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qEste medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Caprelsa 100 mg comprimidos recubiertos con película. Caprelsa 300 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Caprelsa 100 mg comprimidos. Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de vandetanib. Caprelsa 300 mg comprimidos. Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de vandetanib. Lista completa de excipientes: Núcleo del comprimido: Hidrógeno fosfato de calcio dihidrato, Celulosa microcristalina, Crospovidona (tipo A), Povidona (K 29-32), Estearato de magnesio 20, Cubierta pelicular: Hipromelosa, Macrogol (300), Dióxido de titanio (E171). 3. FORMA FARMACÉUTICA. Caprelsa 100 mg comprimido redondo, biconvexo, blanco recubierto con película y con “Z100” impreso por un lado. Caprelsa 300 mg comprimido ovalado, biconvexo, blanco recubierto con película y con “Z300” impreso por un lado. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Caprelsa está indicado para el tratamiento del cáncer medular de tiroides (CMT) agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica. Caprelsa está indicado en adultos, adolescentes y niños de 5 años y mayores. Para pacientes en los que la mutación del oncogén Reorganizado durante la Transfección (RET) no se conoce o es negativa, antes de la decisión individual de tratamiento se debe tener en cuenta un posible beneficio menor (ver información importante en secciones 4.4 y 5.1). 4.2. Posología y forma de administración. El tratamiento se debe iniciar y supervisar por un médico con experiencia en el tratamiento de CMT y en el empleo de medicamentos antineoplásicos, así como con experiencia en la evaluación del electrocardiograma (ECG). Sólo se permite una entrega por prescripción. Se requiere una nueva prescripción para una entrega posterior. Si se olvida una dosis, se debe tomar tan pronto como el paciente se acuerde. Si hay menos de 12 horas hasta la siguiente dosis, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar una dosis olvidada. Se debe entregar a los pacientes tratados con Caprelsa la tarjeta de información para el paciente y deben ser informados sobre los riesgos de este medicamento (ver también prospecto). Posología para CMT en pacientes adultos. La dosis recomendada es 300 mg una vez al día, tomada con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. Ajustes de dosis en pacientes adultos con CMT. Se debe evaluar cuidadosamente el intervalo QTc antes del inicio del tratamiento. En el caso de criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE) grado 3 o toxicidad mayor o prolongación del intervalo QTc del ECG, la dosis con vandetanib debe interrumpirse al menos temporalmente y reanudarse a una dosis reducida cuando la toxicidad se haya resuelto o haya mejorado a CTCAE grado 1 (ver sección 4.4). La dosis diaria de 300 mg puede reducirse a 200 mg (dos comprimidos de 100 mg), y después a 100 mg si fuese necesario. El paciente debe ser monitorizado apropiadamente. Debido a la semivida de 19 días, puede que las reacciones adversas incluyendo una prolongación del intervalo QTc no se resuelvan rápidamente (ver sección 4.4). Posología en pacientes pediátricos con CMT. La administración en pacientes pediátricos se debe basar en el ASC en mg/m2. A los pacientes pediátricos tratados con Caprelsa y a los cuidadores de los pacientes se les debe dar la guía de dosificación e informar sobre la dosis correcta que debe ser tomada con la prescripción inicial y cada ajuste de dosis posterior. La pauta posológica recomendada y las modificaciones de la pauta se presentan en la Tabla 1.
ASC (m2) Dosis de inicio (mg)a Aumento de dosis (mg)b cuando la dosis de inicio es bien tolerada dspués de 8 semanas
Reducción de dosis (mg)c
0,7 - <0,9 100 cada dos dosis 100 diariamente -
0,9 - <1,2 100 diariamente Programa de 7 días:100-200-100-200-100-200-100
100 cada dos dosis
1,2 - <1,6 Programa de 7 días:100-200-100-200-100-200-100
200 diariamente 100 diariamente
≥1,6 200 diariamente 300 diariamente Programa de 7 días:100-200-100-200-100-200-100
aLa dosis de inicio es la dosis a la cual se debe iniciar el tratamiento. bNo se han utilizado dosis mayores de vandetanib de 150 mg/m2 en ensayos clínicos en pacientes pediátricos. cLos pacientes con una reacción adversa que requieran una reducción de la dosis deben dejar de tomar vandetanib durante al menos una semana. La administración se puede reanudar con una dosis reducida a partir de la recuperación completa de las reacciones adversas. Ajustes de dosis en pacientes pediátricos con CMT. - En el caso de CTCAE grado 3 o toxicidad mayor o prolongación del intervalo QTc del ECG, se debe interrumpir la administración con vandetanib al menos temporalmente y reanudar a una dosis reducida cuando la toxicidad se haya resuelto o haya mejorado a CTCAE grado 1. - Los pacientes que están con la dosis de inicio (a en la Tabla 1), deben empezar de nuevo con la dosis reducida (c en la Tabla 1).- Los pacientes que están con aumento de dosis (b en la Tabla 1), deben empezar de nuevo con la dosis de inicio (a en la Tabla 1). Si ocurre otro caso de criterios de terminología común para acontecimientos adversos (CTCAE) grado 3 o toxicidad mayor o prolongación del intervalo QTc del ECG, la administración con Caprelsa se debe interrumpir al menos temporalmente y reanudar a una dosis reducida (c en la Tabla 1) cuando la toxicidad se haya resuelto o mejorado a CTCAE grado 1. - Si ocurre un nuevo caso de CTCAE grado 3 o toxicidad mayor o prolongación del intervalo
QTc del ECG, se debe interrumpir la administración con vandetanib, de forma permanente. El paciente se debe controlar de forma adecuada. Debido a la semivida de 19 días, puede que las reacciones adversas que incluyen una prolongación del intervalo QTc no se resuelvan rápidamente (ver sección 4.4). Duración. Vandetanib se puede administrar hasta la progresión de la enfermedad o hasta que los beneficios de la continuación del tratamiento no compensen los riesgos, teniendo en cuenta de esta manera la gravedad de los efectos adversos (ver secciones 4.8) en relación con el grado de estabilización clínica del estado del tumor. Poblaciones especiales de pacientes. Población pediátrica. Caprelsa no se debe administrar a niños menores de 5 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Caprelsa en niños menores de 5 años. No hay datos disponibles. No hay experiencia en pacientes pediátricos con CMT hereditario menores de 9 años (ver sección 5.1). La administración a pacientes de edades entre 5 y 18 años se debe hacer de acuerdo con el nomograma en la Tabla 1. No se han utilizado dosis de vandetanib superiores a 150 mg/m2 en estudios clínicos en pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste en la dosis inicial para pacientes de edad avanzada. Se dispone de datos clínicos limitados con vandetanib en pacientes mayores de 75 años con CMT. Insuficiencia renal en pacientes adultos con CMT. Un estudio de farmacocinética en voluntarios con insuficiencia renal leve, moderada y grave muestra que la exposición a vandetanib tras una sola dosis se eleva hasta 1,5, 1,6 y 2 veces respectivamente en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 a < 50 ml/min) y grave (aclaramiento por debajo de 30 ml/min) en el momento inicial (ver sección 5.2). Los datos clínicos sugieren que no se requiere un cambio en la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve. Los datos con 300 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada son limitados: se necesita disminuir la dosis a 200 mg en 5 de cada 6 pacientes. La dosis inicial podría reducirse a 200 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada; sin embargo no se ha establecido la seguridad y eficacia con esta dosis (ver sección 4.4). No se recomienda el uso de vandetanib en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que los datos en estos pacientes son limitados, y no se ha establecido la seguridad y eficacia. Insuficiencia renal en pacientes pediátricos con CMT. No hay experiencia con el uso de vandetanib en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Teniendo en cuenta los datos disponibles en pacientes adultos con insuficiencia renal: No se recomienda modificar la dosis inicial en pacientes pediátricos con insuficiencia renal leve. La reducción de la dosis como se especifica en la Tabla 1 se puede utilizar en pacientes pediátricos con insuficiencia renal moderada. El tratamiento individual del paciente será requerido por el médico, especialmente en pacientes pediátricos con baja ASC. Vandetanib no está recomendado en pacientes pediátricos con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática. Vandetanib no está recomendado para uso en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica mayor que 1,5 veces el límite superior de referencia (LSR), este criterio no se aplica a los pacientes con Enfermedad de Gilbert y la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), o fosfatasa alcalina (FA) superior a 2,5 veces el LSR, o mayor que 5,0 veces el LSR si el médico determina que está relacionado con metástasis hepática), debido a que los datos en estos pacientes son limitados, y no se ha establecido la seguridad y eficacia (ver sección 4.4). Los datos farmacocinéticos de voluntarios sugieren que no se requiere un cambio en la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver sección 5.2). Forma de administración. Para pacientes que presenten problemas para tragar, los comprimidos de vandetanib se pueden dispersar en medio vaso de agua no carbonatada. No deben usarse otros líquidos. Sin triturarlo, se echa el comprimido en el agua, se remueve hasta que se disperse (aproximadamente 10 minutos) y la dispersión resultante se bebe inmediatamente. Los restos que queden en el vaso se mezclan con medio vaso de agua, y se beben. El líquido también puede ser administrado a través de sonda nasogástrica o de gastrostomía. 4.3 Contraindicaciones. · Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.· Síndrome del QTc largo congénito.· Pacientes con un intervalo QTc por encima de 480 ms.· El uso concomitante de vandetanib con los siguientes medicamentos que se sabe que prolongan también el intervalo QTc y/o inducen “Torsades de pointes”: arsénico, cisaprida, eritromicina intravenosa (IV), toremifeno, mizolastina, moxifloxacino, antiarrítmicos Clase IA y III (ver sección 4.5).· Lactancia (ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. En vista de los riesgos asociados, es importante limitar el uso de vandetanib a pacientes que están en una necesidad real de tratamiento, es decir con un desarrollo sintomático-agresivo de la enfermedad. Tanto la enfermedad sintomática como la enfermedad progresiva sola, no es suficiente para dar lugar a la necesidad de tratamiento con vandetanib. La tasa de cambio en niveles de biomarcadores tales como calcitonina (CTN) y/o antígeno carcinoembrionario (CEA), así como la tasa de cambio del volumen del tumor durante la espera en observación, podrían ayudar a identificar no sólo pacientes en necesidad de tratamiento sino también el momento óptimo para comenzar este tratamiento con vandetanib. Prolongación del QTc y “Torsades de Pointes”. Vandetanib a una dosis de 300 mg está asociado a una prolongación en el QTc sustancial y dependiente de la concentración (media 28 ms, mediana 35 ms). Las primeras prolongaciones del QTc tuvieron lugar más frecuentemente en los 3 primeros meses de tratamiento, pero continuaron ocurriendo por primera vez tras este tiempo. La semivida de vandetanib (19 días) hace que esta prolongación en el intervalo QTc sea particularmente problemática (ver sección 4.8). A una dosis de 300 mg al día en el CMT, se observó una prolongación del QTc del ECG por encima de 500 ms en el 11% de los pacientes en un estudio fase III. La prolongación del QTc del ECG parece ser dosis dependiente. En pacientes a los que se ha administrado 300 mg diarios de vandetanib, se han comunicado con poca frecuencia “Torsades de pointes” y taquicardia ventricular. El riesgo de “Torsades” puede aumentar en pacientes con desequilibrio electrolítico (ver sección 4.8). No se debe iniciar el tratamiento con vandetanib en pacientes cuyo intervalo QTc del ECG es mayor de 480 ms. No debe administrarse vandetanib a pacientes con historial de “Torsades de pointes”. No se ha estudiado vandetanib en pacientes con arritmias ventriculares o infarto de miocardio reciente. Se debe obtener un ECG, y los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio y hormona estimulante del tiroides (TSH) al inicio, en las semanas 1, 3, 6 y 12 tras el inicio del tratamiento y después cada 3 meses durante un periodo de al menos un año. Este esquema debe aplicarse al periodo tras la reducción de la dosis debida a la prolongación del QTc y tras la interrupción de la dosis durante más de dos semanas. También deben obtenerse los ECGs y los análisis de sangre durante este periodo y posteriormente, según esté clínicamente indicado. Se debe continuar con la monitorización frecuente del intervalo QTc del ECG. Se deben mantener el potasio sérico, el magnesio sérico y el calcio sérico dentro del rango normal para reducir el riesgo de prolongación del QTc del ECG. En el caso de diarrea, aumento de diarrea/deshidratación, desequilibrio electrolítico y/o función renal alterada, se requiere especialmente la monitorización adicional del QTc, electrolitos y función renal. Si el QTc aumenta notablemente pero permanece por debajo de 500 ms, se debe buscar asesoramiento del cardiólogo. La administración de vandetanib con sustancias que se sabe que prolongan el intervalo QTc del ECG, está contraindicada o no se recomienda (ver secciones 4.3 y 4.5). No se recomienda el uso concomitante de vandetanib con ondansetrón (ver sección 4.5). Los pacientes que desarrollen un solo valor de un intervalo QTc de ≥500 ms deben interrumpir el tratamiento con vandetanib. Se puede reanudar la administración a una dosis reducida tras haber confirmado la recuperación del intervalo QTc del ECG al estado de pretratamiento y haber corregido el posible desequilibrio electrolítico. Síndrome de encefalopatía posterior reversible, SEPR (Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible-SLPR). SEPR es un síndrome de edema vasogénico subcortical diagnosticado mediante una RM cerebral, que se ha observado poco frecuentemente con el tratamiento de vandetanib en combinación con quimioterapia. También se ha observado SEPR en pacientes en tratamiento con vandetanib como monoterapia. Este síndrome debe tenerse en cuenta en cualquier paciente que presente ataques, cefalea, alteraciones visuales, confusión o función mental alterada. Se debe realizar una RM cerebral en cualquier paciente que presente ataques, confusión o estado mental alterado. Estado del oncogén Reorganizado durante la Transfección (RET). Los pacientes sin mutación del RET pueden obtener un beneficio menor del tratamiento con vandetanib y el balance beneficio/riesgo para este grupo de pacientes puede por lo tanto diferir de aquel del grupo con mutaciones del RET. Para pacientes cuyo estado mutacional del RET pudiera ser negativo, antes de decisiones individuales de tratamiento se debe tener en cuenta un posible beneficio menor y se debe considerar cuidadosamente el empleo de vandetanib debido a los riesgos relacionados con este tratamiento. Por ello, se recomienda la determinación de mutación del RET. Al establecer el estado mutacional del RET, se debe obtener las muestras de tejido si es posible en el momento del inicio del tratamiento mejor que en el momento del diagnóstico (ver secciones 4.1 y 5.1). Reacciones cutáneas. Se ha observado erupción y otras reacciones cutáneas incluyendo reacciones de fotosensibilidad y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar en pacientes que han recibido vandetanib. Las reacciones cutáneas leves a moderadas se pueden manejar con tratamiento sintomático, o mediante reducción o interrupción de la dosis. Para las reacciones cutáneas más graves (como el síndrome de Stevens-Johnson), se recomienda derivar al paciente a buscar asesoramiento médico urgente. Se debe tener precaución con la exposición al sol empleando ropa protectora y/o pantalla solar debido al riesgo potencial de reacciones de fototoxicidad asociadas al tratamiento con vandetanib. Diarrea. La diarrea es un síntoma relacionado con la enfermedad así como una reacción adversa conocida de vandetanib. Se recomiendan agentes antidiarreicos de rutina para su tratamiento. Se deben monitorizar más frecuentemente el QTc y los electrolitos séricos. Si se presenta diarrea grave (CTCAE grado 3-4), se debe interrumpir vandetanib hasta que la diarrea mejore. Tras la mejoría, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida (ver secciones 4.2 y 4.8). Hemorragia. Se debe tener precaución al administrar vandetanib a pacientes con metástasis cerebrales, ya que se ha notificado hemorragia intracraneal. Insuficiencia cardiaca. Se ha observado insuficiencia cardiaca en pacientes tratados con vandetanib. Puede ser necesaria la interrupción temporal o permanente de la terapia en pacientes con insuficiencia cardiaca. Puede que no sea reversible tras la interrupción de vandetanib. Algunos casos han sido mortales. Hipertensión. Se ha observado hipertensión, incluyendo crisis hipertensiva, en pacientes tratados con vandetanib. Se debe monitorizar la hipertensión de los pacientes y controlar apropiadamente. Si la presión arterial elevada no se puede controlar con tratamiento clínico, no se debe reanudar vandetanib hasta que dicha presión arterial esté controlada clínicamente. Puede ser necesaria una reducción de dosis (ver sección 4.8). Pacientes con insuficiencia renal. No se recomienda el uso de vandetanib en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal moderada o grave ya que los datos son limitados, y no se ha establecido la seguridad y eficacia (ver secciones 4.2, 5.1 y 5.2). Pacientes con insuficiencia hepática. Vandetanib no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica mayor que 1,5 veces el límite superior normal), debido a que los datos en estos pacientes son limitados, y no se ha establecido la seguridad y eficacia. Los datos farmacocinéticos de voluntarios sugieren que no se requiere un cambio en la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver secciones 4.2 y 5.2).Elevaciones de alanina aminotransferasa. Frecuentemente tienen lugar elevaciones de la alanina aminotransferasa en pacientes tratados con vandetanib. La mayoría de estos aumentos se resuelven mientras se continúa el tratamiento, otros se resuelven normalmente tras 1-2 semanas de interrupción de la terapia. Se recomienda la monitorización periódica de la alanina aminotransferasa. Enfermedad pulmonar intersticial. Se ha observado Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) en pacientes tratados con vandetanib y algunos casos han sido mortales. Si un paciente presenta síntomas respiratorios tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir vandetanib e iniciar una investigación inmediata. Si se confirma la EPI, vandetanib debe interrumpirse permanentemente y el paciente debe ser tratado de forma apropiada. Inductores del CYP3A4. Se debe evitar el uso concomitante de vandetanib con inductores potentes del CYP3A4 (tales como rifampicina, Hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital) (ver sección 4.5). CTN menor que 500 pg/ml. No se ha determinado el beneficio de vandetanib en pacientes con CTN menor que 500 pg/ml, por lo que se debe considerar cuidadosamente su uso en dichos pacientes debido a los riesgos relacionados con el tratamiento con este fármaco. Tarjeta de Información para el Paciente. Todos los prescriptores de Caprelsa deben estar familiarizados con la información del Médico y las Guías de Tratamiento. El prescriptor debe comentar con el paciente los riesgos de la terapia de Caprelsa. Se entregará al paciente la Tarjeta de Información para el Paciente con cada prescripción. Población pediátrica. Teniendo en cuenta las mediciones de la altura en todas las visitas, todos los niños y adolescentes en un ensayo pediátrico demostraron un crecimiento lineal mientras recibían vandetanib. Sin embargo, no están disponibles los datos de seguridad a largo plazo en pacientes pediátricos. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Interacciones farmacocinéticas. Efecto de vandetanib sobre otros medicamentos. En sujetos sanos, la exposición a midazolam (sustrato del CYP3A4) no se vio afectada cuando se administró junto con una dosis única de 800 mg de vandetanib. Vandetanib es un inhibidor del transportador 2 de catión orgánico (OCT2). En sujetos sanos con OCT2 no mutado, el AUC (0-t) y la Cmax para metformina (sustrato del OCT2) aumentaron un 74% y 50% respectivamente y el CLR de metformina decreció un 52% cuando se administró junto con vandetanib. En los pacientes que reciben de manera concomitante metformina y vandetanib, se recomienda un seguimiento clínico y/o de laboratorio apropiado, ya que tales pacientes pueden requerir una dosis menor de metformina. En sujetos sanos, el AUC(0-t) y la Cmax de digoxina (sustrato de la P-gp) aumentaron un 23% y 29% respectivamente, cuando se administraron conjuntamente, debido a la inhibición de la P-gp por vandetanib. Además, el efecto bradicárdico de digoxina puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc y “Torsade de Pointes” de vandetanib. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento clínico (ej: ECG) y/o de laboratorio apropiado en los pacientes que reciben de manera concomitante digoxina y vandetanib, tales pacientes pueden requerir una dosis menor de digoxina. (Para monitorización de vandetanib, ver sección 4.2 “Posología y forma de administración” y sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). En cuanto a otros sustratos de la P-gp como dabigatran, se recomienda monitorización clínica cuando se administra en combinación con vandetanib. Efecto de otros medicamentos sobre vandetanib.
En sujetos sanos, no se ha mostrado una interacción clínicamente significativa entre vandetanib (una dosis única de 300 mg) y el potente inhibidor del CYP3A4, itraconazol (dosis repetidas de 200 mg una vez al día). En sujetos varones sanos la exposición a vandetanib se redujo en un 40% cuando se administró junto con el inductor potente del CYP3A4, rifampicina. Se debe evitar la administración de vandetanib con inductores potentes del CYP3A4. En sujetos sanos, la Cmax para vandetanib disminuyó un 15% mientras el AUC(0-t) para vandetanib no se vio afectado cuando se administró con omeprazol. Ni la Cmax ni el AUC(0-t) para vandetanib se vieron afectados cuando se administró junto con ranitidina. Por lo tanto, no se requiere cambio en la dosis de vandetanib cuando se administra junto con omeprazol o ranitidina. Interacciones farmacodinámicas. La excreción biliar de vandetanib inalterado es una de las vías de excreción para vandetanib. Vandetanib no es un sustrato de la proteína 2 multifármaco resistente (MRP2), la glicoproteína P (P-gp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo QTc. Se ha mostrado que vandetanib prolonga el intervalo QTc del ECG; se han notificado “Torsades de pointes” poco frecuentemente. Por lo tanto, dependiendo de las terapias alternativas existentes, está contraindicado o no se recomienda el uso concomitante de vandetanib con medicamentos que se conoce prolongan también el intervalo QTc y/o inducen “Torsades de pointes”. Combinaciones contraindicadas (ver sección 4.3): cisaprida, eritromicina intravenosa (IV), toremifeno, mizolastina, moxifloxacino, arsénico, antiarrítmicos Clase IA y III. Combinaciones no recomendadas: metadona, haloperidol, amisulprida, clorpromazina, sulpirida, zuclopentixol, halofantrina, pentamidina y lumefantrina. Si no existe una terapia alternativa apropiada, las combinaciones no recomendadas con vandetanib pueden realizarse con monitorización adicional del intervalo QTc del ECG, evaluación de electrolitos y más control al inicio o empeoramiento de la diarrea. Los resultados de un estudio de interacción farmacodinámica y farmacocinética, indicaron que la co-administración con ondansetrón en pacientes sanos pareció tener poco efecto en la farmacocinética de vandetanib, pero tuvo un pequeño efecto aditivo de aproximadamente 10 ms en la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de ondansetrón con vandetanib. Si se administra ondansetrón con vandetanib, se requiere una estrecha monitorización de los electrolitos séricos y los ECGs, y el manejo agresivo de cualquier anormalidad. Antagonistas de la vitamina K. Debido al aumento del riesgo trombótico en pacientes con cáncer, es frecuente el uso de anticoagulación. Teniendo en cuenta la elevada variabilidad intra-individual de la respuesta a la anticoagulación, y la posibilidad de interacción entre los antagonistas de la vitamina K y la quimioterapia, se recomienda un aumento de la frecuencia de monitorización del INR (Ratio Internacional Normalizado), si se decide tratar al paciente con antagonistas de la vitamina K. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y al menos durante cuatro meses después de la última dosis. Embarazo. Los datos sobre el uso de vandetanib durante el embarazo son limitados. Tal como se espera de sus acciones farmacológicas, vandetanib ha mostrado efectos significativos en todas las etapas de la reproducción de las hembras en ratas. Si se emplea vandetanib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras recibe este fármaco, debe ser informada sobre la posibilidad de anormalidades fetales o pérdida del embarazo. Sólo se debe continuar el tratamiento en mujeres embarazadas si el beneficio potencial para la madre sobrepasa el riesgo para el feto. Lactancia. No hay datos sobre el uso de vandetanib en mujeres en periodo de lactancia. Vandetanib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de las ratas y se encontraron en el plasma de las crías tras su administración a las ratas en periodo de lactancia. La lactancia está contraindicada mientras se esté recibiendo terapia de vandetanib. Fertilidad. En ratas, vandetanib no tuvo efecto sobre la fertilidad en machos pero alteró la fertilidad en hembras. No se conocen los efectos sobre la reproducción en pacientes pediátricos tratados con vandetanib. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios que establezcan los efectos de vandetanib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han notificado fatiga y visión borrosa y aquellos pacientes que experimenten estos síntomas deben tener cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas. 4.8 Reacciones adversas. Resumen global de reacciones adversas. Las reacciones adversas al medicamento notificadas más frecuentemente han sido diarrea, erupción, náuseas, hipertensión y cefalea. Reacciones adversas durante los ensayos clínicos. En ensayos clínicos con pacientes que recibieron vandetanib como tratamiento para el CMT, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Su frecuencia se presenta en la Tabla 2, reacciones adversas empleando la “Council for International Organizations of Medical Sciences” (CIOMS III), enumeradas por el Sistema de Clasificación de Órganos (COS) de MedDRA y en el nivel de término preferido, y luego por la clasificación de frecuencia. Las frecuencias de aparición de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Esta sección sólo incluye datos derivados de ensayos completados donde se conoce la exposición del paciente. Tabla 2:
Sistema de Clasificación de Órganos Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
Trastornos de infecciones einfestaciones
Nasofaringitis, bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario
Neumonía, sepsis, gripe, cistitis, sinusitis, laringitis, foliculitis,forúnculo, infecciónfúngica, pielonefritis
Apendicitis, infección estafilocócica, diverticulitis, celulitis, absceso de la pared abdominal
Trastornos endocrinos Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del apetito, hipocalcemia Hipopotasemia, hipercalcemia, hiperglucemia, deshidratación, hiponatremia
Malnutrición
Trastornos psiquiátricos Insomnio, depresión Ansiedad
Trastornos del sistema nervioso Cefalea, parestesia, disestesia, mareo Temblor, letargia, pérdida de conciencia, desórdenes del equilibrio, disgeusia
Convulsión, clonus, edema cerebral
Trastornos oculares Visión borrosa, cambio estructural de la córnea (incluyendo depósitos corneales y opacidad corneal)
Alteración visual, visión de halo, fotopsia, glaucoma, conjuntivitis, ojo seco, queratopatía
Catarata, trastornos de la acomodación
Trastornos cardiacos Prolongación del intervalo QTc del ECG (*) (**) Insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca aguda, trastornos de la frecuencia y ritmo, trastornos de la conducción cardiaca, arritmia ventricular y parada cardiaca
Trastornos vasculares Hipertensión Crisis hipertensiva, enfermedadescerebrovasculares isquémicas
Trastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos
Epistaxis, hemoptisis, neumonitis Insuficiencia respiratoria, neumonía aspirativa
Trastornosgastrointestinales
Dolor abdominal, diarrea, náusea,vómitos, dispepsia
Colitis, sequedad de boca, estomatitis, disfagia, estreñimiento, gastritis, hemorragia gastrointestinal
Pancreatitis, peritonitis, íleo, perforación intestinal, incontinencia fecal.
Trastornos hepatobiliares Colelitiasis
Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneo
Reacciones de fotosensibilidad, erupción y otras reacciones cutáneas (incluyendo acné,sequedad cutánea, dermatitis, prurito), trastornos en las uñas
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alopecia Dermatitis bullosa
Trastornos renales y urinarios Proteinuria, nefrolitiasis Disuria, hematuria, insuficiencia renal, polaquiuria, urgencia miccional
Cromaturia, anuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia, fatiga, dolor, edema Pirexia Problemas de cicatrización
Exploraciones complementarias Prolongación del intervalo QTc del ECG Incremento de la ALT y AST séricas, disminución de peso, incremento de la creatinina en sangre
Incremento de la hemoglobina,incremento de la amilasa sérica
* 13,4% de los pacientes de vandetanib tuvieron QTc (de Bazett) ≥ 500 ms comparado con 1,0% de los pacientes de placebo. La prolongación del QTcF fue > 20 ms en más del 91% de los pacientes, > 60 ms en el 35%, > 100 ms en el 1,7%. El ocho por ciento de los pacientes tuvieron una reducción de dosis debido a la prolongación del QTc. ** incluyendo dos muertes en pacientes con QTc > 550 ms (una debida a sepsis y una debida a insuficiencia cardiaca).
En pacientes tratados con vandetanib en monoterapia, han tenido lugar acontecimientos tales como “Torsades de pointes”, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, enfermedad pulmonar intersticial (a veces mortal) y SEPR (SLPR). Es de esperar que éstas fueran reacciones adversas poco frecuentes en pacientes que reciben vandetanib para el CMT. Acontecimientos oculares como visión borrosa, son frecuentes en pacientes que recibieron vandetanib para el CMT. Exámenes programados con lámpara de hendidura han puesto de manifiesto opacidades corneales (queratopatías en vórtex) en pacientes tratados; sin embargo, no se requieren exámenes de rutina con esta lámpara de hendidura en pacientes que reciben vandetanib. A varias duraciones de exposición, la mediana de los niveles de hemoglobina en pacientes tratados con vandetanib aumentó en 0,5-1,5 g/dl comparado con el momento inicial. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. Población pediátrica. Datos de los ensayos clínicos pediátricos con vandetanib en CMT obtenidos durante el desarrollo del medicamento se limitan a 16 pacientes de 9 a 17 años de edad con carcinoma medular tiroideo hereditario (Estudio IRUSZACT0098). Aunque el tamaño del estudio es pequeño debido a la rareza del CMT en niños, se considera representativo de la población diana. Los resultados de seguridad en este ensayo son consistentes con el perfil de seguridad de vandetanib en pacientes adultos con CMT. No están disponibles los datos de seguridad a largo plazo en pacientes pediátricos. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación. 4.9 Sobredosis. No hay tratamiento específico en el caso de una sobredosis con vandetanib y no se han establecido los posibles síntomas de sobredosis. En estudios con voluntarios sanos y en pacientes a dosis múltiples y por encima de 300 mg, se observó un aumento en la frecuencia y gravedad de algunas de las reacciones adversas, como erupción cutánea, diarrea e hipertensión. Además, se debe tener en cuenta la posibilidad de prolongación del QTc y “Torsades de pointes”. En ensayos clínicos no se han utilizado dosis de vandetanib superiores a 150 mg/m2 en pacientes pediátricos. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis deben ser tratadas sintomáticamente; en particular debe controlarse de forma adecuada la diarrea grave. En el caso de una sobredosis, se debe interrumpir la administración adicional de dosis, y se deben tomar medidas adecuadas para asegurar que no ha tenido lugar un acontecimiento adverso, por ejemplo un ECG en las 24 horas para determinar una prolongación del QTc. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis pueden prolongarse debido a la larga semivida de vandetanib. 5. Incompatibilidades. No procede. 6. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO. Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver sección 4.2). 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Países Bajos. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/11/749/001. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización 17/febrero/2012. Fecha de la última revalidación 15/enero/2015. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Diciembre 2016. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. 11. PRECIOS. Medicamento financiado por el SNS. Caprelsa 100mg. PVL notificado 1561,70€. PVP notificado: 1617.61€. PVP IVA notificado: 1682,31€. Caprelsa 300mg. PVL notificado: 4685,10€. PVP notificado: 4741€. PVP IVA notificado: 4930,65€.
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Thyrogen 0,9 mg polvo para solución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada vial de Thyrogen contiene 0,9 mg de tirotropina alfa. Después de la reconstitución, cada vial de Thyrogen contiene 0,9 mg de tirotropina alfa en 1,0 ml. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Polvo para solución inyectable. Polvo liofilizado de color blanquecino. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Thyrogen (tirotropina alfa) está indicado junto con la determinación sérica de tiroglobulina (Tg) con o sin toma de imágenes con yodo radioactivo, para la detección de restos tiroideos y de cáncer de tiroides bien diferenciado en pacientes tiroidectomizados en tratamiento con terapia de supresión hormonal. Mediante la determinación de los niveles de Tg estimulada por la TSH humana recombinante se puede hacer un seguimiento de los pacientes de bajo riesgo con carcinoma tiroideo bien diferenciado, que tengan niveles indetectables de Tg sérica en tratamiento con terapia de supresión hormonal y que no presenten un aumento de los niveles de Tg producido por estimulación de la TSH humana recombinante. Thyrogen (tirotropina alfa) está indicado para la estimulación preterapéutica, en combinación con yodo radioactivo en un rango de 30 mCi (1,1 GBq) a 100 mCi (3,7 GBq), para la ablación de restos de tejido tiroideo en pacientes que se han sometido a una tiroidectomía casi total o total por cáncer tiroideo bien diferenciado y que no presentan evidencias de metástasis a distancia del cáncer tiroideo (ver sección 4.4). 4.2 Posología y forma de administración. El tratamiento con Thyrogen debe estar supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento de cáncer de tiroides. Posología. El régimen de dosificación recomendado son dos dosis de 0,9 mg de tirotropina alfa, que deberán administrarse en un intervalo de 24 horas mediante inyección intramuscular (IM). • Población pediátrica. Dado que no se dispone de datos sobre el uso en niños, Thyrogen solo debe administrarse a niños en circunstancias excepcionales. • Pacientes de edad avanzada. Los resultados de ensayos controlados indican que no hay diferencias en la seguridad y eficacia de Thyrogen entre los pacientes menores de 65 años y los mayores de 65 años cuando Thyrogen se usa con fines diagnósticos. No es preciso ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4). • Pacientes con insuficiencia renal/hepática. Los datos de farmacovigilancia y la información publicada, sugieren que la eliminación de Thyrogen es significativamente más lenta en los pacientes con enfermedad renal terminal dependientes de diálisis, lo que causa una elevación prolongada de las concentraciones de la hormona estimulante del tiroides (TSH) durante varios días tras el tratamiento. Esto puede aumentar el riesgo de cefaleas y náuseas. No se han realizado estudios sobre la utilización de pautas de dosificación alternativas, en pacientes con enfermedad renal terminal, que pudieran servir de guía para reducir la dosis de Thyrogen en este grupo de pacientes. En pacientes con deterioro renal significativo, el médico especialista en medicina nuclear deberá seleccionar cuidadosamente la actividad de yodo radioactivo. El uso de Thyrogen en pacientes con función hepática disminuida no requiere precauciones especiales. Forma de administración. Después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables, se administra 1,0 ml de solución (0,9 mg de tirotropina alfa) por inyección IM en el glúteo. Para consultar las instrucciones de reconstitución de este medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. Para la toma de imágenes o ablación con yodo radioactivo, la administración de éste debe realizarse 24 horas después de la última inyección de Thyrogen. La gammagrafía debe realizarse entre 48 y 72 horas después de la administración del yodo radioactivo, mientras que la gammagrafía tras la ablación, se puede retrasar unos días más para permitir que se reduzca la actividad de fondo. Para la determinación de Tg sérica durante el seguimiento diagnóstico, la muestra de suero debe obtenerse 72 horas después de la última inyección de Thyrogen. El uso de Thyrogen junto con el análisis de Tg, durante el seguimiento de pacientes tiroidectomizados con cáncer de tiroides bien diferenciado, debe realizarse conforme a las recomendaciones oficiales. 4.3 Contraindicaciones. • Hipersensibilidad a la hormona estimulante del tiroides de procedencia bovina o humana o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. • Embarazo (ver sección 4.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Thyrogen no debe administrarse por vía intravenosa. Cuando se utiliza como alternativa a la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, la combinación del rastreo corporal y el análisis de Tg después de la administración de Thyrogen, asegura la máxima sensibilidad en la detección de restos tiroideos o de cáncer. Con Thyrogen se pueden producir resultados falsos negativos. Si persiste un alto índice de sospecha de enfermedad metastásica, se debe considerar la realización de un rastreo corporal y un análisis de Tg tras la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, para confirmar la presencia de enfermedad. Se puede esperar la presencia de autoanticuerpos antitiroglobulina en un 18-40% de pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado, que podría dar lugar a resultados falsos negativos en la determinación sérica de Tg . Por lo tanto, es necesaria la determinación tanto de anticuerpos antitiroglobulina como de Tg. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo de la administración de Thyrogen en pacientes de edad avanzada de alto riesgo que tienen cardiopatía (p. ej.: cardiopatía valvular, miocardiopatía, enfermedad arterial coronaria y taquiarritmia anterior o actual, incluyendo fibrilación atrial) y no se han sometido a tiroidectomía. Se sabe que Thyrogen produce una elevación transitoria pero significativa de la concentración de la hormona tiroidea en el suero cuando se administra a pacientes que todavía tienen una cantidad sustancial de tejido tiroideo in situ. Por lo tanto, se debe tener precaución con los pacientes que tienen una cantidad residual significativa de tejido tiroideo. Todavía no está disponible información a largo plazo sobre el uso de la dosis más baja de yodo radioactivo. Efecto sobre el crecimiento y/o tamaño tumoral: En pacientes con cáncer de tiroides, se han notificado varios casos de estimulación del crecimiento tumoral durante la retirada del tratamiento con hormona tiroidea para procedimientos diagnósticos, que se han atribuido a la elevación prolongada de los niveles de TSH. Hay una posibilidad teórica de que Thyrogen, al igual que la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, pueda estimular el crecimiento del tumor. No se han notificado casos de crecimiento tumoral en los ensayos clínicos con tirotropina alfa, la cual produce un incremento a corto plazo en los niveles de TSH en suero. Debido a la elevación de los niveles de TSH después de la administración de Thyrogen, los pacientes con cáncer de tiroides metastásico, en particular en espacios limitados como el cerebro, la médula espinal y órbita o enfermedad infiltrante en el cuello, pueden experimentar edema local o hemorragia focal en el lugar donde se encuentran dichas metástasis dando como resultado un aumento del tamaño del tumor. Esto podría provocar síntomas agudos, que dependen de la ubicación anatómica del tejido. Por ejemplo, se ha producido hemiplejia, hemiparesia y pérdida de la visión en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central. Se han comunicado casos de edema laríngeo, dificultad respiratoria que requiere traqueotomía y dolor en el lugar de la metástasis después de la administración de Thyrogen. Se recomienda considerar la posibilidad de utilizar un tratamiento previo con corticosteroides en aquellos pacientes en los que el crecimiento del tumor local pudiera afectar a estructuras anatómicas vitales. Sodio. Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23 mg) por inyección; esto es, esencialmente “exento de sodio”. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No se han realizado estudios formales de interacción entre Thyrogen y otros fármacos. En ensayos clínicos, no se observaron interacciones entre Thyrogen y las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) al administrarlos simultáneamente. El empleo de Thyrogen permite la adquisición de imágenes con yodo radioactivo mientras los pacientes son eutiroideos en tratamiento de supresión hormonal. Los datos sobre la cinética del yodo radioactivo indican que cuando la función renal se encuentra disminuida, su aclaramiento es aproximadamente un 50% mayor en el estado eutiroideo que en el estado hipotiroideo. Por ello, se produce una menor retención de yodo radioactivo en el organismo en el momento de la toma de imágenes. Este factor debe considerarse al seleccionar la actividad del yodo radioactivo utilizado en la toma de imágenes. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Embarazo. No se han realizado estudios de reproducción en animales tratados con Thyrogen. No se sabe si Thyrogen puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar a la capacidad reproductora. Thyrogen en combinación con un rastreo corporal con yodo radioactivo, está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3), debido a la exposición del feto a una alta dosis de material radioactivo. Lactancia. Se desconoce si la tirotropina alfa/metabolitos se excretan en la leche humana. Un riesgo para el lactante no puede ser excluido. Thyrogen no debe utilizarse durante la lactancia. Fertilidad. Se desconoce si Thyrogen puede afectar a la fertilidad de los seres humanos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Thyrogen puede reducir la capacidad de conducir o utilizar máquinas, ya que se han notificado casos de mareos y dolores de cabeza. 4.8 Reacciones adversas. Resumen del perfil de seguridad. Las reacciones adversas que se describen con más frecuencia son las náuseas y el dolor de cabeza, que se producen en aproximadamente el 11% y el 6% de los pacientes, respectivamente. Tabla de reacciones adversas. Las reacciones adversas mencionadas en la tabla combinan reacciones adversas de seis ensayos clínicos prospectivos (N=481) y reacciones adversas comunicadas a Genzyme tras la comercialización de Thyrogen. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia. Según el índice de notificación, se clasifican como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Clasificación de órganos del sistemaMedDRA
Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Frencuencia no conocida
Infecciones e infestaciones gripe
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)
Trastornos del sistema nervioso mareos, dolor de cabeza ageusia, disgeusia, parestesia ictus, temblor
Trastornos cardiacos palpitaciones
Trastornos vasculares sofocos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
disnea
Trastornos gastrointestinales náuseas vómitos diarrea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
urticaria, erupción cutánea prurito, hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
dolor de cuello, dolor de espalda artralgia, mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
fatiga, astenia síndrome pseudogripal, pirexia, escalofríos, sensación de calor
Molestias, dolor, prurito, erupción cutánea y urticaria en el lugar de inyección
Exploraciones complementarias disminución de la TSH
tirotropina alfatirotropina alfa
Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Se han observado casos muy raros de hipertiroidismo o fibrilación auricular cuando se han administrado 0,9 mg de Thyrogen a pacientes con glándula tiroides intacta o parcial. Se han comunicado manifestaciones poco frecuentes de hipersensibilidad tanto en la fase clínica como tras su comercialización. Dichas reacciones incluyeron urticaria, erupción cutánea, prurito, rubor y signos y síntomas respiratorios. En ensayos clínicos en los que participaron 481 pacientes, ninguno de ellos desarrolló anticuerpos frente a la tirotropina alfa, ni después de la administración de una dosis única ni tras dosis repetidas del producto (27 pacientes). No se recomienda realizar los ensayos de TSH después de la administración de Thyrogen. No se puede excluir la posibilidad de que se produzcan anticuerpos que podrían afectar a los ensayos de tirotropina endógena realizados durante seguimientos regulares. Se puede producir un aumento del tamaño del tejido tiroideo residual o metástasis después del tratamiento con Thyrogen. Esto puede provocar síntomas agudos, dependiendo de la ubicación anatómica del tejido. Por ejemplo: se han dado casos de hemiplejía, hemiparesia o pérdida de la visión en pacientes con metástasis del SNC. También se han notificado casos de edema laríngeo, dificultad respiratoria que requiere traqueotomía y dolor en el lugar de la metástasis después de la administración de Thyrogen. Se recomienda considerar la posibilidad de utilizar un tratamiento previo con corticoesteroides en aquellos pacientes en los que el crecimiento del tumor local pudiera afectar a estructuras anatómicas vitales. Se han notificado casos muy raros de ictus, detectados a nivel mundial, en la experiencia post-comercialización, en mujeres tratadas con Thyrogen. Se desconoce la relación existente con la administración de Thyrogen. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. 4.9 Sobredosis. Los datos disponibles en relación a la utilización de dosis superiores a la recomendada, se limitan a los estudios clínicos y a un programa de tratamiento especial. Tres pacientes en los ensayos clínicos, y un paciente en el programa de tratamiento especial, experimentaron síntomas después de recibir dosis de Thyrogen mayores de las recomendadas. Dos pacientes tuvieron náuseas después de recibir una dosis IM de 2,7 mg, y en uno de estos pacientes, el acontecimiento también estuvo acompañado de debilidad, mareos y cefalea. El tercer paciente sufrió náuseas, vómitos y rubor después de recibir una dosis IM de 3,6 mg. En el programa de tratamiento especial, un paciente de 77 años de edad con cáncer de tiroides metastásico que no había sido tiroidectomizado recibió 4 dosis de Thyrogen 0,9 mg durante 6 días, presentando fibrilación auricular, descompensación cardíaca e infarto de miocardio agudo 2 días más tarde. Otro paciente más, incluido en un ensayo clínico, experimentó síntomas después de recibir Thyrogen por vía intravenosa. Este paciente recibió 0,3 mg de Thyrogen mediante una única inyección intravenosa (i.v.) en bolo y 15 minutos más tarde experimentó graves náuseas, vómitos, diaforesis, hipotensión y taquicardia. En caso de sobredosis se recomienda un tratamiento que reestablezca el balance de fluidos, así como la administración de un antiemético. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1 Propiedades farmacodinámicas. Grupo farmacoterapéutico: Hormonas de la hipófisis y del hipotálamo y sus análogos. Hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis y sus análogos, código ATC: H01AB01. Mecanismo de acción. • Uso diagnóstico. Dos estudios demostraron la eficacia y seguridad de Thyrogen para su empleo en la adquisición de imágenes con yodo radioactivo junto con la determinación de Tg sérica, para el diagnóstico de restos tiroideos y cáncer. En uno de los estudios, se examinaron dos regímenes de dosificación: 0,9 mg IM cada 24 horas para dos dosis (0,9 mg x 2) y 0,9 mg IM cada 72 horas para tres dosis (0,9 mg x 3). Ambos regímenes de dosificación fueron eficaces para estimular la captación de yodo radiactivo para un estudio diagnóstico de imagen y no fueron estadísticamente diferentes de la retirada del tratamiento con hormona tiroidea. Los dos regímenes de dosificación mejoraron la sensibilidad, la fiabilidad y el valor predictivo negativo de la Tg estimulada por Thyrogen, aislada o en combinación con la adquisición de imágenes con yodo radioactivo, en comparación con los análisis realizados mientras que los pacientes continuaban recibiendo hormonas tiroideas. En ensayos clínicos para la detección de restos tiroideos o cáncer en pacientes tiroidectomizados, usando una técnica de detección de Tg con un límite inferior de detección de 0,5 ng/ml, los niveles de Tg estimulada por Thyrogen, de 3 ng/ml, 2 ng/ml y 1 ng/ml, se correspondían con los niveles de Tg después de la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, de 10 ng/ml, 5 ng/ml y 2 ng/ml, respectivamente. En estos estudios se observó que la determinación de Tg utilizando Thyrogen para la estimulación era más sensible que el análisis con terapia de supresión hormonal. Concretamente, en un estudio de fase III con 164 pacientes, la tasa de detección de tejido de origen tiroideo tras una determinación de Tg con Thyrogen variaba entre el 73 % y el 87 %, mientras que utilizando la determinación de Tg en terapia de supresión hormonal, estaba entre el 42 % y el 62 %, para valores de corte idénticos y estándares de referencia comparables. Se confirmó la enfermedad metastásica mediante adquisición de imágenes postratamiento o mediante biopsia de ganglios linfáticos en 35 pacientes. Los niveles de Tg estimulada por Thyrogen fueron superiores a 2 ng/ml en los 35 pacientes, mientras que la Tg en la THST fue superior a 2 ng/ml en el 79% de estos pacientes. • Estimulación preterapéutica. En un estudio comparativo en el que participaron 60 pacientes, los índices de éxito de ablación de restos tiroideos con 100 mCi/3,7 GBq (± 10%) de yodo radioactivo, en pacientes con cáncer de tiroides tiroidectomizados, fueron comparables en los pacientes tratados después de retirar la terapia de supresión de hormonas tiroideas y en los pacientes tratados después de la administración de Thyrogen. Los pacientes estudiados eran adultos (> 18años) con carcinoma diferenciado de tiroides papilar o folicular recientemente diagnosticado, lo que incluía la variante papilar-folicular, caracterizado principalmente (54 de 60) como T1-T2, N0-N1, M0 (clasificación TNM). El éxito de la ablación de restos se valoró mediante la adquisición de imágenes con yodo radioactivo y con la determinación de Tg sérica 8 ± 1 meses después del tratamiento. Los 28 pacientes (100 %) tratados después de retirar la terapia de supresión hormonal y los 32 pacientes (100 %) tratados después de administrar Thyrogen no presentaron una captación visible de yodo radioactivo en el lecho tiroideo y, si fue visible, la captación del lecho tiroideo fue < 0,1 % de la actividad de yodo radioactivo administrada. El éxito de la ablación de restos tiroideos también se valoró mediante el criterio del nivel de Tg sérica estimulada por Thyrogen < 2 ng/ml ocho meses después de la ablación, solo en pacientes que no habían desarrollado anticuerpos antitiroglobulina. Utilizando este criterio de Tg, tuvieron éxito en la ablación de restos tiroideos tanto el grupo en que se había retirado la terapia de supresión hormonal, 18/21 pacientes (86%), como en el grupo con tratamiento de Thyrogen, 23/24 pacientes (96%). La calidad de vida se redujo significativamente después de la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, pero se mantuvo tras cualquiera de los regímenes de dosificación de Thyrogen en ambas indicaciones. Se llevó a cabo un estudio de seguimiento en pacientes que habían completado anteriormente el estudio inicial y se dispone de datos de 51 pacientes. El objetivo principal del estudio de seguimiento era confirmar el estado de la ablación de los restos tiroideos usando imágenes estáticas del cuello con yodo radioactivo estimulado con Thyrogen después de una mediana de seguimiento de 3,7 años (intervalo de 3,4 a 4,4 años) después de la ablación con yodo radioactivo. También se realizaron pruebas de Tg estimulada con Thyrogen. Se siguió considerando que la ablación había tenido éxito en los pacientes si no había captación visible del lecho tiroideo con el escáner o si la captación visible era inferior a un 0,1%. Se confirmó que todos los pacientes que se consideró que habían superado la ablación en el estudio inicial habían superado la ablación en el estudio de seguimiento. Además, ningún paciente tuvo una recurrencia definitiva durante los 3,7 años de seguimiento. En general, 48/51 pacientes (94%) no presentaron evidencias de recurrencia del cáncer, 1 paciente presentó una posible recurrencia del cáncer (aunque no estaba claro si este paciente tenía una recurrencia verdadera o un tumor persistente derivado de la enfermedad regional observada al inicio del estudio original) y 2 pacientes no pudieron ser evaluados. Resumiendo, en el estudio pivotal y en el estudio de seguimiento, Thyrogen no fue inferior a la retirada de la hormona tiroidea en cuanto a la elevación de los niveles de TSH para la estimulación preterapéutica en combinación con yodo radioactivo para la ablación posquirúrgica de los restos de tejido tiroideo. Dos grandes estudios prospectivos aleatorios: el estudio HiLo (Mallick) y el estudio ESTIMABL (Schlumberger) compararon los métodos de ablación de restos tiroideos en pacientes con cáncer de tiroides diferenciado que habían sido tiroidectomizados. En ambos estudios, los pacientes se asignaron de forma aleatoria a 1 de 4 grupos de tratamiento: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, retirada del tratamiento con hormona tiroidea + 30 mCi 131-I, o retirada del tratamiento con hormona tiroidea + 100 mCi 131-I, y los pacientes fueron valorados unos 8 meses más tarde. El estudio HiLo asignó de forma aleatoria a 438 pacientes (estadios tumorales T1-T3, Nx, N0 y N1, M0) en 29 centros. Con valoración mediante toma de imágenes con yodo radioactivo y niveles de Tg estimulada (n = 421), los índices de éxito de la ablación fueron de aproximadamente el 86% en los cuatro grupos de tratamiento, y en ninguno de los grupos hubo diferencias estadísticas. Los análisis en los pacientes T3 y N1 mostraron que estos subgrupos tuvieron los mismos buenos índices de éxito en la ablación que los pacientes de menor riesgo. El estudio ESTIMABL asignó 752 pacientes con cáncer de tiroides de bajo riesgo de forma aleatoria (estadios tumorales pT1 < 1 cm y N1 o Nx, pT1 >1-2 cm y cualquier estadio N o pT2 N0, todos los pacientes M0) en 24 centros. Basado en 684 pacientes evaluables, el índice total de éxito de la ablación valorado mediante ultrasonidos del cuello y niveles de Tg estimulada fue del 98%, sin diferencias significativas estadísticamente entre los cuatro grupos. Considerando el diseño de estos dos estudios, se debe tener en cuenta que no se dispone de información a largo plazo (más allá de aproximadamente 9 meses) sobre el uso de la dosis más baja de yodo radioactivo. En resumen, estos estudios sugieren que las dosis bajas de yodo radioactivo más tirotropina alfa suponen un tratamiento eficaz (con exposición a la radiación reducida) y que Thyrogen no fue inferior a la retirada de la hormona tiroidea para la estimulación preterapéutica en combinación con yodo radioactivo para la ablación posquirúrgica de los restos de tejido tiroideo. 5.2 Propiedades farmacocinéticas. Las propiedades farmacocinéticas de Thyrogen se estudiaron en pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado después de una dosis única IM de 0,9 mg. Después de la inyección, la concentración plasmática máxima obtenida fue de 116 ± 38 mU/l, produciéndose aproximadamente a las 13 ± 8 horas después de la administración. La vida media de eliminación fue de 22 ± 9 horas. Se cree que la vía principal de eliminación de la tirotropina alfa es renal y, en menor medida, la hepática. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad. Los datos de los estudios no clínicos son limitados, pero no indican que exista un riesgo especial para el ser humano por el uso de Thyrogen. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1 Lista de excipientes. Manitol. Fosfato de sodio monobásico, monohidrato. Fosfato de sodio dibásico, heptahidrato. Cloruro de sodio. 6.2 Incompatibilidades. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe ser administrado mezclado con otros medicamentos en la misma inyección. 6.3 Periodo de validez. Viales cerrados. 3 años. Período de validez tras la reconstitución. Se recomienda inyectar la solución de Thyrogen antes de que transcurran tres horas. La solución reconstituida se puede conservar hasta 24 horas a una temperatura entre 2ºC y 8ºC, protegida de la luz y evitando la contaminación bacteriana. 6.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). Mantener el vial dentro del embalaje exterior para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación del medicamento después de la reconstitución, ver sección 6.3. 6.5 Naturaleza y contenido del envase. Thyrogen se presenta en viales de vidrio transparentes de Tipo I de 5 ml. El sistema de cierre está formado por tapones de caucho butílico siliconados, provistos a su vez de tapa con cierre “flip-off” inviolable. Cada vial de Thyrogen contiene 1,1 mg de tirotropina alfa. Después de la reconstitución con 1,2 ml de agua para inyección, se extrae 1,0 ml de solución (equivalente a 0,9 mg de Thyrogen) y se administra al paciente. Para proporcionar un volumen suficiente que permita una administración precisa, cada vial de Thyrogen se formula para que tenga un exceso de volumen total de 0,2 ml. Presentaciones: uno o dos viales por envase. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación. El polvo para solución inyectable tiene que reconstituirse con agua para inyección. Solo se requiere un vial de Thyrogen por inyección. Cada vial de Thyrogen es para un solo uso. Empleo de una técnica aséptica. Añadir 1,2 ml de agua para preparaciones inyectables al vial que contiene el polvo de Thyrogen. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva todo el contenido. No agitar la solución. Cuando el polvo esté disuelto, el volumen total del vial será de 1,2 ml. El pH de la solución de Thyrogen es de aproximadamente 7.0. Inspeccionar visualmente la solución de Thyrogen en cada vial para detectar la presencia de partículas extrañas y alteraciones del color. La solución de Thyrogen debe ser transparente e incolora. No utilizar los viales que contengan partículas extrañas, que presenten turbidez o alteración del color. Extraer 1,0 ml de la solución de Thyrogen del vial. Esto equivale a 0,9 mg de tirotropina alfa. Thyrogen no contiene conservantes. Desechar inmediatamente la solución no utilizada. Ningún requerimiento especial para su eliminación. La solución de Thyrogen debe inyectarse dentro de las tres horas siguientes a su reconstitución, aunque conservará su estabilidad química hasta 24 horas, si se mantiene en el frigorífico (entre 2ºC y 8ºC). Es importante tener en cuenta que la seguridad microbiológica dependerá de las condiciones de asepsia utilizadas durante la preparación de la solución. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Países Bajos, 8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. EU/1/99/122/001, EU/1/99/122/002. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Fecha de la primera autorización: 9 Marzo 2000. Fecha de la última renovación: 9 Marzo 2010. 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Enero 2017. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. 11. RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario. 12. FORMA FARMACÉUTICA. Thyrogen 0,9 mg polvo para solucion inyectable. 13. PRECIOS. PVL: 720,33 €, PVP: 776,24 €, PVP+IVA: 807,29 €.
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