se analizaron las muestras mediante espectrofotometría.

d) Puntos de Muestreo:

PUNTOS DE MUESTREO

H1 TAPA DE TOLVA

H2 INGRESO MATERIA PRIMA DE LA TOLVA

H3 VISOR TOLVA

H4 SALIDA DE MATERIA PRIMA DE LA TOLVA

H5 AGITADOR DE POLVO

H6 BASE DE LA TOLVA

H7 UNION RIÑON-TOLVA

H8 DOSIFICADOR ORIFICIO 1

H9 DOSIFICADOR ORIFICIO 2

H10 AGUJAS DOSIFICADORAS

H11 CUCHARÓN



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e) Método Espectrofotométrico (25):

Preparación Stándar:

Se disolvió una cantidad pesada con exactitud de Cloranfenicol USP en agua

y diluyó cuantitativamente con agua para obtener una solución con una

concentración conocida de aproximadamente 20 ug/mL.

Procedimiento:

Se determinó concomitantemente la absorbancia de la preparación estándar,

a la longitud de máxima absorción, aproximadamente a 278nm, en celdas de

1cm, con un espectrofotómetro apropiado, utilizando agua como blanco.

Se elaboró una curva de calibración con concentraciones diferentes del

estándar y se obtuvo la ecuación de la recta.

Se colocó las soluciones del hisopado y mediante su absorbancia se

cuantificó las trazas de cloranfenicol en las muestras.

f) Cálculo de Límites de Residuos (13,18):

Para determinar el límite de aceptación del resto de producto se aplicaron tres

métodos:

Método de dosis terapéutica mínima:

LA (mg/ mL) = [(DTA (mg) x TLm (g) x 100 (cm2))/ (DDM (g) x SE (cm2) x V (mL))]

x R x 0,0001

Donde:

LA: Límite de aceptación del contaminante por superficie de muestreo.

DTA: Dosis mínima con efecto terapéutico en mg del contaminante del producto

A. (mg).

TLm: Menor tamaño de lote del siguiente producto (g).



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100 cm2: Es el área superficial de muestreo por hisopado.

DDM: Mayor dosis diaria del siguiente producto (g).

SE: Superficie de contacto total de los equipos que intervienen (cm2).

V: Volumen del solvente empleado para el hisopado (mL).

R: Factor de recuperación del método determinado experimentalmente.

0,0001: Es el factor de seguridad establecido para productos inyectables.

Método de dosis tóxica:

LA (mg/ mL) = [(LD50 (mg/ Kg) x 70 Kg x TLm (g) x 100 (cm2))/ (DDM (g) x SE (cm2)

x V (mL))] x R x 0,0005 x 0,0001

Donde:


LD50: Dosis de una sustancia que causa la muerte de la mitad (50%) de un grupo

de animales de prueba.

70 kg: Peso medio de un adulto normal.

TLm: Menor tamaño de lote del siguiente producto fabricado en el tren de

equipos (g).

100 cm2: Es el área superficial de muestreo por hisopado (otras medidas son 25

cm2 y 42 cm2).

DDM: Mayor dosis diaria del siguiente producto fabricado en los equipos a

validar (en mg o mL de acuerdo a la forma farmacéutica).



R: Factor de recuperación del método (hisopado).

0,0001: Factor de seguridad establecido para productos inyectables.



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0,0005: Factor de seguridad toxicológica (William E, Hall).

Método de las 10 ppm:

LA (mg/ mL) = [(10 mg/ Kg x TLm (g) x 100 (cm2))/ (SE (cm2) x V (mL))] x R

Donde:


10 mg/kg: mg del producto A que pueden estar presentes en 1 kg del siguiente

producto B (10 ppm).

TLm: Menor tamaño de lote del siguiente producto fabricado en el tren de

equipos (kg).

100 cm2: Es el área superficial de muestreo por hisopado.



R: Factor de recuperación del método.

g) Cálculo del factor de Recuperación:

El cálculo del factor de recuperación se realizó en base a una preparación de la

sustancia a analizar a una concentración conocida, la cual fue equivalente a la

menor concentración de los límites de aceptación hallados.

Esta solución fue vertida sobre una placa de superficie conocida y se procedió a

hisopar mediante el método descrito anteriormente y luego fue llevada a

cuantificar en el espectrofotómetro.

Con la concentración hallada en el espectrofotómetro y la concentración inicial

se determinó el factor de recuperación.

R = Concentración hallada/ Concentración inicial



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2.2. Recolección de Datos:

a) Fuentes de Información:

La información necesaria para el estudio, fue recolectada de las respectivas

cuantificaciones de las muestras.

b) Técnicas de Recolección:

Para la recolección de los datos se utilizó la Espectrofotometría Ultravioleta.

c) Análisis de Datos:

Los datos obtenidos fueron sujetos de un análisis de varianza (ANOVA) para

analizar la variabilidad de las trazas entre lotes (=0,05).



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II. RESULTADOS

1) Límite de Aceptación:

Tabla Nº 1: Datos para el cálculo de Límites de Residuo.

Variable Valor

DTA 250 mg

TLm 5000 g

DDM 8,52 g

SE 8167 cm2

V 5 mL

LD50 400 mg/ Kg

R 0,8

Tabla Nº 2: Límite de residuo de Cloranfenicol Succinato Sódico según método.

Método Resultado (µg/ ml)

Dosis Terapéutica 28,77

Dosis Tóxica 1,61

10 ppm 97,95



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2) Cuantificación del contaminante:

Se cuantificó los contaminantes previo hisopado de los puntos de muestreo en la

envasadora de polvos HOFLIGER + KARG.

Tabla Nº 3: Trazas de Cloranfenicol Succinato Sódico (µg/ mL) en los diferentes

puntos del equipo por lotes.

PUNTOS DE MUESTREO LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3

H1: Tapa de tolva 0,2579 0,0222 0,1891

H2: Ingreso materia prima de la tolva 0,1231 0,0057 0,0961

H3: Visor de tolva 0,1023 0,1708 0,0997

H4: Salida materia prima de la tolva 1,1873 0,0010 1,1021

H5: Agitador de polvo 1,2030 0,0214 1,1355

H6: Base de tolva 1,1341 0,0276 0,0782

H7: Unión Riñón- Tolva 0,1079 0,0219 0,0523

H8: Dosificador Orificio 1 0,1150 0,0180 0,0117

H9: Dosificador Orificio 2 0,1373 0,0183 0,0026

H10: Agujas Dosificadoras 0,1196 0,3802 0,0982

H11: Cucharón 0,1875 0,0000 0,0054



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Figura Nº 1: Perfiles de las trazas de Cloramfenicol succinato sódico

de los tres lotes.

3) Análisis Estadístico:

Tabla Nº 4: Análisis de varianza de los resultados de las trazas de

Cloranfenicol Succinato Sódico entre los tres lotes

Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de

cuadrados F

Valor

Crítico

Entre grupos 3.0442 2 1.5221 11.3490 3.2015

Dentro de los grupos 4.0235 30 0.1341

Total 7.0677 32 1.6562

GRAFICA Nº 1: COMPARACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LAS TRAZAS DE

CLORANFENICOL SUCCINATO SÓDICO ENTRE LOS TRES LOTES

0.0000

0.2000

0.4000

0.6000

0.8000

1.0000

1.2000

1.4000

1.6000

1.8000

H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11CONCENTRACIÓN (ug/ mL)

PU

NT

OS

DE

MU

ES

TR

EO

LOTE 1

LOTE 2

LOTE 3

LÍMITE



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IV. DISCUSIÓN

La validación de un determinado proceso requiere una serie de actividades previas a

obtener la evidencia documentada de que dicho proceso cumple con lo establecido, dentro

de estas actividades tenemos la calificación y la calibración de los diferentes equipos e

instrumentos implicados en el proceso. La calibración y la calificación de estos equipos

nos va a permitir aseverar que cualquier desconforme que se encuentre posteriormente no

se van a deber a un mal funcionamiento de los equipos, además que es un requisito de las

Buenas Prácticas de Manufactura que cualquier laboratorio que se encuentre certificado en

ellas cumpla anualmente o por un periodo establecido de acuerdo al equipo e instrumentos

con su calibración y calificación (1,2,16,17).

Los cálculos para los límites de residuo se realiza en base a tres formulas que la FDA da

como referencia en base a trabajos realizados en otras industrias. En la tabla Nº 1 se

aprecian los datos que incluyen dichas fórmulas como: la dosis mínima y máxima del

medicamento con efecto terapéutico que una persona puede ingerir, la dosis tóxica pero

probada en animales, la cantidad total máxima permitida de una sustancia que se puede

transferir a otro sin provocar efectos tóxicos en el paciente, entre otros; dichos valores

fueron extraídos de la USP DI y manuales de seguridad propias de la USP para cada

principio activo. En la tabla Nº 2 se encuentran los límites de residuos en ug/mL según el

método empleado para su cálculo, de acuerdo a esto se obtuvo tres valores un valor

máximo que corresponde a 10 ppm y un valor mínimo que corresponde a la dosis tóxica, si

consideramos al valor máximo como el límite de residuo al encontrar una concentración

mayor que la dosis tóxica pero menor que la de 10ppm, permitiremos que nuestro equipo

conserve después de la limpieza una concentración nociva según la dosis tóxica para la



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persona, por lo tanto para evitar esto consideramos a la dosis tóxica como límite de residuo

(7,19,20,23).

El factor de recuperación es un calculo que permite evaluar la efectividad del

procedimiento de hisopado y depende de la manera en que se recupera las trazas del

medicamento; en donde influye la fuerza aplicada para arrastrar las trazas, la forma de

colocar el hisopo, etc; para considerar esta variable se multiplica el factor de recuperación

de 0,8, a la concentración de límite de residuo y de esta manera tenemos el valor del límite

aceptable que es 1.61ug/mL (5,9,11,23).

Una de las condiciones que debemos tomar en cuenta en una validación de limpieza es

considerar siempre el peor caso lo que es conocido en la literatura sobre validación de

limpieza como el worst case, en donde en todo momento se debe considerar el peor caso,

es decir si vamos a elegir entre hisopar entre una superficie plana y un codo dentro de un

equipo elegiremos este último, explicado de otra manera si el equipo queda limpio en las

condiciones más desfavorables, también se limpiará en las condiciones más favorables. En

base a lo antedicho se considero puntos críticos en donde se acumula más residuos de

medicamento y en donde es más difícil su limpieza, para realizar el hisopado lo cual es

factible gracias al método mismo. En la Tabla Nº 3 se encuentran detallados los puntos

críticos y los valores hallados de la cuantificación en el espectrofotómetro UV, aquí

observamos que todas las concentraciones se encuentran por debajo del límite de

aceptable, obteniendo un valor máximo de 1,2030 y un valor mínimo de 0,0010ug/mL, lo

cual nos indica que el procedimiento de limpieza aplicado permite hallar trazas de

medicamento en límites aceptables. En la Figura Nº 1 se encuentran representados los

perfiles de las trazas de Cloranfenicol Succinato Sódico de los tres lotes, observándo que

cada punto de muestreo se encontró por debajo del límite aceptable (17,21,23).



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Aplicando el análisis estadístico ANOVA (tabla Nº 4) se observó una diferencia

significativa en los resultados de las trazas de Cloranfenicol Succinato Sódico entre los

tres lotes, ya que el F observado (11.3490) fue mayor que el Valor Crítico (3.2015). El

análisis de varianza ANOVA sirve para comparar si los valores de un conjunto de datos

numéricos son significativamente distintos a los valores de otro o más conjuntos de datos.

El procedimiento para comparar estos valores está basado en la varianza global observada

en los grupos de datos numéricos a comparar. Típicamente, el análisis de varianza se

utiliza para asociar una probabilidad a la conclusión de que la media de un grupo de

puntuaciones es distinta de la media de otro grupo de puntuaciones (12).

La técnica analítica de cuantificación de Cloranfenicol Succinato Sódico se encuentra

validada lo cual nos asegura la confiabilidad en nuestros datos. La presencia de trazas de

un medicamento en otro fuera del límite aceptable pueden ser perjudiciales para la salud

de los consumidores ocasionado una serie de efectos adversos propios de cada principio

activo, así como alergias, sinergismos e inhibiciones terapéuticas (17,21,22).

Encontrar trazas por encima del valor aceptable se debe a varios factores como: el

inadecuado frotamiento de superficies sucias, efecto del agente de limpieza, reacciones de

químicas de oxidación e hidrólisis, inapropiadas temperaturas que no favorezcan el

proceso de disolución de residuos y tiempo de contacto del detergente con la superficie a

limpiar, son determinantes en el proceso de limpieza. Un error bastante común que

cometen a frecuencia el personal de limpieza es preparar con anterioridad las soluciones

detergentes y desinfectantes, para ahorrar tiempo y almacenarlas mas tiempo del

recomendado, lo que ocasiona la inactivación y disminución de la efectividad de los

desinfectantes y detergentes (11,24).



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V. CONCLUSIONES

La determinación de trazas es uno de los parámetros del proceso de limpieza en el

equipo de envasado de polvos estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico que nos

permitió considerar al procedimiento como validado.

La cuantificación de trazas en los diferentes puntos del equipo de envasado de polvos

estériles para Cloranfenicol Succinato Sódico se encontraron por debajo del limite

aceptable 1,61ug/mL

El Proceso de Validación de Limpieza en el equipo de envasado de polvos estériles

para Cloranfenicol Succinato Sódico, presentó variabilidad estadísticamente

significativa entre lotes.



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VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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16. MARTÍNEZ, E. Comisión Interinstitucional de Buenas Prácticas de Fabricación.

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17. MARTINEZ, L. Et-al. (2001). Determinación de Trazas de Lidocaína y Epinefrina en

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y Desarrollo de Medicamentos. Revista Cubana de Farmacia. 35(2). Pp 100-103.

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ANEXOS



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ANEXO Nº 1

LIMPIEZA DE MÁQUINA ENVASADORA DE POLVO ESTÉRIL HOFLIGER

+ KARG

1. Colocar en posicion OFF la palanca de control de la envasadora.

2. Desarmar la máquina y retirar los accesorios de acuerdo al tipo de material:

2.1. De acero inoxidable:

Tolva

Disco base de la tolva

Agitador de polvo de la tolva

Agitador de polvo del dosificador

Disco dosificador

Tolva de tapones

Utensilios (Cucharones, pinzas).

Estrellas de dosificador

Estrellas de taponado

2.2. De material sintético y de otro tipo de metal que no se involucra directamente con

el producto.

Mangueras que van colocados al disco dosificador (de vacío) y mangueras (aire

comprimido).

Filtros de la bomba de vacío.

Tapa de tolva de tapones.

Cascos, herramientas, empaquetaduras y otros accesorios.



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3. Limpieza de los accesorios.

3.1. Colocar el material en el lavadero, retirar el polvo con agua caliente a chorro.

directo por aproximadamente 30 minutos, luego con agua potable fria a chorro directo

por 30 minutos.

3.2. Lavar por 60 minutos con 80 L de solucion detergente al 0.16% y enjuagar por 40

minutos con agua potable a chorro directo.

3.3. Enjuagar por 30 minutos con agua de doble osmosis inversa a chorro directo.

3.4. Volver a enjuagar por 30 minutos con agua de doble ósmosis inversa a chorro

directo.

3.5. Colocar los accesorios del punto 2.2 en 50 L de solucion desinfectante de Dodigen

al 1º/oo ó Tegol al 2 % y dejar en contacto por aproximadamente 30 minutos. Seguir

con los puntos 3.4 y 3.5.

3.6. Enjuagar con alcohol etílico al 70% estéril todos los accesorios del punto 2.2 y

dejar secar. Luego ingresan al SAS del área estéril con 24 horas de anticipación bajo

luz UV.

4. Limpieza de la máquina.

4.1. Retirar el polvo de la máquina con ayuda de la aspiradora.

4.2. Limpiar 4 veces con 10 litros de agua de doble ósmosis inversa caliente (60ºC)

con ayuda de un paño antipelusa.

4.3. Enjuagar 4 veces con 10 litros de agua de doble ósmosis inversa con ayuda de un

paño antipelusa.

4.4. Aplicar 2 veces alcohol etílico 70 % estéril con ayuda de un paño antipelusa.

4.5. Los materiales indicados en el punto 2.1 después de ser lavados y secados se

envuelven con papel aluminio y se autoclavan a 121 ºC por 30 minutos.



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ANEXO N° 2

PUNTOS DE MUESTREO

TOLVA

AGITADOR DE POLVO DE LA TOLVA

H1

Tapa (parte

interna)

H2

Bisagra tapa

Ingreso materia

prima

H3

Visor (unión visor-

tolva)

H5

Agitador

H4 Salida de materia

prima



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RIÑON

DISCO DOSIFICADOR

H9

Unión riñón -

tolva

H8 y H9

Orificios de

dosificación



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ANEXO Nº 3

RESULTADOS DE LA CALIFICACIÓN DE EQUIPOS Y CALIBRACIÓN DE

INSTRUMENTOS

Resultados de la calificación de los equipos

Resultados de la calibración de instrumentos

Maquina/equipo Resultado de Calificación

Envasadora HOFLIGER + KARG Conforme

Autoclave FEDEGARI Conforme

Instrumento Resultado de Calibración

Espectrofotómetro Conforme



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ANEXO Nº 4

CALCULO DEL FACTOR DE RECUPERACIÓN

Se preparó una solución a una concentración de 3 µg/ mL de Cloranfenicol Succinato

Sódico y se dispersó sobre una placa de acero inoxidable de una superficie de 100 cm2.

Seguidamente se procedió a muestrear mediante un hisopado y se llevó a cuantificar

obteniendo un resultado de 2,4 µg/ mL.

Aplicando la respectiva fórmula:

R = Concentración hallada/ Concentración inicial

R = 2,4ug/mL / 3ug/mL

R = 0,8.



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