La Trombosis: una plaga* del siglo XXI - Universidad … · Trombosis Venosa Profunda Enfermedad...
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Molina, "ciudad de la ciencia y
de la innovación"
La Trombosis: una plaga* del siglo XXI
Prof. Vicente Vicente GarcíaSº de Hematología y Oncología Médica
Hospital Universitario Morales MeseguerMurcia
* Plaga: “Enfermedad o desgracia que afecta a gran parte de una población y que causa un daño grave”
Causas de Muerte
en el Mundo
52%
5%
12%
14%
19%
24%
0 10 20 30 40 50 60
Atherothrombosis*
Cancer
Infectious Disease
Pulmonary disease
Violent death
AIDS
The World Health Report 2001. Ginebra: OMS; 2001.
Mortalidad (%)
SIDA
Violencia
Enf. Pulmonar
Enf. Infecciosas
Cancer
Enf. Vascular
¿ Que vamos a ver ?
• Relevancia de la trombosis en salud pública
• Manifestaciones clínicas de la Enfermedad Tromboembólica
• ¿Porqué sucede la trombosis? Mecanismos de formación del trombo
• Factores predisponentes a la trombosis
• Terapia antitrombótica
PAISESDesarrollados No Desarrollados
1990 5 mill. 9 mill.2020 6 mill. 19 mill.
Incremento (%)25% 200%
Muerte por Causa Vascular en el Mundo
Principales Manifestaciones de la
Enfermedad Vascular
Embolismo Pulmonar
EnfermedadCerebrovascular
Infarto de Miocardio
Trombosis Venosa Profunda
Enfermedad Arterial Periférica
ETV 65.000 casos
- EP ( 50%)
IM 70.000 casos
ACV 85.000 casos
Otras localizaciones (?)
¿ Es igual la Trombosis
arterial que la venosa ?
¿ Se tratan igual ?
SISTEMA HEMOSTATICO
Tríada
de Wirchow
- 1850 -
Pared Vascular
Flujo Sanguíneo
(éstasis)
Proteínas de la sangre
Triada de Virchow 1850
A. Endotelio venoso
B. Endotelio arterial
Furie B and Furie B. N Engl J Med 2008;359:938-949
Response to Vascular InjuryMecanismos de activación plaquetaria
Subendotelioes
Protrombótico
Rutas de activación plaquetaria
Colágeno expuesto
Endotelio
FvW
GpIIb/IIIa
AdhesionAdhesión
GpIIb/IIIa Agregación
TXA2
ADPTROMBINA
Activación PlaquetariaA B
AB C
Coágulo de plaquetas-Fibrina
Trombosis
Arterial
Infarto Agudo de Miocardio
Accidente Cerebrovascular
(Ictus)
Formación del trombos en territorios arteriales
Vaso ateromatoso
Placa
lipídicaAdhesión, activación
y agregaciónplaquetarias
Rotura de la placa
Formación del trombo
Oclusióntrombótica
IAM
ACV
Muerte
vascular
Infarto de Miocardio
Accidente cerebro vascular
Isquemia arterial periférica
FACTORES DE RIESGO
TROMBOSIS ARTERIAL
* Tabaco* Colesterol* Obesidad* Diabetes
* DislipemiaEtc
PROFILAXIS FARMACOLÓGICA
Antiagregantes Plaquetarios
GPIb/IX/V
αIIb
β3
GPVI
+
Colágeno
G a q
G a 1 2
G a i
PAR - 1
Trombina
G a q
G a 1 2
PAR - 4G a q
P 2Y1
G a i
P 2Y1 2
G a z
a 2 A
G a qG a 1 2
T P
ADP
Epinefrina
T XA 2
Fibrinógeno
FvW
-
Señal
Fuera-dentrog
FvW Trombina
a2b1
Señal dentro-fuera
Receptores Plaquetarios - diana de antiagregantes -
ASPIRINA
Tienopiridinas
Inhibe liberación de TXA2
FACTORES DE RIESGO
TROMBOSIS VENOSA
* Cirugía* Fracturas
* Inmovilización* Anticonceptivos orales
* Cáncer* Embarazo y puerperio
Etc
INCIDENCIA DE TROMBOSIS VENOSA SINTOMATICA
1,5 por 1000 personas/año
Embolismo Pulmonar, cerca del 50% de los pacientes
La incidencia aumenta críticamente a partir de los 60 años.
Mortalidad de la Embolia pulmonar en pacientes hospitalizados11%
TRATAMIENTO TVP
ANTICOAGULACIÓN
LA ARRITMIA - FIBRILACION AURICULAR - SE ASOCIA A UN INCREMENTO EN EL RIESGO DE ICTUS (EMBOLIA)
• La fibrilación auricular (FA) es un potente factor de
riesgo para el ictus y el embolismo sistémico, incrementando el riesgo entre 5 y 6 veces
• Los ictus relacionados con la FA suelen ser más graves, con mayor mortalidad y discapacidad
• La anticoagulación oral es efectiva para la
prevención del ictus en estos pacientes
• Es muy importante sentar la indicación de tromboprofilaxis y cual es la más adecuada para cadapaciente
Hart, Ann Intern Med 2007
HNF
ACO
HBPM
Anti-IIa
ACODs
EVOLUCIÓN DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE
En terapia 1,5%
EstandarizaciónINR
Parenterales
Orales
Antivitaminas K: Mecanismo de acciónVitamina K
Síntesis de factores de coagulación no funcionantes
VII
IX
X
II
Disponibilidad de Vit K reducida
Anticoagulantes
orales
Ciclo de la vitamina K
Fármacos Antivitaminas K
Comunicación médico/pacienteEdad y peso
Interacciones farmacológicas y Productos de herboristeria
Dieta
Disfunción hepática Estados hipermetabólicos
Genes
FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE EL EFECTO DE ANTICOAGULANTES ORALES
Estrecha ventana terapéutica
Incremento del riesgohemorrágico
Reducción de eventos trombóticos
Tratamiento anticoagulante
Rango terapéutico de la anticoagulaciónValor del INR en el momento del ictus o hemorragia
intracraneal en pacientes con FA
Hylek, NEJM 2005
Ictus isquémico
Hemorragia intracraneal
International Normalized Ratio
20
15
10
5
1
1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0
Rango terapéutico
de INR
Riesgo de ictusINROdds ratio (IC 95%)
1.7 2.0 (1.6–2.4)
1.5 3.3 (2.4–4.6)
1.3 6.0 (3.6–9.8)
Antivitaminas K- Fortalezas y debilidades -
Fármacos de gran utilidad terapéutica
Muy malas características farmacológicas
* Respuesta no predecible( Interacción con fármacos, alimentos, inicio lento, etc)
* Mecanismo de acción( Sobre proteínas procoagulantes- FII, VII, IX y X – y anticoagulantes – PC y PS -)
* Necesidad de estricto control biológico periódico Estrecha ventana terapéutica
* Vida media largaDificultad para revertir
Nuevos anticoagulantes orales- ¿ que les pediríamos ? -
* Mejorar el perfil de eficacia y seguridad
* Mejora de las características farmacológicas- Efecto anticoagulante y farmacodinámico predecible y mantenido -
* No control biológico
* Fácil control de complicaciones hemorrágicas
* Tratamiento coste efectivo
Ventana Terapéutica ampliaInicio de anticoagulación inmediato
No interacción con fármacos y alimentosNo regulación genética
Warfarina Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Diana VKORC1 Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa
Profármaco No Si No No No
Biodisponibilidad >95% 6% >80% >50% 50%
T (max) 72-96 h 2 h 2.5-4 h 3 h 1-2 h
Vida media 40 h 12-14 h7-13 h (sanos),
9-13 h (ancianos)8-13 h 8-11 h
Monitorización INR No
Administración VO c/24 h VO, c/12-24 h VO, c/12-24 h VO, c/12 h VO, c/24 h
AclaramientoRenal
NO 80% 68%(la mitad como droga inactiva)
25% 40%
Interacciones CYP 2C9, 3A4, 1A2Inhibidores de P-
gpInhibidores de CYP3A4
Inhibidores de P-gp
ANTICOAGULANTES ORALES
CARACTERÍSTICAS
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
EFICACIA SEGURIDAD
De CaterinaR et al, Circulation 2012;59:1413-1425
Síndrome HemorrágicoSíndrome Trombótico
PINTURAS DE ALTAMIRA(15.000--20.000 a.C.)
Biblioteca Nacional de ParísMilagro de San Luis IX
( siglo XII)
Nutrición
Sociedad (bélica y rural) (estrés y ciudad)
Hábitos (ejercicio físico) (sedentaria)
Expectativas de vida (corta <50 años) (> 80 años)
HEMORRAGIA TROMBOSIS
Polimorfismos protrombóticos
- La paradoja evolutiva -
Molina, "ciudad de la ciencia y
de la innovación"
La Trombosis: una plaga del siglo XXI
Prof. Vicente Vicente GarcíaSº de Hematología y Oncología Médica
Hospital Universitario Morales MeseguerMurcia
TROMBOFILIA HEREDITARIA
- Pacientes no seleccionados-
España/Italia
Murciaa Valenciab Palermoc
CASOS 254 229 1.238
AT (%) 0.5 0.5 0.6
PC (%) 1.5 1.7 1.5
PS(%) 1.5 1 1.5
FV Leiden (%) 17.6 12.2 17.2
FII 20210 A(%) 8.3 7.5 10
TOTAL (%) 29.4 22.7 30.8
a) Tabernero et al, Am.J. Hematol, 1991; González-Conejero et al, Blood 2001.
b) Aznar et al, Haematologica, 2000.c) Margaglione et al, Haematologica, 2001.
Biosíntesis de TxA2
Glicerofosfolípidos
AA
PGH2
TxA2
Glicerofosfolípidos
AA
PGH2
TxA2
Constitutiva: Plaquetas Inducible: Monocitos, etc
PLA2c/PLA2s PLA2c
COX-1
Sintetasas
COX-2
Sintetasas
TxB2
11-dehidro-TxB2 2,3-dinor-TxB2
Hidrólisis no enzimática
ß-oxidación11-dehidro-deshidrogenasa
Mortalidad de la Embolia pulmonar en
pacientes hospitalizados
11%
Diferencias “conceptuales” entre anticoagulantes orales Clásicos y Nuevos
ACOs Clásicos ACODs Nuevos
Diana Múltiple (II,VI,IX,X, PC y PS)
Única (IIa o Xa)
Mecanismo de Acción Indirecto (Gammacarboxilación) Directo(Inhibición directa)
Rapidez de acción NO Si (2h-4h)
Respuesta No predecible(Genética, alimentación, fármacos, etc)
Predecible - estable
Dosis Variable Fija (cada 12h o 24h)
Control biológico Obligatorio No
Experiencia Clínica Larga Corta
Uso en Insuficiencia Renal Si Limitaciones
Polimorfismos Genéticos (SNIPs, Single
Nucleotide Polimorphisms)
¨Funcionales¨ ¨Anónimos¨
Con Sin
¨Repercusión en la codificación proteica o
expresión génica¨
GAC AGG CGA GGA ATA . . .
D R R G I
GAC AGG CAA GGA ATA . .
D R Q G I.
GAC AGG CAA GGA ATA . . .
D R Q G I
GAC AGG CAA GAA ATA . . .
D R Q G I