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La Estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos Francesc Peris Jefe de Estadstica Almirall Prodesframa

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 2 Proyecto de desarrollo de un frmaco Preclnico Clnico Fase I Fase II Fase III Registro Fase IV Molcula Mercado

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 3 Desarrollo preclnico (1) Sntesis qumicaSntesis qumica Anlisis de impurezasAnlisis de impurezas EstabilidadEstabilidad GalnicaGalnica 1.Estudios relacionados con el compuesto o la formulacin a administrar:

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 4 Desarrollo preclnico (2) FarmacolgicosFarmacolgicos ToxicolgicosToxicolgicos ADME (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin)ADME (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin) 2.Estudios destinados a investigar los efectos del frmaco o su interaccin con el organismo intacto o con sistemas biolgicos especficos:

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 5 Desarrollo clnico (1) Poblacin: 20 - 80 voluntarios sanosPoblacin: 20 - 80 voluntarios sanos Objetivos: Determinar la seguridad, farmacocintica, farmacodinamia y la mxima dosis tolerada (MTD) en humanosObjetivos: Determinar la seguridad, farmacocintica, farmacodinamia y la mxima dosis tolerada (MTD) en humanos Fase I

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 6 Desarrollo clnico (2) Poblacin: 100 - 400 pacientes volunta- riosPoblacin: 100 - 400 pacientes volunta- rios Objetivos: Evaluar la eficacia, bsque- da de dosis y de acontecimientos adversosObjetivos: Evaluar la eficacia, bsque- da de dosis y de acontecimientos adversos Fase II

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 7 Desarrollo clnico (3) Poblacin: 1000 - 3000 pacientes voluntariosPoblacin: 1000 - 3000 pacientes voluntarios Objetivos: Confirmar la eficacia, indicaciones, pauta de tratamiento y monitorizacin de acontecimientos adversos por el uso a largo plazoObjetivos: Confirmar la eficacia, indicaciones, pauta de tratamiento y monitorizacin de acontecimientos adversos por el uso a largo plazo Fase III

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 8 Registro Presentacin a las autoridades reguladoras de toda la documentacin de los estudios preclnicos y clnicos (dossier de registro)Presentacin a las autoridades reguladoras de toda la documentacin de los estudios preclnicos y clnicos (dossier de registro) Objetivo: Aprobacin o denegacinObjetivo: Aprobacin o denegacin

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 9 Tiempo de cada fase Desarrollo preclnico5 - 6 aosDesarrollo preclnico5 - 6 aos Desarrollo clnico5 - 6 aosDesarrollo clnico5 - 6 aos Fases I, II, III Aprobacin1 - 2 aosAprobacin1 - 2 aos Total11 - 14 aos

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 10 Fase IV Poblacin: > 5000 pacientes volunta- riosPoblacin: > 5000 pacientes volunta- rios Objetivo: Nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vas de administra- cin. Efectividad y seguridad en grupos especiales y en condiciones reales de la prctica clnicaObjetivo: Nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vas de administra- cin. Efectividad y seguridad en grupos especiales y en condiciones reales de la prctica clnica Duracin: El tiempo que el producto est en el mercadoDuracin: El tiempo que el producto est en el mercado

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 11 Proyecto de desarrollo Preclnico Clnico Fase I Fase II Fase III Registro Fase IV Molcula Mercado * * * * * *

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 12 Ensayos clnicos: definicin Los ensayos clnicos son estudios experimentales que se llevan a cabo en seres humanos, ya sean pacientes o voluntarios sanos

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 13 Ensayos clnicos: fases Como otros estudios experimentales, los EECC son prospectivos y comprenden las siguientes fases: 1. Diseo Protocolo 2. Realizacin 3. Anlisis de los datos - Gestin de datos - Gestin de datos - Estadstica - Estadstica 4. Anlisis estadstico Tablas/anlisis Informe

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Biometra

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 15 Qu es la Biometra Qu es la Biometra? Gestin y anlisis de datos de los ensayos clnicos y proyectos de desarrollo

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 16 Biometra: Objetivos Gestin de los datosGestin de los datos Anlisis, planificacin e implantacin de nuevas TIAnlisis, planificacin e implantacin de nuevas TI Anlisis estadstico de los datosAnlisis estadstico de los datos Anlisis, desarrollo e implantacin de nuevos mtodos/modelos estadsticosAnlisis, desarrollo e implantacin de nuevos mtodos/modelos estadsticos

Diapositiva 17

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 17 Biometra: Estructura

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 18 Objetivos de Gestin de Datos Diseo de BD para EECCDiseo de BD para EECC Desarrollo de aplicaciones :Desarrollo de aplicaciones : conseguir coherencia en los datos detectar errores automatizar procesos Investigacin de nuevas tecnologasInvestigacin de nuevas tecnologas

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 19 Estadstica: Objetivos Diseo y anlisis estadstico de: -Ensayos clnicos y proyectos de desarrollo -Estudios de Departamentos no-clnicos de I+D -Estudios de otras reas de la CompaaDiseo y anlisis estadstico de: -Ensayos clnicos y proyectos de desarrollo -Estudios de Departamentos no-clnicos de I+D -Estudios de otras reas de la Compaa Anlisis, desarrollo e implantacin de nuevos mtodos estadsticosAnlisis, desarrollo e implantacin de nuevos mtodos estadsticos Reuniones con agencias reguladoras, compaas licenciatarias y asesores externosReuniones con agencias reguladoras, compaas licenciatarias y asesores externos

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Ensayos Clnicos

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 21 Estadstica: EECC Protocolo: Diseo estadstico del estudioProtocolo: Diseo estadstico del estudio Plan de anlisis estadstico (PAE): Descripcin detallada de los mtodos y modelos estadsticosPlan de anlisis estadstico (PAE): Descripcin detallada de los mtodos y modelos estadsticos Programacin: Programacin de los mtodos/modelos estadsticos del PAEProgramacin: Programacin de los mtodos/modelos estadsticos del PAE Resultados: Tablas y graficosResultados: Tablas y graficos Informe estadstico: Interpretacin estadstica de los resultadosInforme estadstico: Interpretacin estadstica de los resultados Revisin del informe final integrado: Clnica + EstadsticaRevisin del informe final integrado: Clnica + Estadstica

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Protocolo

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 23 Protocolo (1) ObjetivosObjetivos CaractersticasCaractersticas DiseoDiseo Variables (pto. de vista clnico)Variables (pto. de vista clnico) Randomizacin o aleatorizacinRandomizacin o aleatorizacin Apartados con implicaciones estadsticas:

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 24 Protocolo (2) Predeterminacin del tamao muestralPredeterminacin del tamao muestral Definicin de las variables (pto. de vista estadstico)Definicin de las variables (pto. de vista estadstico) Poblaciones a tener en cuenta en el anlisisPoblaciones a tener en cuenta en el anlisis Tratamiento de los missing dataTratamiento de los missing data Mtodos estadsticosMtodos estadsticos Apartados puramente estadsticos:

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 25 Protocolo: Objetivos Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No- inferioridadEficacia: Superioridad / Equivalencia / No- inferioridad Seguridad y tolerabilidadSeguridad y tolerabilidad Determinacin del perfil farmacocinticoDeterminacin del perfil farmacocintico Biodisponibilidad relativa / bioequivalenciaBiodisponibilidad relativa / bioequivalencia Bsqueda de dosisBsqueda de dosis Eficacia y/o seguridad en determinadas poblacionesEficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones etc.etc.

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 26 Eficacia: Superioridad Estudios diseados para detectar una diferencia

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 27 Eficacia: Equivalencia Estudios diseados para confirmar la ausencia de una diferencia

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 28 Eficacia: No-inferioridad Estudios diseados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamiento

Diapositiva 29

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 29 Protocolo: Caractersticas del EC Fase del estudio: I, II, III, IVFase del estudio: I, II, III, IV Unicntrico / MulticntricoUnicntrico / Multicntrico Randomizado / No randomizadoRandomizado / No randomizado Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Triple ciegoAbierto / Sinple ciego / Doble ciego / Triple ciego Tiempo de duracin del tratamientoTiempo de duracin del tratamiento DiseoDiseo

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 30 Protocolo: Diseo del estudio (1) a) Paralelo randomizado FR: Frmaco de referencia

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 31 Protocolo: Diseo del estudio (2) b) Cruzado randomizado

Diapositiva 32

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 32 Protocolo: Diseo del estudio (3) c) Dosis escalonada FR: Frmaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzados D1 < D-2 < D-3 < D-4 en funcin de la respuesta D1 < D-2 < D-3 < D-4 en funcin de la respuesta

Diapositiva 33

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 33 Protocolo: Diseo del estudio (4) d) Paralelos randomizados a dosis escalonada FR: Frmaco de referencia * Incrementos de la dosis D-1 < D-2 < D-3 < D-4 en funcin de la respuesta

Diapositiva 34

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 34 Protocolo: Diseo del estudio (5) * Incremento de la dosis fija o forzada fija o forzada

Diapositiva 35

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 35 Protocolo: Variables Variable(s) primaria(s) de eficaciaVariable(s) primaria(s) de eficacia Variables secundarias de eficaciaVariables secundarias de eficacia Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signis vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signis vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc. Variables farmacocinticasVariables farmacocinticas Variables de calidad de vidaVariables de calidad de vida

Diapositiva 36

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 36 Protocolo: Randomizacin (1) Es el proceso de asignar aleatoria- mente un un tratamiento a cada sujeto/pacienteEs el proceso de asignar aleatoria- mente un un tratamiento a cada sujeto/paciente En general, la asignacin aleatoria de los sujetos/pacientes se lleva a cabo mediante nmeros pseudoaleatorios (programa de SAS)En general, la asignacin aleatoria de los sujetos/pacientes se lleva a cabo mediante nmeros pseudoaleatorios (programa de SAS)

Diapositiva 37

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 37 Protocolo: Randomizacin (2) El objetivo principal es evitar el sesgo de seleccin. Es decir evitar que un conjunto de sujetos/pacientes con determinadas caractersticas sean asignados nicamente a un grupo de tratamientoEl objetivo principal es evitar el sesgo de seleccin. Es decir evitar que un conjunto de sujetos/pacientes con determinadas caractersticas sean asignados nicamente a un grupo de tratamiento Se debe tener en cuenta: Diseo del estudio, Numero de tratamientos, tamao del bloque, etc.Se debe tener en cuenta: Diseo del estudio, Numero de tratamientos, tamao del bloque, etc.

Diapositiva 38

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 38 Protocolo: Tamao de la muestra (1) La variable principalLa variable principal El test estadsticoEl test estadstico La hiptesis nulaLa hiptesis nula La hiptesis alternativa (hiptesis de trabajo)La hiptesis alternativa (hiptesis de trabajo) La probabilidad de rechazar la hiptesis nula siendo verdadera (el error tipo I, )La probabilidad de rechazar la hiptesis nula siendo verdadera (el error tipo I, ) La probabilidad de aceptar la hiptesis nula siendo falsa (el error tipo II, )La probabilidad de aceptar la hiptesis nula siendo falsa (el error tipo II, ) La probabilidad de rechazar la hiptesis nula siendo falsa (poder = 1 - )La probabilidad de rechazar la hiptesis nula siendo falsa (poder = 1 - ) Para la estimacin del tamao de la muestra, se ha de tener en cuenta:

Diapositiva 39

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 39 Protocolo: Tamao de la muestra (2) Convencionalmente: Convencionalmente: - La probabilidad del error de tipo I ( ) es igual o menor al 5% o menor al 5% - La probabilidad del error de tipo II ( ) est comprendida entre el 10% y el 20% comprendida entre el 10% y el 20% Los clculos del tamao de la muestra se deberan Los clculos del tamao de la muestra se deberan referir al nmero de sujetos necesarios para el referir al nmero de sujetos necesarios para el anlisis principal (ITT, por protocolo, etc.)

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 40 Protocolo: Tamao de la muestra (3) nQuery nQuery Elashoff JD, Statistical Solutions Ltd Stplan Stplan Brown y col., The University of Texas. Programa de libre circulacin. http://odin.mdacc.edu/anonftp/ Sample Sample Machin D, Campbell M

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Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 41 Protocolo: Variables (1) Variables principales de eficacia Variables principales de eficacia - Cambio respecto al valor basal en la Evaluacin Global del Dolor efectuada por el Paciente (EAV) a las 6 semanas de inicio del tratamiento Cambio:EAV BASAL - EAV 6 SEMANAS -Cambio respecto al valor basal en el ndice de Gravedad de la Artrosis (IGA) a las 6 semanas de tratamiento Cambio:IGA BASAL - IGA 6 SEMANAS

Diapositiva 42

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 42 Protocolo: Variables (2) Variables secundarias de eficacia Variables secundarias de eficacia - Cambio respecto al valor basal en el Dolor en Reposo (DR) a las 6 semanas de inicio del tratamiento Cambio:DR BASAL - DR 6 SEMANAS -Cambio respecto al valor basal en el Dolor al Iniciar la Marcha (DIM) a las 6 semanas de tratamiento Cambio:DIM BASAL - DIM 6 SEMANAS

Diapositiva 43

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 43 Protocolo: Poblaciones (1) Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clnico (EC): Cumplieran todos los criterios de inclusin Cumplieran todos los criterios de inclusin Siguieran todos los procedimientos del Siguieran todos los procedimientos del estudio sin prdidas de seguimiento Tuvieran todos los datos completos Tuvieran todos los datos completos la poblacin para el anlisis estadstico estara la poblacin para el anlisis estadstico estara constituida por todos los sujetos randomizados

Diapositiva 44

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 44 Protocolo: Poblaciones (2) Sin embargo, en muchos EC un nmero ms o menos grande de sujetos que han sido randomizados y asignados a un tratamiento presentan: Violaciones de los criterios de inclusin Violaciones de los criterios de inclusin y exclusin. Diagnsticos incorrectos. Diagnsticos incorrectos. Incorrecta asignacin al tratamiento. Incorrecta asignacin al tratamiento. Uso de medicacin(es) concomitante(s) Uso de medicacin(es) concomitante(s)prohibida(s). Insuficiente observancia del tratamiento Insuficiente observancia del tratamiento

Diapositiva 45

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 45 Protocolo: Poblaciones (3) No finalizacin del estudio, debido a: No finalizacin del estudio, debido a: -Prdida del seguimiento. -Acontecimientos adversos. -Falta de eficacia del tratamiento. Prdida de datos o datos errneos Prdida de datos o datos errneos (errores administrativos) Reasignacin a otro tratamiento Reasignacin a otro tratamiento

Diapositiva 46

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 46 Protocolo: Poblaciones (4)

Diapositiva 47

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 47 Protocolo: Poblaciones (5) Distribucin de los pacientes

Diapositiva 48

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 48 Protocolo: Poblaciones (6) La exclusin del anlisis estadstico de estos La exclusin del anlisis estadstico de estos sujetos puede inducir a un sesgo que favorece a un grupo de tratamiento ms que a otro. Por tanto, en el protocolo se deben definir: Por tanto, en el protocolo se deben definir: Los grupos o poblaciones de sujetos Los grupos o poblaciones de sujetos que se van a incluir en el(los) anlisis principal(es) El tratamiento de los datos faltantes El tratamiento de los datos faltantes (missing data)

Diapositiva 49

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 49 Protocolo: Poblaciones (7) Los grupos o poblaciones de sujetos a tener en cuenta en el anlisis estadstico son: Grupo completo de anlisis (Full Analysis Set) Grupo completo de anlisis (Full Analysis Set) (Poblacin Intencin de Tratar, ITT) Grupo de anlisis por protocolo (Per Protocol Set) Grupo de anlisis por protocolo (Per Protocol Set) (Poblacin Por Protocolo, PP) Seguridad Seguridad

Diapositiva 50

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 50 Protocolo: Missing data El mtodo de imputacin de los missing data El mtodo de imputacin de los missing data se debe definir en el protocolo del estudio Mtodos de imputacin Mtodos de imputacin Mtodos de derivacin de valores: Mtodos de derivacin de valores: - Last Observation Carried Forward (LOCF) - Last Observation Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF) Mtodos de estimacin de valores: Mtodos de estimacin de valores: - Media de la serie - Mediana de la serie - Tendencia lineal - Imputacin mtiple

Diapositiva 51

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 51 Protocolo: Mtodos estadsticos (1) Hiptesis: H o :El cambio respecto al valor basal en las variables principales de eficacia (EAV, IGA) es igual en los dos tratamientos H 1 :El cambio respecto al valor basal en las variables principales de eficacia (EAV, IGA) es distinta en los dos tratamientos. La probabilidad del error de Tipo I ( ) bilateral ser igual a 0.05.

Diapositiva 52

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 52 Protocolo: Mtodos estadsticos (2) Anlisis principal de eficacia Las variables principales de eficacia (EAV y IGA) sern analizadas mediante el siguiente modelo de anlisis de la covarianza (ANCOVA): y ij = + j + X ij0 + e ij y ij = + j + X ij0 + e ijdonde, y ij es el cambio respecto al valor basal en las variales y ij es el cambio respecto al valor basal en las variales principales de eficacia (EAV y IGA) del paciente i tratado con el frmaco j es la gran media es la gran media j es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) j es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) es el coeficiente del valor basal de las variables es el coeficiente del valor basal de las variables EAV o IGA (X ij0 ) e ij es el trmino del error, e ij N(0, 2 e )

Diapositiva 53

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 53 Protocolo: Mtodos estadsticos (3) NO:NO: Variables correlacionadas Naturaleza exploratoria del estudio etc. SISI Procedimientos one-step Procedimientos step-wise Procedimientos closed Proteccin de la tasa global del error de Tipo I ( ) debido a mltiples tests/comparaciones

Diapositiva 54

Plan de Anlisis Estadstico (PAE)

Diapositiva 55

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 55 Plan de anlisis estadstico (PAE) Descripcin detallada de los modelos y/o mtodos descritos en el protocoloDescripcin detallada de los modelos y/o mtodos descritos en el protocolo Especificacin de las asunciones de los modelos y/o mtodos estadsticosEspecificacin de las asunciones de los modelos y/o mtodos estadsticos Formato de las tablas, grficos y listadosFormato de las tablas, grficos y listados Se debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o rotura del cdigo de randomizacinSe debe aprobar antes del cierre de la base de datos y/o rotura del cdigo de randomizacin

Diapositiva 56

Programacin Estadstica

Diapositiva 57

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 57 Programacin estadstica Plan de programacin estadstica (PPE)Plan de programacin estadstica (PPE) Elaboracin de los programasElaboracin de los programas RandomizacinRandomizacin Implantacin de los programas de nuevos mtodos/modelos estadsticosImplantacin de los programas de nuevos mtodos/modelos estadsticos Implantacin de nuevo softwareImplantacin de nuevo software

Diapositiva 58

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 58 Programacin estadstica: PPE BD estadsticas (SAS Datasets) BD estadsticas (SAS Datasets) -Formatos de las variables -Directorio de archivo -Documentacin Programas Programas -Archivo -Documentacin -Macros -Plan de Validacin de los programas Tablas y listados Tablas y listados -Formato de encabezado y pi de pgina -Archivo de los outputs y traspaso a Word

Diapositiva 59

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 59 Programacin estadstica: Programas Los programas de SAS se elaboran a partir de las especificaciones del PAE Proceso: PAEPrograma Anlisis y traduccin a SAS

Diapositiva 60

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 60 Programacin estadstica: Programas Documentacin Documentacin -Descripcin de la funcin que realiza cada mdulo del programa - Punto del PAE a que corresponde cada mdulo Validacin Validacin - Asegurar que los programas hacen lo que deben de hacer - Trazabilidad de los programas

Diapositiva 61

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 61 Programacin estadstica: Programas Informe de programacin estadstica Informe de programacin estadstica Descripcin de: Descripcin de: - Programas generados - Macros utilizadas - BD que utiliza cada programa - Outputs que produce cada programa - Incidencias de la programacion

Diapositiva 62

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 62 Programacin estadstica: RND Programa de asignacin aleatoria Programa de asignacin aleatoria -Ejecucin de acuerdo con las especificaciones del diseo del EC y tamao del bloque -Validacin -Definicin de las especificaciones de nuevas versiones

Diapositiva 63

Informe Estadstico

Diapositiva 64

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 64 Informe estadstico Decripcin de los resultados del anlisis estadsticos Apartados: - Resumen - Introduccin - Metodologa estadstica utilizada - Poblaciones del estudio - Resultados - Conclusiones - Referencias - Tablas y Grficos La interpretacin de los resultados es estadstica, nunca clnica

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Proyectos de desarrollo clnico

Diapositiva 66

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 66 Proyectos - Plan de anlisis estadstico global - Anlisis de la BD global de un proyecto: proyecto: Resumen integrado de eficacia Resumen integrado de seguridad

Diapositiva 67

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 67 PAE global de un proyecto Descripcin detallada de: - tamao de la muestra - poblaciones - variables - comparaciones entre tratamientos - mtodos y/o modelos estadsticos que se van a utilizar en una determinada fase (I, II, III) de un proyecto de desarrollo clnico

Diapositiva 68

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 68 Resumen de eficacia y seguridad CualitativoCualitativo No hay una estimacin de la magnitud global de eficacia y seguridad de los diferentes estudios (Meta-anlisis cualitativo) CuantitativoCuantitativo Estimacin de la magnitud global de eficacia y seguridad de los diferentes estudios (Meta-anlisis cuantitativo)

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Desarrollo e implantacin de nuevos mtodos/modelos estadsticos

Diapositiva 70

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 70 Desarrollo de nuevos mtodos Optimizar el diseo y anlisis de los datosOptimizar el diseo y anlisis de los datos de EECC y proyectos Mejora de mtodos aplicados en el desarrolloMejora de mtodos aplicados en el desarrollo de frmacos similares Desarrollo de nuevos mtodos/modelosDesarrollo de nuevos mtodos/modelos Preparacin e implantacin de los mtodos quePreparacin e implantacin de los mtodos que las agencias reguladoras van a exigir en el futuro

Diapositiva 71

Enero - 01 / Francesc Peris La estadstica en el desarrollo de nuevos frmacos 71 Desarrollo de nuevos mtodos Determinacin del tamao de la muestra Determinacin del tamao de la muestra Modelos para el anlisis de variables de seguridad Modelos para el anlisis de variables de seguridad Diseo y anlisis de EECC secuenciales Diseo y anlisis de EECC secuenciales Interim anlisis Interim anlisis Bioequivalencia individual y poblacional Bioequivalencia individual y poblacional Tratamiento de missing data Tratamiento de missing data Estadstica bayesiana Estadstica bayesiana Modelos para estimar la estabilidad de frmacos Modelos para estimar la estabilidad de frmacos Anlisis de multiplicidad de tratamientos/variables Anlisis de multiplicidad de tratamientos/variables Reajuste del tamao de la muestra (BLISSA) Reajuste del tamao de la muestra (BLISSA)