La teofilina es una xantina ampliamente utilizada por vía oral e intravenosa en el

tratamiento del asma y de los broncoespasmos 

Mecanismo de acción: efectos broncodilatadores, propiedades

inmunomoduladoras y antiinflamatorias. La teofilina relaja el músculo liso bronquial

así como los vasos pulmonares. En los pacientes asmáticos, la teofilina reduce las

respuestas de las vía aéreas a la histamina, metacolina, adenosina y alergenos. Sin

embargo, la capacidad de la teofilina para controlar el asma crónico no se puede

explicar a partir de su actividad broncodilatadora que es relativamente débil. Las

propiedades antiinflamatorias de la teofilina explican sus efectos en las reacciones

tardías del asma. Inicialmente se pensó que los efectos de la teofilina se debían a

una inhibición de las fosfodiesterasas III o IV responsables de la degradación del

AMP-cíclico en las células de músculo liso, Sin embargo, aunque la teofilina muestra

esos efectos, es poco probable que a las concentraciones a las que está presente el

fármaco en la sangre, la inhibición de las fosfodiesterasas sea significativa.. Otros

mecanismos que se han propuesto para explicar la acción de la teofilina son sus

efectos sobre la concentración de calcio en las células de músculo liso, la inhibición

de la liberación de histamina y su antagonismo a la adenosina. Este último

mecanismo es aceptado por muchos autores ya que la teofilina es químicamente

parecida a la adenosina, al hecho de que la adenosina puede provocar

broncoconstricción en pacientes asmáticos y a que la adenosina antagoniza la

broncodilatación producida por la teofilina. Otros efectos de la teofilina apoyan esta

teoría. Por ejemplo, el efecto estimulante de la teofilina sobre el sistema nervioso

central puede explicarse por su antagonismo a la adenosina que es un depresor del

SNC; igualmente, la capacidad de la teofilina para atenuar la neurotoxicidad

inducida por el metotrexato podría explicarse por su antagonismo a la adenosina ya

que es sabido que el metotrexato aumenta las concentraciones de adenosina en el

sistema nervioso central

 

Sin embargo, estas explicaciones son rebatidas por el hecho de que la enprofilina,

una xantina cinco veces más potente como broncodilatador que la teofilina no es un

antagonista de la adenosina. De esta manera, el mecanismo por el cual la teofilina

es broncodilatador todavía sigue siendo una incógnita.

 

La teofilina es un relajante del músculo liso pero es un estimulante de las células

musculares esqueléticas y cardíacas. La teofilina es un inotrópico positivo, aumenta

el gasto cardíaco y estimula la diuresis.

 

Otros efectos extrapulmonares de la teofilina son los estimulantes sobre el sistema

nervioso central, el aumento de la contractilidad del diafragma y la inhibición de las

prostaglandinas. Además, el hecho de que la teofilina sea capaz de reducir la apnea

del sueño en pacientes con insuficiencia cardiaca es una prueba de que debe existir

algún mecanismo de origen central

 

Farmacocinética: la teofilina se puede administrar por vía oral e intravenosa. Por

vía oral, se absorbe bastante bien. Las formulaciones "regulares" producen unas

concentraciones plasmáticas máximas a los 60 minutos aproximadamente. Las

formulaciones en solución o suspensión se absorben más rápidamente. La

presencia de alimentos reduce la velocidad de absorción, pero no la cantidad que

se absorbe. Las formulaciones retardadas o de liberación sostenida muestran

perfiles farmacocinéticos variables según los fabricantes.

 

Cuando se desean rápidamente unas concentraciones plasmáticas determinadas,

se pueden utilizar formulaciones intravenosa. Se consideran como dosis

"terapeúticas" las que producen unas concentraciones plasmáticas entre 10 y 20

µg/ml, aunque la FDA ha reducido este intervalo terapéutico a 10-15 µg/ml con

objeto de minimizar las reacciones adversas. Las concentraciones de teofilina no

unida a proteínas plasmáticas recomendadas por los clínicos suelen ser de 6 a 12

µg/ml. Las concentraciones en situación de equilibrio ("steady state") en los adultos

se alcanzan a las 30-65 horas. La teofilina se une a las proteínas del plasma en un

40% en los adultos, siendo esta unión menor en los neonatos y pacientes con

cirrosis, lo que se deberá tener en cuenta al ajustar las dosis.

 

La teofilina libre se distribuye en los fluidos y tejidos corporales, siendo muy baja su

distribución en las grasas. La teofilina atraviesa la barrera placentaria y la barrera

hematoencefálica y se excreta en la leche materna.

La teofilina es metaboliza por el sistema enzimático hepático del citocromo P45o,

originando varios metabolitos inactivos. En los neonatos prematuras, una parte

significativa es transformada a cafeína, que puede acumularse al tener una semi-

vida relativamente larga. La semi-vida plasmática de la teofilina varía con la edad,

la función hepática, el estado de fumador y la presencia de otros fármacos. En los

adultos no fumadores, la semi-vida plasmática es de 6.5 a 10.5 horas,

disminuyendo en fumadores y niños a 4-5 horas. En presencia de cirrosis, cor

pulmonale o edema pulmonar, la semi-vida puede alargarse hasta las 24 horas.

 

Los metabolitos de la teofilina se eliminan por vía renal, siendo del 10% la cantidad

de teofilina que se excreta como tal. Sin embargo, en los neonatos de menos de 3

meses de edad, la teofilina urinaria sin alterar puede llegar al 50%

Para la administración intravenosa suele utilizarse la aminofilina, una sal de la

teofilina. Dado que 100 mg de aminofilina son equivalentes a 80 mg de teofilina

deben ajustarse cuidadosamente las dosis al pasar de una a la otra.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

 

Tratamiento de los ataques agudos en la EPOC (incluyendo el status

asthmaticus) en pacientes que ni hayan respondido a otros fármacos

Nota: no existen evidencias que señalen que la teofilina sea beneficiosa en el

tratamiento del broncospasmo. La FDA ha retirado esta indicación de la ficha de la

teofilina y el "National Asthma Education and Prevention Program" no recomienda

la teofilina en el broncoespasmo ya que no aporta ningún beneficio sobre los

tratamientos con agonistas b2 inhalados y aumenta el riesgo de reacciones

adversas

Administración intravenosa

Adultos y niños: la dosis de 5 mg/kg administrada por infusión en 20—30 minutos

ocasiona unos niveles plasmáticos pico de teofilina de 10 µg/ml. Si es necesario

mantener la teofilina, utilizar las dosis de mantenimiento.

Administración oral

Adultos y niños: la dosis 5 mg/kg de una teofilina "regular" ocasiona unas

concentraciones máximas de teofilina de 10 µg/ml (entre 5—15 µg/ml). Si es

necesario mantener la teofilina, utilizar las dosis de mantenimiento.

Tratamiento crónico de la EPOC asociada al asma, enfisema o

bronquitis crónica (profilaxis del broncoespasmo)

A] Tratamiento de mantenimiento en pacientes incapaces de ser tratados por vía

oral

Administración intravenosa

Adultos y adolescentes: inicialmente, 0.4 mg/kg/hora en los no fumadores o 0.7

mg/kg/hora en los fumados. Las dosis se deben ajustar en función de los niveles

plasmáticos de teofilina. En los pacientes ancianos y en los que padezcan

insuficiencia cardiaca, cor pulmonale, insuficiencia hepática u otros factores que

reducen el aclaramiento de la teofilina las dosis iniciales deben ser de 0.25

mg/kg/hora.

Niños de 10 a 12 años: inicialmente 0.7 mg/kg/hora. Las dosis deben ajustarse en

función de los niveles plasmáticos de teofilina. En los pacientes con factores de

riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán

en un 50%

Niños de 1 a 9 años: inicialmente 0.8-1 mg/kg/hora. Las dosis deben ajustarse en

función de los niveles plasmáticos de teofilina. En los pacientes con factores de

riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán

en un 50%

Niños a término de hasta 52 semanas de edad: calcular las dosis iniciales utilizando

la siguiente ecuación:

dosis de teofilina en mg/kg/hora = (0.008 x edad en semanas) + 0.21

En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido,

las dosis normales se reducirán en un 50%

B] Tratamiento de mantenimiento por vía oral (teofilina regular) o utilizando dosis

intravenosas intermitentes

Adultos, adolescentes, y niños > 45 kg: Inicialmente 10mg/kg/día (max: 300

mg/día) por vía oral o iv, divididos en dosis cada 6—8 horas. A los 3 días, si la

tolerancia es buena aumentar a 400 mg/día por vía oral o intravenosa en dosis

divididas cada 6—8 horas. Después de 3 días adicionales, si la tolerancia es buena

aumentar hasta 600 mg/día por vía oral o intravenosa divididas en dosis cada 6—8

horas (las dosis máximas usuales son de 800 mg/día). En los pacientes con factores

de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido o en aquellos en los que no es

posible la monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco, las dosis máximas

son de 400 mg/día

Niños de 1 a 15 años y < 45 kg: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) por

vía oral o intravenosa, divididos en dosis cada 4-6 horas. A los tres días, si la

tolerancia es buena la dosis de puede aumentar hasta un 25% para conseguir unas

concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio de 5 a 15 µg/ml.

Las dosis máximas usuales son de 16 mg/kg/día o 600 mg/día repartidos en

administraciones cada 4-6 horas. En los pacientes con factores de riesgo para un

aclaramiento de teofilina reducido o en aquellos en los que no es posible la

monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco, las dosis máximas son de

400 mg/día o 16 mg/kg/día.

Niños a término de hasta 52 semanas de edad: inicialmente 10 mg/kg/día (máx:

300 mg/día). En niños menores de 26 semanas, esta dosis se debe dividir en 3,

administradas cada 8 horas. En los niños mayores de 26 semanas, esta dosis se

divide por 4 y se administran cada 6 horas .En los pacientes con factores de riesgo

para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un

50%. Las dosis se deben en todos los casos para mantener unas concentraciones

plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio de 5 a 15 µg/ml. Las dosis

máximas se pueden calcular mediante la siguiente ecuación:

dosis de teofilina en mg/kg/día = (0.2 x edad en semanas) + 5

C] Tratamiento de mantenimiento por vía oral (teofilina de liberación sostenida)

Se debe seguir la pauta de tratamiento indicada por el fabricante

Adultos y adolescentes: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) en dosis

divididas cada 8-12 horas. Aumentar las dosis mediante incrementos del 25% hasta

mantener las concentraciones plasmáticas de teofilina en el rango 5—15 µg/ml

cuando se haya alcanzado la situación de equilibrio. Las dosis máximas usuales son

de 800 mg/día. En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de

teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%

Niños: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) en dosis divididas cada 8-12

horas. Aumentar las dosis mediante incrementos del 25% hasta mantener las

concentraciones plasmáticas de teofilina en el rango 5—15 µg/ml cuando se haya

alcanzado la situación de equilibrio. Las dosis máximas usuales son de 16

mg/kg/día. En los niños con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina

reducido o en los que no se puedan monitorizar las concentraciones de teofilina, no

se deben administrar más de 16 mg/kg/día

Las teofilinas de acción sostenida se administran usualmente una vez al día, pero

los metabolizadores rápidos pueden necesitar dosis 2 veces al día. Estos pacientes

pueden experimentar síntomas de broncoespasmo al final del intervalo de

protección después de una sola dosis o pueden necesitar dosis mayores que las

recomendadas.

Tratamiento de la toxicidad inducida por el metotrexato:

Administración intravenosa

Adultos y niños de 3 a 16 años: se han administrado dosis de 2.5 mg/kg por infusión

intravenosa en 45-60 minutos. En el 60% se observó la completa remisión de los

síntomas neurotóxicos

Tratamiento de la apnea neonatal de los prematuros

Administración intravenosa (inicial)

Neonatos prematuros: administrar una dosis de 4 mg/kg de teofilina en infusión

intravenosa en 20-30 minutos, dosis que ocasiona unas concentraciones

plasmáticas máximas de 8—10 µg/ml

Nota: para esta indicación la cafeína es el fármaco de elección

Administración intravenosa u oral (mantenimiento):

Neonatos prematuros > 24 días: inicialmente, 1.5 mg/kg i.v u oral cada 12 horas.

Las concentraciones máximas de teofilina en el estado de equilibrio deben situarse

entre 5—10 µg/ml. Se deben monitorizar frecuentemente la situación clínica y las

concentraciones de teofilina

Neonatos prematuros < 24 días: inicialmente, 1.0 mg/kg i.v u oral cada 12 horas.

Las concentraciones máximas de teofilina en el estado de equilibrio deben situarse

entre 5—10 µg/ml. Se deben monitorizar frecuentemente la situación clínica y las

concentraciones de teofilina

Tratamiento de la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia

cardiaca crónica y disfunción sistólica

Administración (teofilina de acción sostenida)

Adultos: el tratamiento con 3.3 mg/kg dos veces al día durante 5 días a 15

pacientes con insuficiencia cardiaca y apnea del sueño, redujo considerablemente

los episodios de apnea. Las concentraciones séricas medias el día 5 fueron de 11.3

µg/ml

Muchas condiciones y muchos fármacos reducen el aclaramiento de la teofilina con

el correspondiente aumento del riesgo de toxicidad. Entre las enfermedades que

reducen el aclaramiento de la teofilina se encuentran el cor pulmonale, la

insuficiencia cardiaca congestiva, las enfermedades hepáticas (cirrosis, colestasis o

hepatitis aguda) y la fiebre. También se encuentra reducido el aclaramiento de la

teofilina en el tercer trimestre del embarazo, en la sepsis y en el hipotiroidismo.

Por el contrario, el aclaramiento de la teofilina está aumentado en los fumadores,

en el hipertiroidismo y en la fibrosis quística.

En todos estos casos, se debe prestar especial atención a los niveles plasmáticos de

teofilina

Pautas para el ajuste de las dosis:

Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio < 9.9 µg/ml: si

los síntomas no están controlados y la medicación actual es bien tolerada,

aumentar las dosis en un 25% y determinar los niveles alos tres días.

Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio = 10-14.9 µg/ml:

si los síntomas están controlados y las dosis son bien toleradas, mantener las

mismas y determinar las concentraciones plasmáticas de teofilina a intervalos de 6

a 12 meses. Si los síntomas no están controlados y las dosis son toleradas,

considerar un aumento de las mismas

Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio = 15-19.9 µg/ml:

con objeto de disponer de un mayor margen de seguridad, reducir la dosis en un

10% incluso si el paciente tolera bien la medicación

Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio = 20-24.9 µg/ml:

reducir la dosis en un 25% aunque no se hayan presentado efectos adversos y

volver a determinar los niveles plasmáticos del fármaco a los 3 días

Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio > 30 µg/ml:

discontinuar la teofilina y tratar la sobredosis de la forma adecuada. Chequear las

concentraciones plasmáticas cada 2-4 horas para comprobar la eficacia del

tratamiento y tomar otras decisiones. Si se decide continuar con la teofilina

administrar a los 3 días el 50% de la última dosis

Pacientes con insuficiencia hepática: en niños y adultos reducir la dosis inicial en un

50%, determinar los niveles plasmáticos del fármaco y valorar la respuesta. En

niños de menos de 1 año de edad determinar con frecuencia los niveles plasmáticos

dado que estos niños tienen un metabolismo hepático inmaduro

Pacientes con insuficiencia renal: en adultos y niños de > 3 meses de edad, no se

acumulan la teofilina y sus metabolitos en el caso de insuficiencia renal. En los

niños de < 3 meses de edad, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se

excreta en la orina. En estos niños se deben determinar con frecuencia los niveles

plasmáticos de teofilina

 CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

 

La teofilina está contraindicada en pacientes que haya mostrado una reacción de

hipersensibilidad a la teofilina o a cualquiera de los componentes de cualquiera de

las formulaciones comerciales.

La teofilina tiene un margen terapeútico muy estrecho, lo que quiere decir que las

concentraciones plasmáticas terapéuticas están próximas a las concentraciones

que producen síntomas de toxicidad. Las dosis de teofilina deben ser individualizas

y los niveles plasmáticos monitorizados con frecuencia

Los pacientes con enfermedades cardíacas deben ser cuidadosamente

monitorizados para evitar las reacciones adversas de la teofilina. En los pacientes

con insuficiencia cardiaca congestiva (incluyendo cor pulmonale), pueden ser

necesarios reajustes en las dosis debido a que la teofilina puede reducir su

aclaramiento hasta en un 50%. Por otra parte, la teofilina puede exacerbar arritmias

cardíacas existentes y deberá ser administrada con precaución en pacientes con

este riesgo.

 

La teofilina aumenta la demanda de oxígeno y debe prescribirse con precaución a

pacientes con enfermedad coronaria, especialmente en los que han experimentado

un infarto de miocardio. Los pacientes con hipotiroidismo, edema pulmonar agudo,

sepsis con fallo multiorgánico o shock muestran un aclaramiento reducido de la

teofilina. Por el contrario, en los pacientes con hipertiroidismo o fibrosis quística la

teofilina experimenta un aclaramiento más rápido. En todos estos casos, deben

monitorizarse cuidadosamente los niveles plasmáticos de teofilina.

 

Los pacientes con acidemia no compensada muestran un aumento del volumen de

distribución de la teofilina debido a una reducción de la unión de esta a las

proteínas del plasma. Para evitar los efectos tóxicos se deben monitorizar los

niveles plasmáticos de teofilina libre.

 

La teofilina es metabolizada en el hígado: los pacientes con cirrosis, hepatitis

aguda, o colestasis pueden necesitar una dosis más bajas. En los fumadores

jóvenes, el aclaramiento de la teofilina puede aumentar hasta en un 50% y en los

fumadores mayores, este aumento puede alcanzar el 80%. Después de una semana

de abstinencia de tabaco el aclaramiento de la teofilina es ya sólo un 40% mayor

que en los no fumadores. Es necesario monitorizar cuidadosamente los niveles

plasmáticos de teofilina, tanto en los fumadores como en los que han dejado

recientemente de fumar. En los fumadores pasivos, también se observa un

aumento de hasta el 50% en el aclaramiento de este fármaco.

 

Los pacientes que consumen alcohol regularmente, pero que no muestran

disfunción hepática pueden necesitar una dosis de teofilina superiores a lo normal.

Los ancianos y los niños de menos de 1 año de edad tienen un metabolismo

hepático menos desarrollado por lo que se necesitan menos dosis. Igualmente, en

los neonatos de menos de 3 meses de edad, parte de la teofilina se excreta por vía

renal (aproximadamente un 50%). En estos niños las dosis de teofilina se deben

reducir en el caso de que exista una insuficiencia renal.

 

Las infecciones víricas, la fiebre prolongada y la vacuna de la gripe reducen el

aclaramiento de la teofilina. Debe considerarse la administración de dosis más

bajas. Igualmente la teofilina se debe utiliza con precaución en los pacientes con

infecciones respiratorias o hipoxemia.

Debido a que la teofilina estimula la secreción gástrica, se debe utilizar con

precaución en los pacientes con gastritis o úlcera péptica.

 

La teofilina relaja los músculos lisos y puede aumentar la retención urinaria: se

debe usar con precaución en pacientes con hipertrofia prostática

La teofilina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. La

teofilina no es teratogénica, pero su uso durante el embarazo puede ocasionar

concentraciones plasmáticas potencialmente tóxicas en el neonato. Además, se ha

observado una reducción del aclaramiento de la teofilina en el tercer trimestre, lo

que puede acentuar sus efectos tóxicos.

 

La teofilina se excreta en la leche materna y puede producir en el neonato

taquicardia, irritabilidad y otros síntomas de la toxicidad de la teofilina. Además, la

teofilina se excreta en la leche en concentraciones similares a las que encuentran

en el plasma de la madre. Si la teofilina se administra durante la lactancia, se

deberán vigilar estrechamente al bebé.

 

La teofilina se debe usar con precaución en los pacientes con historia de epilepsia

debido a que puede exacerbar las convulsiones.

 

Los resultados de algunas pruebas de laboratorio pueden ser alterados por la

teofilina. Pueden observarse aumentos erróneos debidos al fármaco en los niveles

de glucosa, ácidos grasos libres, (colesterol y HDLs), y ácido úrico, y en la excreción

urinaria de cortisol. También se reportado descensos transitorios de triyodotironina.

Estas alteraciones deberán ser tenidas en cuenta, si se realizan estas pruebas de

sangre y orina durante un tratamiento con teofilina.

El aclaramiento de la teofilina se reduce en el hipotiroidismo, pero vuelve a la

normalidad cuando esta condición es tratada. Pueden ser necesarios reajustes en la

dosis cuando se utilizan hormonas tiroideas

INTERACCIONES

El propranolol y posiblemente otros beta-bloqueantes pueden reducir el

aclaramiento hepático de la teofilina con el consiguiente riesgo de un aumento de la

toxicidad. El propranolol inhibe la desmetilación hepática de la teofilina y, aunque el

atenolol y el nadolol no tienen este efecto, sus efectos sobre los músculos lisos

bronquiales se oponen a los de la teofilina. No hay que descartar un efecto parecido

por parte de los beta-bloqueantes oftálmicos como el levobunolol o el timolol ya

que estos fármacos muestran efectos sistémicos tras su aplicación oftálmica.

 

El alopurinol en dosis elevadas (600 mg o más) reduce el aclaramiento de la

teofilina, pero este efecto no se observa con dosis más bajas.

 

La teofilina es metabolizada en el hígado por el sistema enzimático del citocromo

P450 y por lo tanto, los fármacos que inhiben estas enzimas reducen su

aclaramiento con el correspondiente aumento del riesgo de toxicidad. Se han

descrito casos de toxicidad con la administración concomitante de teofilina y

cimetidina. Otros antagonistas H2 como la ranitidina o la famotidina no

interaccionan de esta manera con la teofilina, si bien existen algunas

comunicaciones que señalan una toxicidad después de ranitidina y famotidina.

 

Algunos antagonistas del calcio reducen el aclaramiento de la teofilina, pero esta

interacción solo es significativa en el caso del verapamilo. Se deberán extremar las

precauciones si ambos fármacos se prescriben simultáneamente, en particular si el

pacientes está tratado con otros inhibidores de las enzimas hepáticas o padece

alguna insuficiencia hepática.

 

El disulfiram inhibe la desmetilación e hidroxilación de la teofilina, siendo esta

interacción muy significativa. Se deben reducir las dosis de teofilina en pacientes

tratados con disulfiram.

 

Los antibióticos macrólidos como la eritromicina y troleandomicina pueden inhibir el

aclaramiento de teofilina. Parece ser que la eritromicina afecta al aclaramiento de

la teofilina pero solo cuando las concentraciones plasmáticas son superiores a los

15 µg/ml. Por su parte, la teofilina puede aumentar el aclaramiento de la

eritromicina. Otros antibióticos macrólidos como la azitromicina o la claritromicina

no parecen interaccionar con la teofilina en la misma medida que lo hace la

eritromicina.

 

La isoniazida reduce el aclaramiento de la teofilina siendo dicha reducción

proporcionales a las dosis del antituberculoso y a la duración del tratamiento. Se

han comunicado casos de toxicidad por teofilina en pacientes tratados

concomitantemente con isoniazida.

 

Igualmente, la mexiletina reduce el aclaramiento de la teofilina, recomendándose

una reducción de la dosis de teofilina si ambos fármacos se administran

simultáneamente.

 

Las quinolonas interfieren de una forma variable con la teofilina: la enoxacina

reduce el aclaramiento de la teofilina en un 75%, la ciprofloxacina y la pefloxacina

en un 31%, y la norfloxacina en un 15%. En el caso de otras quinolonas, se

desconoce la interacción o los datos son contradictorios. En cualquier caso, si se

inicia un tratamiento con una quinolona en pacientes medicados con teofilina se

deberán tomar precauciones, en particular los pacientes padecen de insuficiencia

hepática o están siendo tratados con otros fármacos inhibidores de las enzimas

hepáticas.

 

La fluvoxamina es un potente inhibidor de la isoenzima CYP1A2, una enzima

importante en el metabolismo de la teofilina. La administración de fluvoxamina a

pacientes estabilizados bajo teofilina puede resultar en un aumento de las

concentraciones plasmáticas de la xantina con el correspondiente riesgo de

toxicidad.

 

El lansoprazol, un inhibidor de la bomba de protones ampliamente utilizado como

"protector gástrico" es metabolizado por la CYP3A4, una enzima que también

participa en el metabolismo de la teofilina. Se ha observado un ligero aumento

(10%) en el aclaramiento de la teofilina cuando se administró concomitantemente

el lansoprazol. Es posible que sean necesarios reajustes en las dosis de teofilina

cuando se inicia o se retira el lansoprazol .

 

Los fármacos que estimulan el metabolismo de la isoenzima CYP1A2 (barbitúricos,

carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampina, etc.) pueden acelerar el

aclaramiento de la teofilina si se prescriben concomitantemente. Además, debido a

la larga semi-vida del fenobarbital pueden ser necesarios varios días para que sean

evidentes sus efectos sobre la farmacocinética de la teofilina. Probablemente sea

necesario aumentar las dosis de teofilina para mantener unos niveles plasmáticos

eficaces. Sin embargo, lo que es todavía más importante es la toxicidad por teofilina

que puede desarrollarse cuando se discontinua el fenobarbital si no se reducen las

dosis. Por su parte, le teofilina puede inhibir la adecuada absorción de la fenitoína.

 

El uso concomitante de teofilina y efedrina aumenta el riesgo a desarrollar arritmias

cardíacas. De la misma manera, otros fármacos simpaticomiméticos y otras

xantinas pueden interaccionar de la misma manera, produciendo efectos adversos

tales como nerviosismo, irritabilidad e insomnio. Algo parecido puede ocurrir

cuando se administran anestésicos generales inhalados a pacientes medicados con

teofilina.

 

El aclaramiento de teofilina se reduce sustancialmente cuando la ticlopidina y la

teofilina se administran concomitantemente. Se deben monitorizar los niveles

plasmáticos de teofilina cuando se añade o se retira la ticlopidina al tratamiento.

 

Los interferones alfa-2a y alfa-2b pueden reducir el aclaramiento de la teofilina con

el consiguiente incremento de los niveles plasmáticos, incremento que puede llegar

a ser del 100%. Además, esta inhibición del aclaramiento de la teofilina es

proporcional a las dosis de interferones. Los pacientes tratados con estos fármacos

deberán ser cuidadosamente vigilados por si aparecieran síntomas de toxicidad por

teofilina.

 

La teofilina puede aumentar el aclaramiento renal del litio, reduciendo su

efectividad terapéutica.

Aunque la información sobre la propafenona es limitada, parece ser que este anti-

arritmico afecta al aclaramiento de la teofilina. En varios pacientes se ha observado

un aumento de las concentraciones plasmáticas de teofilina cuando se añadió la

propafenona y al menos en un caso, aparecieron síntomas evidentes de toxicidad

por teofilina.

 

Por el contrario, se han detectado concentraciones plasmáticas menores de lo

normal cuando se administró prednisona, aunque la significancia clínica fue escasa.

 

En un pequeño número de pacientes con leucemia o linfoma con neurotoxicidad

inducida por metotrexato, la teofilina redujo los síntomas de neurotoxicidad, la cual

se debe a los elevados niveles de adenosina en el sistema nervioso central. Sin

embargo, no parece que la teofilina antagonice los efectos terapéuticos del

metotrexato.

 

Se ha observado que el ketoconazol reduce las concentraciones plasmáticas de la

teofilina cuando esta se administra en forma de comprimidos de acción sostenida,

lo que no ocurre cuando la teofilina se administra por vía intravenosa. Como es bien

sabido, el ketoconazol es un potente inhibidor de las enzimas hepáticas que

metabolizan la teofilina, por lo que deberían aumentar los niveles plasmáticos de

esta y no, como ocurre, lo contrario. Este fenómeno se interpreta como que el

ketoconazol interfiere con la absorción oral de la teofilina. Sin embargo, debido a

que esta interferencia sola ha sido observada en un caso, se requieren más datos

clínicos para poder llegar a una conclusión

 

Cuando la teofilina se administra con ritonavir, sus concentraciones plasmáticas

máximas y biodisponibilidad (AUC) se reducen en un 52% y 43%, respectivamente.

Pueden ser necesarios aumentos en la dosis de teofilina.

 

El zileuton, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, puede interaccionar con la teofilina al

inhibir el metabolismo de esta, al ser el zileuton un inhibidor de la isoenzima

CYP3A4. Se ha comprobado que las concentraciones plasmáticas de teofilina

aumentan en un 100% cuando se añade el zileuton a los tratamientos con teofilina.

Por lo tanto, se recomienda reducir las dosis de teofilina en un 50% cuando se

añade este antiinflamatorias y, como de costumbre, monitorizar con frecuencia los

niveles plasmáticos de la xantina.

 

Igualmente, el zafirlukast, un antagonista del receptor de los leucotrienos, inhibe las

isoenzimas CYP2C9 Y CYP3A4 y se han observado casos de toxicidad por teofilina

cuando se añadió el zafirlukast a pacientes medicados con teofilina. Se deberán

vigilar los posibles síntomas de toxicidad y monitorizar los niveles plasmáticos de

teofilina.

 

El sevelámero puede interferir con la absorción de otros medicamentos,

interferencia que puede ser clínicamente significativa con fármacos como la

teofilina que tienen un margen terapéutico muy estrecho. Esta interferencia puede

ser minimizada si la teofilina es administrada una hora antes o 3 horas después de

la dosis de sevelámero.

 

El modafinilo es un inductor de la isoenzima microsomal hepática CYP3A4 y, de esta

manera puede alterar el metabolismo de algunos fármacos. Aunque la teofilina es

solo parcialmente metabolizada por esta enzima, puede ocurrir que su eficacia

terapéutica disminuya cuando se añade el modafinilo al tratamiento.

Los frutos de la evodia (Evodia rutacarpae) que se utilizan en algunos países para el

tratamiento de la diarrea reducen significativamente los niveles plasmáticos de

teofilina en la rata. Se desconoce la significancia clínica de este hallazgo.

El pomelo contiene una serie de bioflavonoides que afectan los sistemas

enzimáticos del citocromo P450, en particular las isoenzimas CYP3A4 Y CYP1A2, que

son utilizadas muy frecuentemente por el hígado para metabolizar fármacos. Estos

bioflavonoides actúan como sustrato de estas enzimas inactivándolas o

inhibiéndolas. Es suficiente un vaso de 250 ml de zumo de pomelo para que se

desarrolle una actividad antienzimática significativa.

REACCIONES ADVERSAS

 

Las reacciones adversas gástricas pueden ser locales, de tipo irritante, o estar

mediadas por un efecto central. Las más frecuentes son las náuseas/vómitos y el

dolor abdominal: este último se desarrolla sobre todo en los pacientes acostados

debido a una esofágicos por reflujo. Son más susceptibles a esta reacción adversa

los niños de menos de 2 años y los ancianos. Otras reacciones adversas de tipo

digestivo incluyen calambres abdominales, anorexia y, posiblemente hematemesis.

La irritación gástrica puede ser minimizada cuando la teofilina se administra con las

comidas o con un vaso de leche.

 

Tanto los efectos gástricos como los que ocurren sobre el sistema nervioso central

pueden ser minimizados si las dosis de teofilina se van escalando a lo largo de una

semana. Los vómitos reiterados son indicativos de una toxicidad por la teofilina,

debiéndose investigar sus niveles plasmáticos.

 

Entre las reacciones adversas sobre el sistema nervioso central se

encuentran las cefaleas, ansiedad, agitación, insomnio, mareos y

convulsiones. Estas reacciones son más frecuentes en los niños y cuando

la teofilina se administra por vía intravenosa. Pueden producirse serias

reacciones adversas sin previo aviso. En muchos casos, la reducción de la

dosis de teofilina hacer desaparecer estos efectos secundarios sobre el

SNC, pero en ocasiones es necesario discontinuar el fármaco

La teofilina es un débil diurético e inotrópico positivo y puede producir

una ligera diuresis. También reduce las resistencias periféricas, aumenta

el gasto cardíaco y tiene un efecto central sobre el vago. Se han descrito

palpitaciones, bradicardia sinusal, extrasístoles, hipotensión, taquicardia

ventricular y parada cardiaca. Aunque los efectos secundarios cardíacos

suelen ser débiles y pasajeros pueden desarrollarse otros más graves

como arritmias ventriculares sin previo aviso. Esta toxicidad de la teofilina

parece tener lugar más frecuentemente después de sobredosis crónicas

que se han corregido que después de una sobredosis aguda. En los casos

de sobredosis aguda son más probables la hipotensión, la hipokaliemia y

la acidosis metabólica.

 

Se han comunicado casos de taquicardia auricular multifocal, flutter, contracciones

ventriculares prematuras y otras arritmias ventriculares en pacientes con hipoxia

debida a la EPOC, con concentraciones plasmáticas de teofilina > 15 µg/ml