La Tuberculosi. Raons i Tractament.

EL TRACTAMENT DE LA TUBERCULOSI

Per què 6 mesos?

Per què 4 fàrmacs?

Marc ValeraMaria Vall

Laura VargasAina Vila

David Viñas

Tutor: Julià GonzálezFacultat de Medicina Casanova - UB

Tractament de la tuberculosi

Contenido1. Introducció................................................................................................................................................................................... 4

2. Història.......................................................................................................................................................................................... 4

3. Epidemiologia............................................................................................................................................................................. 5

4. Patogènia (evolució de la infecció?)..................................................................................................................................6

Tuberculosi primària....................................................................................................................................................................6

Tuberculosi secundària............................................................................................................................................................... 7

Característiques anatomo-patològiques..............................................................................................................................8

Transmissió...................................................................................................................................................................................... 9

Característiques del M.tuberculosis (no és propi de Patogènia)..............................................................................9

Via d’entrada i resposta inicial.............................................................................................................................................. 10

Factors de risc............................................................................................................................................................................... 11

5. Evolució històrica del tractament de la tuberculosi................................................................................................11

Els inicis del tractament: abans de l’estreptomicina....................................................................................................11

Descobriment de l’estreptomicina i la prevenció de resistències..........................................................................12

La necessitat d’un tractament amb diferents fàrmacs................................................................................................12

La isoniazida.................................................................................................................................................................................. 14

La introducció del tractament domiciliari........................................................................................................................15

Actuacions sense impacte........................................................................................................................................................15

6. Bases bacteriològiques i principis generals del tractament actual...................................................................16

Poblacions bacil·lars i acció dels fàrmacs sobre aquestes.........................................................................................16

Bases per una administració farmacològica correcta..................................................................................................20

Protocols estàndard del tractament de la tuberculosi................................................................................................20

Tractament en situacions especials:...................................................................................................................................22

7. Prevenció de l’aparició de resistències.........................................................................................................................23

8. Noves propostes......................................................................................................................................................................24

Noves combinacions de fàrmacs...........................................................................................................................................24

Vacunes............................................................................................................................................................................................ 29

9. Conclusions............................................................................................................................................................................... 30

Referències.......................................................................................................................................................................................... 31

Medicina UB-Clínic Microbiologia Mèdica 2


1. Introducció

La tuberculosi és una malaltia infecciosa i transmissible de distribució universal, amb una història progressiva d’agressió a l’espècie humana. Aquesta malaltia ha estat, molt probablement, la malaltia que més mal ha causat a l’espècie humana al llarg de tota la seva història, i, Mycobacterium tuberculosis, l’agent infecciós que més morts ha causat. Actualment, és el patogen que causa més morts actuant com a patogen únic.1

Tisis és el nom amb el què s’ha conegut a la tuberculosis al llarg de milers d’anys i prové del grec, on significava consumpció.

L’espècie bacteriana més representativa causant de la tuberculosi és Mycobacterium tuberculosis o bacil de Koch, pertanyent al complex Mycobacterium tuberculosis.

2. Història

Es creu que l’origen del micobacteri que coneixem actualment es remunta al neolític. Sembla que amb la domesticació d’animals bovins, Mycobacterium bovis (que causava una malaltia endèmica en animals) experimentaria una mutació a M. tuberculosis, que infectaria a l’espècie humana en contacte amb aquests animals i per tant, subsistiria en el procés de selecció natural. S’han trobat lesions raquídies característiques de la tuberculosi en ossos datats del neolític, i alguns autors consideren la tuberculosi la primera malaltia a la que es va enfrontar l’espècie humana.

Segons evidències històriques de cultures i civilitzacions de tots els temps, la malaltia sempre ha estat considerada molt greu i difícil de curar. En molts llibres antics es proposen tractaments per la síndrome, encara que en la majoria de casos el mateix text inclou l’elevada ineficàcia de la proposta. El tractament solia incloure el consum de llet.

A principis del segle XVII, a Europa, hi va haver una epidèmia que va ser coneguda com la Gran Plaga Blanca. Va durar uns 200 anys, arribant a ser la primera causa de mort. Es creu que va poder matar el 25% de la població. L’alt contagi s’atribueix a la manca de sanitat i d’higiene i a l’elevada densitat poblacional de les ciutats. Arrel de les migracions, va ser transportada també a Amèrica.

A partir de la Il·lustració, amb l’inici de l’examinació de cossos en les autòpsies, es van començar a establir objectivament els danys causats per la malaltia. Començaren a sorgir teories sobre el medi de contagi, i s’anaren catalogant les diferents etapes i variants en funció dels òrgans afectats.

Un segon pic de la malaltia va arribar a finals del segle XVIII i durant el segle XIX arrel de la migració massiva de camperols cap a la ciutat, on hi havia molt de risc de contagi, sobretot per la manca d’higiene i les vivendes comunitàries.

Des de finals del XIX, i amb poc més d’un segle, el coneixement de la malaltia ha experimentat un creixement exponencial. Encara era segle XIX quan es va demostrar que la malaltia



era contagiosa si s’inoculava el pus de les ferides (J.A. Villemin, 1865), quan es va descobrir l’agent patogen (R. Koch, 1882)2 i quan van sorgir els raigs X, que han esdevingut ambdues coses la base del diagnòstic i seguiment de la malaltia fins els nostres temps. Des d’aleshores, són molts els aspectes patogènics que s'han descrit i s’avança de forma constant en relacionar la simptomatologia amb el mecanisme d’acció del patogen.

Robert Koch és àmpliament conegut per haver descobert el bacil tuberculós, l’any 1882. Per això, també s’anomena al bacil pel seu nom; bacil de Koch.

Amb l’entrada del segle XX i el rigor científic, les mesures de prevenció, diagnòstic i tractament es van anar encarrilant cap a una perspectiva més coherent. Tot i així, malgrat l’actual coneixement de la malaltia, del seu agent causal, i de la creació de potents fàrmacs, encara no ha estat possible eradicar la malaltia. Aquest problema s’atribueix a les taxes de mutació i al metabolisme lent i altament depenent del medi del bacteri, que li confereix una capacitat especial per crear reservoris insensibles als fàrmacs i a que la llargada del tractament facilita el seu incompliment.

A més, la situació ha empitjorat en els últims anys degut a l’increment del nombre de persones immunodeprimides (per VIH, tractaments immunosupressors...) i l’aparició d’agents patògens multiresisitents a varis fàrmacs (degut a l’exposició de les poblacions de bacteris als antibiótics).

3. Epidemiologia

L’ona epidèmica de la tuberculosi s’inclou en el patró de les ones epidèmiques de les malalties infeccioses de curta evolució. És a dir, poblacionalment creix ràpid, assoleix un pic i després decreix en un període més llarg de temps. Tot i així, la pendent que presenta l’ona de les malalties infeccioses de curta evolució en una setmana, en el gràfic de la tuberculosi s’obté en una dècada.3

Les mesures de prevenció dutes a terme pels països desenvolupats des de principis del segle XX han permès que tan sols el 20% dels infectats siguin menors de 50 anys. Per contra, en la resta de països aquesta xifra no baixa del 75%. Conseqüentment, en els països en vies de desenvolupament predomina la malaltia primària i la infecció latent en infants; mentre que en els més desenvolupats la majoria de casos són de tuberculosi post-primària. Avui en dia, en els països subdesenvolupats es calcula que la tuberculosi suposa el 25% de la mortalitat evitable.2

Malgrat tot, la mortalitat global encara és alta. Segons les estimacions de la OMS del 2005, encara moren 18 de cada 100 malalts tuberculosos. Tot i així, tant la mortalitat com la prevalença presenten una distribució irregular arreu del món. Es calcula que la mortalitat varia des del voltant d’un 14% en algunes regions d’Europa, fins el 20% a Àfrica i Europa de l’Est.

S’estima que el 2008 la població infectada pel bacil de Koch rondava els 2.000 milions de persones. No obstant això, no presenta una distribució homogènia, sinó que es tracta d’una malaltia amb una gran prevalença en els països en desenvolupament, on es donen el 95% dels casos i el 98% de les morts per aquesta patologia.



La Organització Mundial de la Salut ha dissenyat un programa específic per eradicar la malaltia, amb el límit a l’any 2050.

Agent causal: El complex Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium és l’únic gènere de la família Mycobacteriaceae. La major part d’espècies són de vida lliure en l’ambient, però algunes, con ara Mycobacterium tuberculosis, tenen com a nínxol ecològic el teixit malalt d’animals de sang calenta.5

La tuberculosi pot ser causada per les diferents 7 espècies que integren el complex Mycobacterium tuberculosis que són:

1) M.tuberculosis pròpiament dit i responsable del 99% dels casos en el món; 2) M.bovis, micobacteri que causa la malaltia fonamentalment en humans, però també en

bòvids, i que pot tenir una importància relativa en aquells llocs on es consumeix llet no pasteuritzada;

3) M. Africanum molt similar a M.tuberculosis ocasionant de diferents proporcions de casos en l’Àfrica Occidental.

4) M.microti, micobacteri fonamental en rosegadors i d’algun cas aïllat en l’home; 5-7) els recentment inclosos M.caneti, M.caprae i M.pinnipedii.

Tots aquests micobacteris pertanyen al Gènere Mycobacteriaceae, al qual també pertanyen unes 100 espècies, totes elles menys virulentes i molt resistents als fàrmacs antituberculosos, denominades en el seu conjunt com M.ambientals, M.atípiques o M.no tuberculosos (MNT). La malaltia produïda per aquests altres micobacteris no inclosos en el complex M.tuberculosis es denomina micobacteriosis.

Els bacteris del gènere Mycobacterium són bacils d’una mida d’entre 0’2 i 0’6 x 1 i 10 μm. Són bacteris aerobis, àcid-resistents i sense motilitat. No produeixen endòspores, conidis ni micel·les aèries. Tenen un alt contingut lipídic en la seva paret cel·lular, amb àcids grassos α-alquílics i β-hidroxílics.

En estat natural poden trobar-se ramificats i formant filaments, però un cop es manipulen es solen observar en forma de bacils o cocobacils. Solen considerar-se Gram positius, encara que no es tenyeixen gaire bé amb la tinció de Gram. En el laboratori es solen identificar mitjançant la tinció de Ziehl – Neelsen, que tenyeix amb fucsina bacteris àcid-resistents.6

4. Patogènia (evolució de la infecció?)

Tuberculosi primària

En primer lloc, hi ha una exposició al bacil, seguida d’una infecció, que pot progressar a la malaltia i que en certs casos pot conduir a la mort. En aquesta lluita entre l’hoste humà i el microorganisme invasor hi ha múltiples circumstàncies i factors que poden condicionar el risc



d’infecció, desenvolupament de la malaltia i mort. Es considera que la cadena patogènica i epidemiològica de transmissió de la infecció consta de quatre baules: 1) agent causal, 2) fonts d’infecció i reservori, 3) mecanismes de transmissió des de les fonts d’infecció i 4) hoste susceptible.

Sembla que tothom és susceptible a infectar-se, però només una petita proporció dels infectats desenvolupa la malaltia. Es pot considerar, doncs, que el bacil tuberculós és un germen oportunista; per causar malaltia necessita cert deteriorament de la immunitat adquirida (els anticossos no són efectius per la defensa enfront la infecció). Així, les persones més vulnerables són d’edats extremes, VIH+, desnodrits, diabètics, alcohòlics, drogoaddictes, en tractaments immunosupressors. No obstant, una part dels pacients són immunocompetents sans. Es calcula que només el 3’3% dels primoinfectats desenvolupa la malaltia abans d’un any després de la positivització de la prova de la tuberculina; el 5-10% en el curs dels 5 propers anys, i el 5% en els després.

Així doncs, es poden establir dos tipus de riscs, el d’infectar-se (i ser portador i contagiós) i el d’emmalaltir; i depenen de factors diferents.

Un cop han infectat i durant unes setmanes, els micobacteris es multipliquen lliurement dins i fora dels macròfags i disseminen per via sanguínia i limfàtica. La immunitat cel·lular específica tarda 2-10 setmanes a aparèixer, i en els individus immunocompetents permet frenar la infecció i la progressió de la malaltia. Malgrat tot, normalment queden alguns bacils quiescents arraconats inactius en l’organisme, que poden causar una reactivació del quadre en qualsevol moment de la vida de l’hoste, i li poden originar la malaltia de la tuberculosi en cas de disminució funcional del seu sistema immunitari.

Tuberculosi secundària

La tuberculosi pulmonar de tipus adult, també denominada tuberculosi pulmonar postprimària, secundària, crònica de reinfecció, tisis, o simplement, tuberculosi, és la forma més prevalent i freqüent de la tuberculosi de l’adult, la més contagiosa i la principal causa de transmissió i mort per aquesta afecció. No obstant, pot ocórrer en totes les edats i aparèixer des de poc després de la primoinfecció fins molts anys més tard, com a resultat d’una reactivació endògena. A més, en tot moment, pot deure’s a una reinfecció exògena.

Els símptomes de la tuberculosi són molt inespecífics, tant en la seva presentació pulmonar com extrapulmonar. Les manifestacions clíniques són una combinació de símptomes sistèmics, similars per totes les localitzacions de la malaltia, i aquells que depenen de l’òrgan o teixit que comprometen.

Cal destacar que qualsevol part del cos pot resultar afectada. A més, els símptomes i la seva gravetat poden oscil·lar des d’inaparents fins a devastadors.

Els símptomes generals, sistèmics o constitucionals són els primers en aparèixer probablement com expressió de la hiperèrgia front a les tuberculoproteïnes del bacil de Koch. Consisteixen en astènia, decaïment, fatiga, pèrdua de gana, sensació febril, transpiracions i malestar general. A mesura que progressa s’afegeixen símptomes més significatius, considerats



impregnotòxics com: febre, pèrdua progressiva de pes, irritabilitat, dificultats de concentració, trastorns nerviosos, dispèpsia.

És fàcil la confusió amb refredats recurrents, bronquitis prolongades i pneumonitis que no milloren amb els tractaments habituals.

Els símptomes respiratoris són els més importants i orientadors. El principal és la tos, inicialment més aviat seca i irritativa, que progressa a una tos productiva d’expectoració mucopurulenta i fins i tot purulenta amb estries de sang. L’esput amb sang està present en el 20-30% dels casos i és la principal causa de consulta d’urgència dels pacients. En qualsevol moment, el pacient pot presentar hemoptisis de sang líquida, vermella i espumosa, que poden ser repetides i greus.

El dolor és infreqüent quan només hi ha compromès el parènquima pulmonar, però sol trobar-se quan s’afecta la pleura. Igualment la dispnea, poc rellevant al principi, però que pot arribar a ser el símptoma primari en etapes més avançades de la malaltia. També es poden presentar disfonia dolorosa i fins i tot úlceres a la llengua, abscessos faringis, enteritis tuberculosa i fístules o abscessos anorectals.

Sempre s’ha d’interrogar al pacients pels antecedents personals i familiars, així com l’antecedent d’exposició a un cas contagiós.7

Característiques anatomo-patològiques

En la primoinfecció o tuberculosi primària, la porta d’entrada habitual són els camps migs pulmonars, on els bacils són fagocitats per macròfags i indueixen una resposta inflamatòria inespecífica lleu. Part dels macròfags són drenats als ganglis limfàtics de l’hili pulmonar. La reacció d’hipersensibilitat es desenvolupa al llarg de 3-4 setmanes, amb formació de granulomes tant al focus pulmonar (nòdul de Gohn) com al gangli de l’hili. Aquesta combinació de lesió a la porta d’entrada i al gangli regional s’anomena complex primari. En els excepcionals casos d’entrada digestiva, el complex primari està constituït per una lesió a la faringe amb afectació d’un gangli limfàtic cervical, o bé a l’ili terminal amb afectació d’un gangli limfàtic mesentèric.

L’evolució normal del complex primari és la curació. El granuloma es converteix en nòdul fibrós i la necrosi caseosa típica dels granulomes tuberculosos amb freqüència es calcifica. Alguns bacils poden quedar acantonats en aquestes lesions, i probablement són els responsables tant del manteniment de la resistència a la reinfecció durant molts anys com de les possibles reactivacions de la malaltia.

En la tuberculosi latent, l’individu està infectat i és portador, però no transmet la malaltia.

Durant les primeres setmanes i abans del desenvolupament complet de la resposta immunitària, els bacils poden disseminar via hematògena. En individus immunocompetents aquest fenomen és asimptomàtic i probablement és l’origen d’algunes formes de tuberculosi extra pulmonar.



Malgrat això, certs pacients són incapaços de desenvolupar una resposta immunitària correcta i evolucionen cap a una malaltia progressiva que es caracteritza per un creixement de la lesió pulmonar amb afectació pleural, creixement del gangli hiliar, ulceració de la paret bronquial, amb extensió a altres zones del pulmó (broncopneumònia tuberculosa) o expulsió del càseum que, en ser deglutit, pot donar lloc a tuberculosi gastrointestinal i disseminació hematògena, amb aparició de lesions a múltiples òrgans (tuberculosi miliar). (dona la impressió que pasa tot això quan en realitat només són una o dues de les coses, ho heu de posar clar).............

No obstant, la majoria de les formes de tuberculosi clínicament manifesta en adults es produeixen per la reactivació dels bacils que quedaren acantonats durant la fase primària de la infecció. És el que es coneix com tuberculosi postprimària, secundària o crònica. Els factors associats més freqüentment són edat avançada, desnutrició i malalties intercurrents. En aquesta fase, les lesions es localitzen en zones ben oxigenades, com la zona apical dels pulmons, on hi ha un major coeficient de ventilació-perfusió. També en zones extra pulmonars ben vascularitzades i amb altes pressions d’oxigen com el còrtex renal, epífisis dels ossos llargs, trompa de Fal·lopi i epidídim.

La tuberculosi miliar és una forma especialment greu de disseminació hematògena en la que els granulomes es manifesten com múltiples i diminutes lesions de 1-2mm, macroscòpicament visibles en la superfície dels òrgans i seroses.8

Transmissió

La via de transmissió sol ser aèria, mitjançant la secreció de bacils expectorats des dels pulmons. Aquests viatgen en gotes que poden romandre suspeses durant diversos minuts.

Rarament, també es pot transmetre a través de la llet d’animals infectats o a través de la pell, conjuntives o mucoses.

Característiques del M.tuberculosis (no és propi de Patogènia)

M.tuberculosis és un bacil prim, lleugerament corbat, de 1 a 4µm de longitud que de vegades es tenyeix de manera irregular, donant un aspecte de contes de rosari. Les seves característiques són responsables de las seva poca vulnerabilitat als agents químics i el protegeixen dels mecanismes de defensa de l’hoste.

La seva paret cel·lular és la més complexa d’entre tots els bacteris coneguts. Posseeix una membrana dos cops més gruixada i resistent que la resta de bacils grampositius, una cuirassa difícil de traspassar, amb un alt contingut de lípids, com àcid micòlic, al qual es deu la seva peculiar tinció àcid-alcohol resistent i responsable també de vàries de les seves característiques biològiques com la dificultat a ser destruir per macròfags i la resistència a la dessecació.

De l’estructura química de M.tuberculosis formen part proteïnes, carbohidrats, vitamines del complex B i certs minerals com fòsfor, magnesi i calci. El bacil de Koch no produeix toxines, pel que manca de toxicitat primària. No obstant, presenta un component antigènic molt complex que



determina diferents graus de virulència i patogenicitat i grans variacions en la resposta immunitària de l’hoste.

Una altra característica és la seva lenta capacitat de divisió subordinada a la presència d’oxigen i pH circumdant. Les condicions ideals de multiplicació les troba en un pH al voltant de 7.30-7.40 i una pressió parcial d’oxigen d’entre 100-140mmHg. Fins i tot en les millors condicions la seva multiplicació és molt lenta, amb un temps de 14-24h en funció de l’ambient.

Quan M.tuberculosis es troba en una situació desfavorable, com una disminució de la tensió d’oxigen o pH baix, o bé a l’acció de fàrmacs antituberculosos, entra en un estat latent de metabolisme mínim per un temps indefinit.

M.tuberculosis és molt resistent al fred, a la congelació i a la dessecació i molt sensible a la calor, llum solar i llum ultraviolada, sent també característiques especials en el seu desenvolupament que li confereixen grans diferències amb els bacteris convencionals.

Via d’entrada i resposta inicial

La infecció inicial pel bacil de la tuberculosi es transmet per l’aire. Com que el bacteri no té enzims per progressar a través del moc, només poden penetrar a l’organisme aquells individus que es troben en gotes d’aerosol prou petites com per entrar a l’alvèol (< 5μm).

No es coneix la dosi mínima de bacteri per causar la infecció en l’organisme humà, però es va demostrar, a la dècada dels 50, que en conills i cobais n’hi ha prou amb 1-3 microorganismes vius.9

Els primers microorganismes que entren en contacte amb la mucosa alveolar són ingerits pels macròfags alveolars, que són inactius. Per això, aquests macròfags no podran matar als microorganismes intracel·lulars, que es duplicaran dins els macròfags, augmentant la població ràpidament. El macròfag enviarà senyals que atrauran limfòcits CD4 Th1 i macròfags activats. De seguida, abans de que aparegui la immunitat cel·lular, es podran aïllar microorganismes als ganglis limfàtics on dreni la regió d’entrada. Aquest fet donarà lloc a una ràpida bacterièmia. Podem dir que l’individu s’ha infectat.10

En alguns casos, sobretot en regions d’alta prevalença de la malaltia, els macròfags alveolars inespecífics poden eliminar tots els bacils inhalats. Per tant, no s’activa cap altre mecanisme immunitari i no es genera memòria. L’individu s’ha exposat, però no s’ha infectat.11

El creixement descontrolat de M. tuberculosis dura unes setmanes, fins que madura la immunitat cel·lular i el frena. Aquest sistema pot eliminar per complert els microorganismes de la infecció inicial, però la disseminació del bacteri per via hematògena pot haver permès l’acantonament de certa població de microorganismes amb el creixement detingut.

Cal esmentar que el bacil no té capacitat de danyar els teixits que infecta. Com s’ha dit abans, no presenta cap mecanisme toxigènic. Totes les lesions subjacents a la infecció venen donades per l’acció dels limfòcits T, mitjançant citoquines com INFγ i TNF. Per això, en pacients immunodeprimits es pot detectar poca incidència de cavernes o infiltrats, excepte en tractament antiretroviral, ja que augmenta el nombre de limfòcits T.



Així doncs, el sistema immunitari manté sota control la població de M. tuberculosis que es pugui reactivar. Si en un moment determinat es dóna una situació de disminució de la funcionalitat de la defensa immunològica, aquesta població arraconada pot reactivar-se i donar lloc a una tuberculosi post-primària simptomàtica. Malgrat que en aquests casos les lesions es poden trobar a qualsevol part del cos, predominen als pulmons, ossos, ganglis limfàtics, meninges i ronyons. Això és perquè en aquestes parts de l’organisme hi ha tensions tissulars d’oxigen elevades.

Factors de risc

Com molts altres bacteris, el bacil de Koch pot desenvolupar resistència als efectes dels fàrmacs anti-tuberculosos, i a més ho fa de manera especialment ràpida. Aquest fet ja va quedar molt clar a l’inici del tractament farmacològic de la infecció, que consistia en una monoteràpia i molts pacients requeien pocs mesos després d’acabar el tractament. L’actual politeràpia, precisament, pretén combatre aquesta creació de resistències o, encara pitjor, multi-resistències.

Aquestes mecanismes d’insensibilització, a més, no desapareixen en cada pacient, sinó que poden transmetre’s a altres individus. Se’n diu resistència primària quan el microorganisme infectant ja no és sensible a algun fàrmac. Per contra, la resistència secundària apareix en un individu que segueix un tractament erroni o el pren incorrectament.12

Un factor de risc molt directe és la infecció pel VIH, ja que el mecanisme d’acció d’aquest virus consisteix en destruir, precisament, les cèl·lules encarregades de la defensa en contra de la tuberculosi. Al igual que la tuberculosi, la distribució mundial és molt desigual, centrant-se sobretot als països subdesenvolupats. Als països del Primer Món, a més, es troba majoritàriament en persones joves, de manera que no es superposa amb la franja de població on la tuberculosi és més prevalent (els majors de 50 anys), i, per tant, suposa un menor factor de risc.13

Les migracions, propiciades per la desigualtat econòmica i la facilitat de desplaçament, constitueixen un mitjà de transport perfecte per la infecció des de zones d’alta prevalença a altres regions del planeta. Es creu que aquesta pot haver estat una causa del fre que ha tingut el descens de casos de la tuberculosi en els països més desenvolupats.

Altres factors de rics es basen en la situació social i econòmica de molts països i comunitats, així com del fracàs del sistema sanitari d’administrar a tots els pacients el tractament de forma correcta.Realment el que he marcat en groc no són factors de risc, l’únic d’aquest que ho seria és el VIH. Us adjunto un article del consens de TB de dues societats científiques d’Espanya on podeu veure clarament factors de risc d’infecció i factors de risc de malaltia.

5. Evolució històrica del tractament de la tuberculosi



Els inicis del tractament: abans de l’estreptomicina

El tractament de la tuberculosi que va establir les bases correctes es va començar a desenvolupar anys després de demostrar-se que l’estreptomicina tenia acció antibacteriana. Abans d’això hi havia agut diversos intents frustrats: entre 1925 i 1935 es va utilitzar la “sanocryisina”, una sal d’or; vitamina D, nicotinamida.., però en la majoria dels casos els pacients s’estaven a l’hospital rebent tractaments molt més agressius, sent la tuberculosi meníngia i miliar mortals en la majoria dels casos.

Descobriment de l’estreptomicina i la prevenció de resistències

Encara que l’estreptomicina la va descobrir l’any 1915 Waksman a partir del fong Streptomyces griseus14 no es va poder obtenir com a substància activa fins l’any 1944 15 i l’any 1945 es va publicar la primera experiència clínica de pacients tractats amb aquest fàrmac16. Malgrat això, al cap de 2-3 mesos es va veure que un alt percentatge de pacients (prop del 50%) requeien a causa de bacils resistents a l’estreptomicina que originaven soques resistents i es va concloure que calia utilitzar un tractament amb més d’un fàrmac. A partir de llavors es donaven diferents associacions de fàrmacs, però com que el tractament mai durava més de 5 o 6 mesos, tampoc era suficient.

Amb tot això, el primer tractament estandarditzat va aparèixer l’any 195817. Es tractava de donar estreptomicina, isoniazida i PAS cada dia durant 3 mesos i després isoniazida i PAS fins a completar 18 o 24 mesos. A més a més, es va acceptar que el tractament havia de tenir, bàsicament, 2 premisses per tal que fos efectiu:

Combinar diferents fàrmacs Llarga durada

Els assajos que es van realitzar entre el 1950 i el 1970 van permetre establir una altra pauta de tractament un pèl diferent: es tractava de donar isoniazida i rifampicina durant 6 mesos, però amb reforç inicial de pirazinamida i etambutol, encara que aquest reforç inicial no era necessari si es tractava d’una regió amb baixa taxa de resistència inicial a la isoniazida. Aquest tractament millorava les condicions ja que es passava de 18 a 6 mesos i per tant es reduïa la possibilitat d’abandonament.

La necessitat d’un tractament amb diferents fàrmacs

La població de gèrmens que causa la tuberculosi en un individu no es comporta de forma homogènia i això fa que, superat un número mínim de bacteris que varia per cada fàrmac, apareguin mutants resistents de forma espontània i per causes desconegudes18.



Taula 1

Fàrmac Població bacilarIsoniacida 105-106

Rifampicina 107-108

Etambutol 106

Estreptomicina 105-106

Piracinamida 102-104

PAS 103-106

Etionamida 103

Cicloserina 103

Capreomicina 103

Viomicina 103

Embiomicina 103

Tiosemicarbazona 103

En la taula anterior (taula 1) podem veure el número de bacils necessaris per crear resistència depenent de cada fàrmac, que van ser establerts en els treballs de Canetti i Grosset. A més a més es va anar sabent que segons el tipus de lesió tuberculosa hi havia una quantitat o una altra de bacteri, fet que es reflexa a la taula següent:

Taula 2

Tipus de lesió Població bacilarLesió nodular 103-104

Adenopaties 103-105

Lesió cavitària 107-1011

Tuberculosi de seroses 103-105

Tuberculosi renal 105-107

Tuberculosi òssia 106-109

Tuberculosi amb BK positiu 105-1011

Tuberculosi amb BK negatiu 102-104

*BK: Bacil de Koch

Així es dedueix que el tractament amb un sol fàrmac no és efectiu i es mostra insuficient en el tractament de les tuberculosis pulmonars no cavitàries, les extrapulmonars i les que cursen amb necrosi. Aquest fet explica que si s’inicia tractament amb un sol fàrmac en una tuberculosi cavitària, primer hi haurà una fase en què s’eliminaran els bacteris i hi haurà una millora clínica, però se seleccionaran un grup de resistents que poc a poc arribaran a ser la població dominant (fenomen de fall and rise). 19



També és important recordar el concepte de monoteràpia encoberta, perquè en alguns països s’arriba al 10% de resistència primària a la isoniazida. Es tracta d’administrar isoniazida i rifampicina sense conèixer la resistència al primer fàrmac, de forma que en el fons estàs administrant una monoteràpia encoberta de rifampicina, seleccionant mutants resistents a aquest fàrmac i invalidant aquest tractament per sempre.

L’aparició de mutants resistents per cada un dels fàrmacs antituberculosos i la possibilitat de que es presentin associats és igual al producte de les seves taxes respectives de mutació20 i d’aquí va sorgir la idea de crear una multiteràpia, ja que la probabilitat de mutacions en administrar 2 o 3 fàrmacs és pràcticament nul·la (es necessitaria una quantitat de bacils que no cabrien al cos humà)

Per això, un cop es va establir l’acció antibacteriana de l’estreptomicina es va passar a buscar mètodes per evitar la resistència: es va fer un estudi randomitzat comparant el tractament de tuberculosi pulmonar aguda amb estreptomicina, PAS o estreptomicina i PAS. El resultat va ser que el tractament combinat causava menys resistència que aquell que només es basava en un fàrmac.

Figura 1

La isoniazida

L’any 1952 es va introduir la isoniazida, una droga més potent perquè es podia donar a dosis significativament més altes que la dosi mínima efectiva. Entre 1952 i 1960 es van fer diversos estudis que van concloure que, quan es creava resistència, normalment era només contra un sol fàrmac.21 A partir d’això es va començar a investigar el tractament inicial amb 2 fàrmacs durant els



primers 2 o 3 mesos, primer a Escòcia i després internacionalment; encara que això va portar diversos problemes. Per una banda, el tractament havia de ser de 12 mesos com a mínim, i el cost dels fàrmacs era elevat, sobretot el PAS.

La introducció del tractament domiciliari

L’any 1956 el Tuberculosis Chemotherapy Center (Índia) va realitzar un estudi en què es donava Isoniacida i PAS durant un any als pacients, que eren assignats aleatòriament a l’hospital o a casa. Els resultats van ser pràcticament els mateixos en els dos casos, encara que es va veure que els familiars dels pacients no patien més tuberculosi pel fet de viure a casa amb el malalt. Igualment, el problema que se’ls presentava és que el tractament a casa augmentava el risc d’abandonament, i van intentar solucionar-ho mitjançant dues vies:

1) Pautes de tractament intermitents que fossin més fàcils de controlar2) Tractaments més curts

Actuacions sense impacte

En la busca d’alternatives al tractament amb tants fàrmacs es va desenvolupar, entre d’altres, dues mesures que no van tenir l’impacte desitjat:

1. Quimioprofilaxis d’infectats d’alt risc: es van donar tractaments de llarga durada sobre població sana infectada, que són reservori de la malaltia però no contagien. Aquesta mesura tenia 2 problemes. Per una banda, com que la població era sana i per tant estava asimptomàtica, hi havia moltes possibilitats que deixessin el tractament abans d’acabar-lo; i per altra banda, com que només eren reservori de la malaltia però no contagiaven, amb aquesta mesura no es tallava de forma directa la cadena de transmissió. Tot i això, pot estar indicat en poblacions molt concretes que tenen alt risc de patir tuberculosi, com poden ser els malalts immunodeprimits greus, infectats recents, infectats per VIH o amb tuberculosi residual inactiva no tractada prèviament. Tot i això, s’ha demostrat que el benefici és més individual que col·lectiu i per tant l’endèmia en sí no millora massa22,23,24.

2. Vacuna BCG: és una vacuna que ha portat molta controvèrsia perquè no es tenen clars els factors que poden influir sobre la seva eficàcia, i mentre que en alguns estudis es demostra una eficàcia del 80% aproximadament, en altres s’ha demostrat que és nul·la15. Dels estudis meta-anàlisis que s’han fet 6-9 se n’extreu que la protecció global és del 50% i que, per això, és insuficient. Tot i així, si es tracta de tuberculosi meníngia i miliar del nen, la protecció puja fins al 80% en totes les poblacions en què la vacuna ha estat administrada al néixer. Per tant, no és efectiva per tots els casos de tuberculosi però sí que ho és com a tractament profilàctic de les disseminacions hematògenes de la tuberculosi primària25,26.Aquesta mesura torna a influir sobre casos individuals, però no en l’endèmia; perquè evita casos de tuberculosi meníngia en nens de zones on hi ha elevat risc de tuberculosi als



primers anys d’edat, però com que aquest segment d’edat rarament contagia, l’impacte a nivell col·lectiu és molt poc.

6. Bases bacteriològiques i principis generals del tractament actual

La quimioteràpia més usada arreu del món consisteix en dos mesos d’una fase intensiva inicial de tractament amb: isoniazida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z) i usualment etambutol (E) com a quart fàrmac; això, seguit de quatre mesos d’una fase de continuació amb isoniazida i rifampicina. Alternativament, en alguns països pobres, aquesta última fase pot consistir en 6 mesos d’isoniazida amb etambutol o tioacetazona.

La quimioteràpia té dos objectius clars: prevenir la resistència farmacològica i escurçar el període que dura el tractament, eliminant la població bacteriana ràpidament.

Tanmateix, un fet important és que durant la quimioteràpia alguns fàrmacs tenen un paper bactericida dominant i a vegades durant el període de tractament hi ha un canvi en el fàrmac que és predominant.27

Poblacions bacil·lars i acció dels fàrmacs sobre aquestes

Les poblacions bacil·lars poden presentar diferent activitat metabòlica dins del nostre organisme, depenent del lloc on estiguin allotjades i de les condicions d’aquest. Segons l’activitat metabòlica s’accepten quatre tipus diferents de poblacions:

Població metabòlicament activa i en creixement continu (població A)

Aquesta població representa la majoria dels bacils amb una proporció de 107-109. Són fàcilment detectables per microscòpia en l’expectoració dels malalts i estan situats a l’interior de les parets cavitàries on es troben les condicions ideals (pH neutre o lleugerament alcalí i elevada tensió d’oxigen). Aquests bacils són extracel·lulars i provoquen el fracàs del tractament per l’aparició de resistències si no són homogèniament eliminats. La capacitat d’un fàrmac d’eliminar aquesta població s’anomena activitat bactericida.

Mitchison va realitzar un estudi a Nairobi que justifica l’acció dels fàrmacs sobre la població bacil·lar: van sotmetre a un grup de malalts amb diagnòstic previ de tuberculosi a 17 règims diferents de quimioteràpia durant els primers 14 dies de tractament, quantificant diàriament el nombre de gèrmens que apareixien en l’expectoració. Aquests règims incloïen monoteràpia amb isoniazida, rifampicina, piracinamida, etambutol o estreptomicina (S), a la vegada que feien servir 7 associacions diferents de dos fàrmacs, 3 règims de tres fàrmacs, un de quatre i un de cinc. Un cop passats els 14 dies a tots els malalts se’ls aportava un règim convencional. Els resultats mostraven que en les primeres 48 hores existia una ràpida disminució dels gèrmens, per a passar a una caiguda molt més gradual i progressiva en els 12 dies següents. Es va trobar evidències que 300 mg



d’isoniazida diaris tenien l’eficàcia (l’habilitat del fàrmac en penetrar a les cavitats tuberculoses) més elevada i que el tractament amb quatre fàrmacs junts amb la isoniazida no incrementava aquesta eficàcia, ja que per ella mateixa era capaç de destruir el 90% de la taxa bacteriana de les lesions. Es va comprovar la similitud dels resultats entre la isoniazida sola i la preparació combinada de isoniazida, rifampicina i pirazinamida. La isoniazida sembla tenir un marge terapèutic particularment ampli (relació entre la dosi usual i la dosi que genera una eficàcia detectable).

Tanmateix, l’activitat bactericida de la monoteràpia amb isoniazida durant 2-14 dies no era major que la d’altres fàrmacs.

En conclusió, es va veure que la isoniazida té una potent activitat bactericida al principi del tractament en ratolins i en humans i aquesta activitat es mostra evident durant els primers 4 dies.28

Amb aquest estudi es va veure també que la isoniazida actuava independentment del pH, que l’estreptomicina només produïa la seva acció si el pH era neutre o alcalí i que la piracinamida actuava quan el pH era àcid. L’acció bactericida precoç era baixa per la rifampicina i, al associar-se amb la isoniazida es produïa un antagonisme que disminuïa l’acció de la isoniazida quan s’administrava sola.

Al començament del tractament, la població bacteriana presenta una multiplicació molt activa i té una localització principalment extracel·lular, inclús en zones en caseïficació on el pH oscil·la entre 6,5 i 7, però amb una relativa independència de l’activitat inflamatòria. Aquestes condicions permeten que la isoniazida agafi tot el paper bactericida i que fàrmacs com l’estreptomicina tinguin una acció dèbil, ja que tot i actuar molt bé en accions extracel·lulars, hi ha una lleugera acidesa del medi, la qual tampoc arriba a ser suficient perquè la piracinamida faci tota la seva acció.

Gràcies a la ràpida acció bactericida precoç de la isoniazida es redueix ràpidament la capacitat de contagi dels malalts un cop iniciat el tractament.

S’ha demostrat també una acceptable acció de la rifampicina, estreptomicina, i la resta d’aminoglicòsids, en comportar-se com a bactericides sobre els bacils extracel·lulars. L’acció és molt pobre amb etionamida, protionamida, cicloserina i PAS, al ser tots ells bacteriostàtics. També és escassa l’acció de la piracinamida que tot i ser un bactericida actua només via intracel·lular.

En el cas que no es pogués administrar isoniazida (per toxicitat o per provada resistència), s’haurà de mantenir la rifampicina (associada a etambutol per evitar resistències) durant 12 mesos perquè pugui suplir la major acció bactericida de la isoniazida. En aquests casos també cal administrar piracinamida durant els dos primers mesos.

Gèrmens en fase d’inhibició àcida (població B)

És una població poc nombrosa (103-105 bacils). Estan localitzats intracel·lularment i el seu creixement és inhibit pel medi ambient àcid de l’interior dels fagolisosomes dels macròfags, per la paret cavitària o per la deficient oxigenació de l’entorn. En no tenir activitat metabòlica és difícil la seva eliminació i són la principal font de les recidives bacteriològiques de la malaltia.

Es considera recidiva l’aparició d’un nou brot d’activitat bacteriològica en un pacient que ha complert una pauta terapèutica correcta. Es classifiquen en primerenca i tardana. Les més



freqüents són les primeres i tenen lloc als 12-24 mesos de la finalització del tractament i són degudes a l’activitat metabòlica dels bacils de les poblacions B i C que no han estat eliminats pels fàrmacs. No obstant, aquests no han pogut generar resistències i, per tant, es pot reintroduir la mateixa pauta terapèutica utilitzada.

La capacitat dels fàrmacs per eliminar les poblacions B i C s’anomena activitat esterilitzant i pot quantificar-se amb el nombre de recidives que apareixen després d’un determinat tractament. Les activitats bactericida i esterilitzant s’inicien al principi de la quimioteràpia, però només en l’intermedi i al final és quan s’esterilitzen les lesions.

El fàrmac més actiu contra aquesta població és la piracinamida, ja que es va evidenciar que si s’acidificava el medi a 5,4 la isoniazida i la rifampicina reduïen la seva activitat a la meitat. La piracinamida incrementa la seva activitat de forma important amb l’acidificació del medi. Es va comprovar que quan el pH era de 5,6 i s’exposaven els cultius durant 24 hores a l’acció de la piracinamida, trigaven uns 9 dies en evidenciar-se el creixement bacil·lar, és a dir, el fàrmac actuava durant aproximadament 9 dies.

Quan s’expectora el càseum, la reacció inflamatòria provoca zones d’anòxia amb un increment dels valors de CO2 i això comporta una acidificació del medi que passa de 6,5-7 a 5-5,5, en el qual la piracinamida pot realitzar la seva acció. Quan han transcorregut 6-8 setmanes des de l’inici del tractament, la inflamació tendeix a desaparèixer i amb ella la capacitat esterilitzant del fàrmac.29

Diversos estudis sobre el tractament diari amb piracinamida mostren que hi ha una lleu mort dels bacteris durant els dos primers dies. Després d’això, hi ha un augment de l’eficàcia bactericida en el període de 2 a 14 dies.

La monoteràpia amb piracinamida mostra una distribució (similar a la que hi ha amb el tractament HZ) totalment contrària a la que segueix el tractament amb SHRZ, en el qual l’eliminació ràpida inicial ve seguida d’un alentiment progressiu del creixement en el període de 14 dies.

En el tractament HZ, es donava isoniazida per prevenir la resistència a la piracinamida la qual apareixia ràpidament. No obstant, l’eliminació inicial amb la monoteràpia amb piracinamida era similar fins que es desenvolupava la resistència.

És remarcable el fet que l’eliminació inicial amb HZ era menor que amb SPH en el model ratolí, suggerint que la piracinamida inhibia l’activitat bactericida de la isoniazida. Ara bé, amb la tuberculosi pulmonar, el fet d’afegir la isoniazida augmentava l’eficàcia bactericida.

En els tractaments combinats es creu que l’augment de l’activitat bactericida pot ser degut a l’estreptomicina, però la SM té una eficàcia molt baixa. És difícil d’explicar perquè la piracinamida deu inhibir l’activitat bactericida de la isoniazida en el model ratolí però no la inhibeix en la tuberculosi pulmonar. Una possible explicació és que els bacils són probablement intracel·lulars en el ratolí però extracel·lulars en el microambient àcid de les cavitats.30

La piracinamida ha permès evitar que l’administració d’isoniazida i rifampicina s’hagi de mantenir durant 9 mesos, al aconseguir una bona esterilització amb només 6 mesos de tractament si durant els dos primers s’administra piracinamida. Cal tenir en compte que si no es pot usar, la isoniazida i la rifampicina també tenen activitat esterilitzant sobre la població B, tot i que inferior i,



per tant, obligarà a seguir el tractament durant 9 mesos perquè aquests fàrmacs puguin eliminar els bacils.

S’ha vist que l’ús aïllat de la piracinamida provoca una disminució lenta de les colònies de cultius d’esput. Per tant, podria ser que els gèrmens d’aquesta població B puguin provenir de la transmigració de les poblacions en activitat metabòlica continua del grup A.

Els fàrmacs etionamida, protionamida i cicloserina posseeixen acció intracel·lular, però el seu comportament bacteriostàtic i els seus efectes secundaris redueixen les seves possibilitats, i només s’han de valorar en retractaments amb provada resistència a fàrmacs de primera línia. L’acció de la estreptomicina i l’etambutol és nul·la a dosis estàndard, però s’incrementa en augmentar les dosis.31

Gèrmens en fase de multiplicació esporàdica (població C)

És una població bastant petita (103-105 bacils). Estan localitzats al càseum sòlid, on el pH és neutre. Presenten llargs períodes dorments, amb ocasionals i curts períodes metabòlics (hores). Provoquen recidives bacteriològiques junt amb la població B després de la teràpia. La seva escassa activitat impedeix el desenvolupament de resistències.

El fàrmac d’elecció per eliminar aquesta població és la rifampicina degut a la seva rapidesa del començament de la seva acció esterilitzant. S’ha comprovat que pot destruir bacils als 15-20 minuts de l’exposició del microorganisme al fàrmac, mentre que la isoniazida pot arribar a necessitar 24 hores. La seva acció és deguda als períodes metabòlics fugaços de la població i no perquè tingui una millor penetració tissular o per efecte sinèrgic amb altres fàrmacs. Si no es pogués usar la rifampicina, caldria fer una pauta no inferior a 18 mesos perquè la isoniazida elimini la població.32

Després de realitzar un estudi amb pacients africans, de Madras i de Hong Kong que van prendre rifampicina i isoniazida es van obtenir els següents resultats: els pacients que van prendre rifampicina 600mg van tenir valors d’eficàcia menors que els que van prendre isoniazida 300mg durant els dos primers dies. Així, la isoniazida va resultar tenir una activitat bactericida inicial elevada durant els dos primers dies, però posteriorment té poca o nul·la activitat. Contràriament, la rifampicina va resultar tenir una activitat bactericida inicial menor, però aquesta era mantinguda durant més temps.

Les troballes als esputs dels pacients d’Àfrica i Madras suggereixen que hi ha una alta proporció de bacils que creixen ràpidament a la població bacteriana inicial que és eliminada per la isoniazida en els dos primers dies de tractament. Els bacils que resten són metabolitzats més lentament i són eliminats preferentment per la rifampicina degut a la seva rapidesa amb la que comença a eliminar bacils.

D’altra banda, els resultats obtinguts amb els pacients de Hong Kong van resultar diferents, molt possiblement degut a que la tuberculosi a Hong Kong pot ser d’un tipus més crònic i amb un creixement bacil·lar més lent en les lesions.33



Població persistent o totalment dorment (població D)

Finalment, trobem una població de bacils que no tenen activitat metabòlica, no tenen activitat destructiva per part dels fàrmacs. És probable que només els mecanismes de defensa individuals siguin capaços d’exercir algun control sobre ells. Es creu que són la causa de les recidives en els individus immunodeprimits.

Bases per una administració farmacològica correcta

Com ja hem comentat, el M. tuberculosis es multiplica molt lentament, cada 14-24 hores, fet que fa que els fàrmacs siguin eficaços quan s’administren un sol cop al dia. Amb una sola dosi de isoniazida s’aconsegueix inhibir el creixement bacterià durant 4 dies. No obstant, quan l’interval entre dosis superava els 4 dies disminuïa l’eficàcia. Amb la rifampicina i l’etambutol la inhibició del creixement durava més de 8 dies, encara que el comportament bactericida de la rifampicina la feia molt més eficaç. En qualsevol cas, l’eficàcia amb aquests dos fàrmacs era similar quan s’administrava cada dia que quan es feia setmanalment. Quelcom similar passava amb la piracinamida que a pH 5,6 era capaç d’inhibir el creixement micobacterià durant 9 dies després de 24 hores d’exposició dels bacils al fàrmac. Això no passava quan es testava la estreptomicina, etionamida o tioacetazona (fàrmacs de segona línia). En els tres, l’eficàcia del tractament disminuïa notablement quan no s’administraven diàriament, sent això molt més manifest per la tioacetazona.

Per tant, la medicació antituberculosa ha de ser administrada un sol cop al dia per facilitar els pics sèrics farmacològics que inhibeixen el creixement bacterià perllongat. Ara bé, en el cas de recomanar-se pautes amb isoniazida, rifampicina, etambutol i piracinamida, l’administració dels fàrmacs dos cops per setmana, es pot usar amb el mateix marge terapèutic que l’administració diària.

En conclusió, el règim terapèutic ideal en l’actualitat consisteix en administrar isoniazida i rifampicina durant 6 mesos i piracinamida durant els dos primers. Com hem pogut apreciar, és el que actua sobre la totalitat de poblacions cel·lulars, amb un elevat poder bactericida i esterilitzant. En zones on existeixen taxes elevades de resistència primària a isoniazida (>4%), es valorarà l’administració d’un quart fàrmac (preferentment etambutol per la seva administració oral) durant els dos primers mesos de tractament.

És essencial l’associació de fàrmacs per evitar l’aparició de resistències i el fracàs terapèutic.

Protocols estàndard del tractament de la tuberculosi

En els pacients de països on no es poden realitzar antibiogrames degut a les condicions precàries en les que es troben, se segueixen una sèrie de protocols segons el tipus de pacient, en el qual es sospita de tuberculosi. Aquests protocols s’engloben en diferents categories:



Tipus 1: pacients amb bacil·loscòpia positiva, afectació pulmonar extensa, VIH concomitant i/o formes severes de tuberculosi (miliar, meningitis, pericarditis, pleuritis bilateral, espinal, peritoneal, intestinal, genitourinària). En aquests casos el tractament pot ser el següent: durant la primera fase donaríem una combinació de HRZE durant dos mesos diàriament (de manera opcional es poden donar les dosis 3 cops per setmana); en la segona fase es donaria una combinació de HR durant quatre mesos diàriament (de manera opcional es poden donar les dosis 3 cops per setmana) o bé, una combinació d’HE durant sis mesos.

Tipus 2: pacients tractats prèviament amb bacil·loscòpia positiva: recaigudes o recuperació després d’abandonar el tractament (més d’un mes). En aquests pacients no s’ha fet un antibiograma i corresponen a països amb pocs recursos i sense dades de resistències globals. En aquests casos el tractament pot ser el següent: durant la primera fase donaríem una combinació de HRZES durant dos mesos diàriament, seguits bé HRZE durant un mes (de manera opcional es poden donar les dosis 3 cops per setmana); en la segona fase es donaria una combinació d’HRE durant cinc mesos diàriament (de manera opcional es poden donar les dosis 3 cops per setmana).

Dins d’aquesta categoria també s’englobarien els casos en els que hi ha dades globals que indiquen elevada taxa de resistència o MDR. En aquests casos, si és possible fer l’antibiograma i es disposa de fàrmacs de segona línia, s’escolliria el tractament segons l’antibiograma. Cal confeccionar si és possible una pauta d’almenys 4 fàrmacs eficaços. S’han d’incloure el màxim de fàrmacs bactericides i, en els casos que falli la R, si és possible, s’han d’introduir quinolones. La duració del tractament és variable: 18-24 mesos depenent dels fàrmacs. Ara bé, la curació és menor.

Tipus 3: pacients nous amb bacil·loscòpia negativa i afectació pulmonar no extensa; formes extrapulmonars no severes: limfàtica, pleural unilateral, òssia no espinal, cutània, etc. En aquests casos el tractament pot ser el següent: durant la primera fase donaríem una combinació de HRZE durant dos mesos diàriament (de manera opcional es poden donar les dosis 3 cops per setmana); en la segona fase es donaria una combinació d’HR durant quatre mesos diàriament (de manera opcional es poden donar les dosis 3 cops per setmana), o bé, de HE durant sis mesos. L’etambutol es podria suprimir si la proporció de resistència a la isoniazida fos inferior al 5%, tot i que millor que no es faci en països pobres i en vies de desenvolupament. En realitat, l’administrat en es tipus 1 i 3 és el mateix.

Tipus 4: pacients crònics després d’una pauta de retractament, amb MDR provada o de sospita. El tractament en aquests casos és a la carta si és possible. Ara bé, si no hi ha cap altra possibilitat alguns autors han utilitzat l’administració crònica d’isoniazida, la qual ha resultat tenir una eficàcia dubtosa.



Tractament en situacions especials:

Embaràs

Es segueix la mateixa pauta terapèutica. S’ha d’evitar l’estreptomicina, ja que és ototòxica pel fetus.

Lactància

No s’interromp la lactància. Es dóna quimioprofilaxis de tres mesos al nadó i es posposa la vacuna BCG fins al final de la profilaxis.

Insuficiència renal

La pauta més segura és 2HRZ/4HR. Si és possible monitoritzar els nivells de S i E es podrien donar a dosis reduïdes. S’ha d’afegir piridoxina al tractament per evitar neuropatia perifèrica associada a H.

VIH

Es recomana la mateixa pauta que a pacients no VIH (2HREZ/4HR). Tenir en compte que la Rifamicina interacciona amb els antiretrovirals inhibidors de proteases i de la transcriptasa inversa augmentant el seu metabolisme. Aquests antiretrovirals, al seu torn, fan disminuir l’excreció de Rifamicina.

Quan es dóna un cas de VIH – TB, és prioritari tractar la TB. Així doncs, es pot actuar de la següent forma:

1. Posposar antiretrovirals fins que s’acabi el tractament de la TB.2. Posposar antiretrovirals fins que s’acabi la primera fase del tractament i iniciar la segona

fase amb 6HE (opció poc recomanable).3. Incloure R en la pauta i buscar altres antiretrovirals que no interaccionin amb R fins que

acabi el tractament de la TB. Llavors, canviar a antirretroviral més efectiu.4. Incloure rifabutina en lloc de rifampicina i que interfereix menys amb els antiretrovirals.

Els efectes tòxics del tractament són més freqüent en aquests pacients i hi ha la possibilitat que es desenvolupi una síndrome de reconstitució immune. Consisteix en un quadre de febre alta, adenopaties, lesions ocupants d’espai en el SNC, empitjorament de la Rx de tòrax). Davant aquesta síndrome, cal descartar que no sigui un empitjorament de la infecció tuberculosa o la presència de



qualsevol altre infecció. Aquesta síndrome millora amb l’administració d’esteroides durant 2-3 setmanes.

Tot i així, el número de morts i de recidives en casos amb coinfecció de VIH per la tuberculosi és molt més elevat que en casos que es presenta la TB en pacients sense VIH.

7. Prevenció de l’aparició de resistències

Es distingeixen diferents tipus de resistència en funció de l’aparició. En els casos nous és freqüent la monoresistència, a un sol fàrmac generalment pel contagi amb un malalt resistent. D’altra banda, en els casos tractats la forma més habitual és el que s’anomena multiresistència o poliresistència, bé per mal tractament o per contagi amb un malalt resistent.

En el cas de la monoresistència, el fàrmac més freqüent és la isoniazida mentre que en els multiresistents les resistents són per isoniazida i rifampicina, simultàniament. D’altra banda, en els poliresistents, la resistència es donarà per dos o més fàrmacs sense incloure la isoniazida i la rifampicina simultàniament.

L’any 1990 es van detectar els primers brots de multiresistència (TB-MDR), de manera que es va promoure el seu tractament mitjançant fàrmacs de segona línia, dels quals com a mínim 3 havien de ser eficaços i durant 18-24 mesos.

Uns anys més tard entre 2002 i 2004, varen aparèixer els primers casos de poliresistència (TB-XDR), fet que va comportar que l’establiment de la definició de soques XDR, com aquelles multiresistents que a més presentaven resistència a una o més quinolones i a un o més dels fàrmacs injectables com Estreptomicina, Kanamicina, Cicloserina i Capreomicina.

A partir d’un determinat nombre de bacils sorgeixen mutants naturals que es comporten com resistents a algun dels fàrmacs. Aquests mutants resistents apareixen de forma espontània i per causes desconegudes. Aquesta mutació és un atzar accidental, independent del medi, però que va en funció de la quantitat de població bacil·lar, del tipus de fàrmac administrat i de la seva concentració, existint per cada fàrmac un major nombre de mutants quan s’utilitzen a concentracions baixes.

La terapèutica amb només un fàrmac no seleccionaria mutants en el tractament de la infecció tuberculosa. Mentre que molt probablement apareixerien resistències en les tuberculosis pulmonars no cavitàries i en les localitzacions extrapulmonars de la malaltia.

La monoteràpia va resultar en millores enganyoses en els primers mesos de l’administració del fàrmac. Si s’inicia un tractament amb un fàrmac en una tuberculosi cavitària, en un primer moment s’eliminen la majoria dels bacils i s’obté una millora clínica i bacteriològica. Quan es selecciona una resistència a fàrmacs en tuberculosi, aquesta és cromosòmica, definitiva i irreversible, per la qual cosa la substància haurà quedat invalidada per la resta de la vida del malalt.



Al administrar-se 2 o 3 fàrmacs, la probabilitat d’aparició de resistències és pràcticament nul·la perquè es necessitaria una població bacil·lar que pel seu pes i el seu volum és impossible que pugui allotjar-se al cos humà.

El fracàs farmacològic es defineix com el rebrot de l’activitat bacteriològica en un malalt durant el curs del tractament degut a la resistència a fàrmacs condicionada per una monoteràpia real o encoberta o per abandonament parcial de la medicació per part del malalt.

La incidència de resistència primària estava relacionada amb la prevalença de la resistència secundària i amb les mesures de segregació i profilaxis de la comunitat. Tot i així, s’ha intentat explicar com a resultat d’una característica dels ceps salvatges, com si tingués lloc una modificació en els límits considerats crítics de la resistència genètica natural.

És necessari administrar un tercer fàrmac durant la fase inicial del tractament, moment en què la població bacil·lar és molt elevada. Al superar els 2-3 mesos de tractament, quan el nombre de bacils s’ha reduït per sota del 10% dels inicials, es podrà continuar amb només dos fàrmacs fins a completar el tractament.

A Espanya, com als demés països desenvolupats, no es troba cap justificació per administrar un fàrmac de suplement, es refereix a un quart fàrmac?, recordeu que tenim 50% o més dels pacients que son immigrants ja que els percentatges de resistència a fàrmacs antituberculosos són molt baixos (4-5%, dels quals 2-3% pertanyen a la isoniazida i pràcticament inexistents els casos de resistència a la rifampicina).

8. Noves propostes.

El tractament actual aconsegueix uns resultats prou acceptables, arribant a curar fins el 85% dels casos de tuberculosis pulmonar de tot el món34,35. Tot i així, podem observar que la tuberculosis és, encara avui dia, una de les principals causes de mort a nivell mundial. Aquestes morts s’expliquen quan observem les dades d’abandonament del tractament, ja sigui per manca de recursos (països en vies de desenvolupament) o bé ja sigui per negligència del sistema sanitari o del pacient o per condicions nutricionals i associades a la pobresa. El principal obstacle per a un bon compliment de la pauta terapèutica és la seva llarga durada36,37. Per aquest motiu, és molta la investigació que s’està portant a terme per tal d’escurçar la durada del tractament de la tuberculosis. Per aconseguir aquest objectiu, la investigació s’està desenvolupant en dues línies principals: noves combinacions de fàrmacs i el desenvolupament d’una vacuna eficaç.

Noves combinacions de fàrmacs.

Ja hem vist que la combinació de fàrmacs per al tractament estàndard de la tuberculosis és 2HREZ/4HR. Ja des de fa temps38,39 s’està investigant l’efecte de fàrmacs coneguts en l’aplicació per al tractament de la tuberculosi i, alhora, s’estan desenvolupant fàrmacs nous que puguin combinar-se amb els ja existents. Tot això es duu a terme amb l’objectiu de reduir la durada del tractament.



Entre tots aquests, destaquen: la rifampicina, la rifapentina, la moxifloxacina, la gatifloxacina, el linezolid, el TM207 o compost J, els nitraimidazopirans, les diamines i els pirrols 40. Val a dir que els nous fàrmacs només podran beneficiar la teràpia estàndard si poguessin escurçar el tractament dels sis mesos actuals a quatre i que proporcionessin els mateixos o millors resultats.

Rifampicina

Ja hem vist que la rifampicina és un dels fàrmacs centrals en el tractament actual. Aquest fàrmac actua inhibint la subunitat β de la RNA polimerasa i, d’aquesta forma, inhibeix la transcripció bacteriana.

Rifapentina

És una rifamicina amb semblants mecanismes d’acció i resistència que la rifampicina i altres rifamicines. És un fàrmac aprovat per al tractament de la tuberculosis l’any 1998 per la FDA (Food and Drug Administration) però que encara no està aprovat per la EMEA (European Medicines Agency). La seva llarga vida mitja (13-20 hores) permet una administració intermitent i amb intervals més amplis que la rifampicina. Això podria facilitar que el tractament fos observat, és a dir, que la presa de la medicació per part del pacient fos davant personal sanitari.

Moxifloxacina

La moxifloxacina es un antibiòtic d’ampli espectre amb activitat contra bacteris gram positius i negatius, incloent anaerobis. Actua inhibint la DNA girasa. S’han descrit algunes de les resistències desenvolupades contra fluoroquinolones, especialment en les soques multiresistents i en pacients amb HIV infectats per tuberculosi i que presenten un baix recompte de limfòcits CD4. S’han demostrat alguna interacció quan s’administra juntament amb la rifampicina, però no es poden saber les conseqüències clíniques encara.

Gatifloxacina

Aquest fàrmac és també una fluoroquinolona. Té molts dels avantatges que presenta la moxifloxacina. Actua pel mateix mecanisme: inhibint la DNA girasa.

Linezolid

És la primera oxazolidinona en ser desenvolupada i ja aprovada per ús clínic. Aquest fàrmac és actiu enfront un ampli espectre de bacteris, però el primer ús clínic que se li va donar va ser en el tractament d’infeccions causades per bacteris anaerobis gram-positius. Tot i així, hi ha estudis que



demostren bona activitat del Linezolid enfront diferentes espècies de micobacteries, incloent-hi M. tuberculosis. A estudis experimentals amb models animals de tuberculosis, ha presentat resultats semblants als de la isoniazida. Tot i així, encara és molt escasa l’experiència clínica en l’ús de les oxazolidinones.

TMC207

Aquest fàrmac és una diarylquinolina. Actua inhibint la ATP sintetasa dels micobacteris. Ha presentat resultats semblants tant a soques sensibles com a les resistents.

PA-824

Forma part dels nitroimidazopirans. Aquest fàrmac és en realitat un profàrmac que necessita de la glucosa-6-fosfat deshidrogenasa (FDG1) dels micobacteris per ser transformat a la seva forma activa. Aquesta forma activa del PA-824 inhibeix la síntesi de proteïnes i de lípids de la paret bacteriana. Només és actiu contra el complexeM. tuberculosis, tant a les soques susceptibles com a les resistents.

SQ 109

És un fàrmac que pertany al grup de les diamines. Actua inhibint la síntesi de la paret bacteriana. La diana concreta encara avui dia no es coneix. Els nivells de resistències contra aquest fàrmac són molt baixos, això fa pensar que siguin necessaris dos mutacions genètiques del bacteri per a que aquest adquireixi la resistència. També es creu que aquest fàrmac pugui actuar sobre més d’una diana.

LL3858

Es tracta d’un fàrmac molt recent que pertany al grup dels pirrols. La diana terapèutica d’aquest fàrmac encara és desconeguda, però des que es va observar que era actiu contra soques MDR-TB es pensa que aquesta diana és diferent de la resta d’antituberculosos disponibles. No es tenen dates farmacocinètiques en humans encara, però ja es troba a la fase I d’estudis clínics.



Taula 3

Fàrmac

Fase en

estudi

clínic

Probabilitat que

escurci tractament

Toxicitat acceptabl

e

Activitat contra MDR-TB

Útil en pacients HIV-TB

Actiu contra

TB latent

Interaccions amb

Rifampicina

Altes dosis de Rifampicina

II SiNo

determinadaLimitada

Si, però no amb

inhibidors de

proteases

Si, pero no 1a opció

-

Altes dosis de Rifapentina

II SiNo

determinadaLimitada

No determina

tSi -

Moxifloxacina

III Si Si Si Si Si

Reducció del 30% de AUC*

de moxifloxacina

Gatifloxacina III SiPrecaucions en ancians

Si SiNo

determinat

Possibles

TMC207 II SiNo

determinadaSi

No determina

t

No determina

t

Reducció del 30% de la

concentració plasmàtica de

TMC207

PA-824 II PossibleIncrement

moderat de creatinina

SiNo

determinat

Si No

SQ 109 I/II SiNo

determinadaSi

No determina

t

No determina

t

Sinergismes in vitro

LL3858 I SiNo

determinadaSi

No determina

t

No determina

t

Sinergismes in vitro

*AUC: area under the curve (paràmetre farmacocinétic que indica exposició total al fàrmac sobre un període de temps determinat). Font: Francesca Sánchez et al. New Drugs for Tuberculosis Treatment. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011; 29(Supl 1):47-56.

A la Taula 3 es recullen les principals línies d’investigació en quimioteràpia per millorar el tractament de la tuberculosi. A continuació, fem un breu resum dels resultats obtinguts així com de les expectatives posades a cada estudi d’aquests.



Augment dosi Rifampicina i Rifapentina

En l’actualitat s’han obtingut molt bons resultats en les EBA (earlybactericidalactivity) administrant dosis superiors a les estàndard de rifampicina (de 1.200mg en comptes de 600mg) i això suggereix que augmentant la dosis diària de rifampicina permetria escurçar el tractament de la tuberculosis. A més, sembla que una dosi més alta de la recomanada no interaccionaria amb altres fàrmacs antituberculosos. Aquest cas és realment molt favorable ja que caldria simplement augmentar les dosis de rifampicina, sense suposar cap canvi dràstic en el tractament actual. Això no significaria una inversió desmesurada en logística i distribució de nous fàrmacs a nivell mundial i en canvi els beneficis a nivell de l’eficàcia del tractament serien molt elevats. Tot i així, altes dosis d’aquest fàrmac poden provocar reaccions adverses. S’han descrit casos en el passat, en els que es van associar dosis altes de rifampicina amb l’aparició de síndrome gripal i amb hepatotoxicitats lleus. Tot i així s’estan duent a terme estudis clínics per descartar aquesta possibilitat i per tal de delimitar correctament la finestra terapèutica.

S’està estudiant l’efecte que provoca l’administració de rifapentina a dosis més altes de les recomanades. Els resultats, com amb la rifampicina, són molt bons, però encara no s’ha descrit el llindar òptim. Tot i així, s’assumeix que la rifapentina no provocarà tantes interaccions farmacològiques com la rifampicina.

Moxifloxacina i Gatifloxacina

Els dos fàrmacs són fluoroquinolones. Són clars candidats per escurçar el tractament a causa de que tenen la CMI (concentració mínima inhibitòria) més baixa i l’activitat bactericida més alta (expressada en la reducció del recompte de CFUs). La moxifloxacina n’és el que està en fases d’investigació més avançades i la que dóna més esperances d’èxit. S’espera que es pugui afegir al tractament inicial o bé reemplaçant la isoniazida i escurçar el tractament a 3-4 mesos41.

TMC207

En el cas d’aquest fàrmac, les expectatives són bones, però la influència dels àpats en les concentracions plasmàtiques d’aquest fàrmac fa que no sigui un candidat a ser de primera opció.

PA-824

Es creu que, després d’observar els resultats dels primers estudis, aquest fàrmac amb combinació amb els fàrmacs de primera línia pugui escurçar el tractament.



SQ109

Es un fàrmac potencial contra la tuberculosis ja que té CMIs contra soques susceptibles i resistents. Té propietats diferents i més favorables que l’etambutol i podria ser inclòs a règims terapèutics juntament amb isoniazida i rifampicina.

LL3858

Encara es troba en fases d’investigació molt precoces i per això no es disposen de dades farmacocinètiques en humans. Tot i així, la seva CMI per al bacil de la tuberculosi és molt petita i és un fàrmac que s’ha demostrat que és depenent de la concentració, cosa que el fa com a un possible candidat pel tractament de la tuberculosi.

Vacunes

A l’última dècada hi ha hagut un increment molt elevat en el número de candidats de vacunes. Nosaltres, en el nostre treball, hem decidit centrar-nos en la BCG, per ser la primera en sorgir i que marca el referent de les que es volen trobar, i en RUTI, perquè podem disposar d’informació de primera mà mitjançant una entrevista a en Pere-Joan Cardona.

A grans trets, es poden dividir les noves vacunes que estan sortint segons el seu component: subunitats i micobacteris sencers.

La vacuna BCG (bacil Calmette-Guerin) és la única actualment aprovada i que s’utilitza. La vacuna consisteix en inocular micobacteris vius obtinguts per un procés repetitiu de “passage” del M. bovis. S’ha demostrat que presenta molt poca eficàcia en la prevenció de la tuberculosi pulmonar en l’adult en països de més incidència tropicals42. S’ha demostrat ,doncs, que aquesta vacuna és ineficaç en pacients que ja es troben infectats. Per aquest motiu, gran part de les estratègies en investigació es dirigeixen a millorar la BCG ja sigui per una reestimulació (boosting) mitjançant una altra vacuna o a través d’una versió millorada del BCG43. Tot i així, el més probable és que segueixi dins del Expanded Program on Immunitzation (EPI) de la OMS, ja que presenta aproximadament una eficàcia del 80% en la prevenció de la tuberculosi disseminada (miliar o meníngia) en els infants. Tot i així, BCG no pot administrar-se a pacients coinfectats de HIV, ja que el component principal d’aquesta vacuna són micobacteris sencers.

RUTI va ser dissenyada per estimular la resposta immunològica contra el bacteri M. tuberculosis en pacients que ja es troben infectats. És una vacuna que consisteix en micobacteris fragmentats, detoxificats i inactivats mitjançant calor inoculats dins de liposomes. Aquests micobacteris es fan créixer sota condicions d’estrès (pocs nutrients, baixa pO2 i pH baix). Aquestes condicions d’estrès s’incorporen de forma gradual al medi de cultiu sòlid en el que estan els



bacteris, de forma que s’indueix una fase de creixement estacionària molt similar als bacteris que formen part de la tuberculosi latent. D’aquesta forma, s’aconsegueix que el material inoculat amb la vacuna sigui el més semblant possible als bacteris que ja es troben dins de l’hoste44.

La immunitat protectora del cos actua contra antígens que són propis dels micobacteris en fase de creixement actiu, de forma que el focus de la resposta immunològica és la població de bacteris en creixement. Això permet a la població de bacteris en fase estacionària mantenir-se “invisible” a la resposta immunològica. RUTI va ser dissenyada també per desencadenar una nova resposta immunològica contra aquesta població de bacteris mitjançant l’estimulació de la resposta enfront antígens anomenats estructurals així com els que estan associats a condicions d’estrès.

Aquesta vacuna es troba ja ha finalitzat amb èxit la fase II clínica de desenvolupament i en breus començarà la fase III. La seva administració podrà suposar un canvi en el tractament de la infecció, provocant el seu escurçament de forma substancial necessitant d’una quimioteràpia d’un mes prèvia a la vacunació.45

9. Conclusions

La tuberculosi no és una malaltia rara ni aliena al nostre entorn. Té molts anys d’antiguitat i ha causat grans estralls en la població humana.

Els avenços de la ciència no només ens han permès dissenyar un tractament mitjanament eficaç, sinó que ens han permès conèixer el bacteri per tal de saber quins punts es poden millorar d’aquest tractament per incrementar-ne eficàcia i eficiència.

Avui en dia s’hi destinen molts recursos dins el sistema sanitari que permeten cert control. El control i la prevalença de la malaltia en les diferents parts del món sembla anar relacionat amb el novell social i econòmic. Tot i això, aquesta relació no és proporcional. Les migracions des de o cap a llocs endèmics i l’increment del nombre d’individus immunodeprimits són algunes de les causes del manteniment de prevalences altes en el nostre entorn.

El metabolisme del bacil de Koch és el responsable de la dificultat de la seva eradicació. La seva facilitat per crear resistències obliga a establir un control estricte del seguiment del tractament de tots els afectats.

El principal obstacle per al compliment del tractament és la seva durada; la investigació va encaminada a reduir-la. Un altre problema és la multiplicitat de fàrmacs, ja que propicia el tractament parcial; es comercialitzen medicaments que combinen varis fàrmacs, però les concentracions de cada un difícilment són indicades per a tots els consumidors.



Hi ha moltes línies d’investigació obertes per intentar millorar el tractament. L’horitzó de la investigació és l’eradicació del microorganisme, però a curt termini es pretén facilitar i simplificar el tractament per incrementar-ne l’eficàcia.



Annex 1: Entrevista a Pere-Joan Cardona.

En quina fase de desenvolupament clínic es troba RUTI?

Hem acabat la fase II clínica, ara al gener, i ara estem pendents de començar la fase III. Esperem que puguem acabar tot el papeleo abans de l’estiu i començar-la a Sudàfrica pel setembre d’aquest any.

Esperem acabar-la a l’any 2015 i que pel 2016 es pugui començar a aplicar.

Quin és exactament el mecanisme d’acció de RUTI?

La idea és que quan es fa un tractament de curta durada a una persona que està infectada de tbc latent, si et creus la hipòtesis dinàmica (és a dir que ctement et reinfectes), tu administres isoniazida, però en realitat aquest F funciona la primera setmana, es carrega els bacils que estan en creixement i els altres, el que evita es que quan torna el bacil per reinfectar endógenament, si vol tornar a crèixer, es troba amb la isoniazida i és destruït. I aquest procés dura molt temps, dura mesos. Perqué el procés de drenatge de les lesions dura mesos, perquè el temps de vida mitja d’un macrófag alveolar és uns tres mesos i per tant es poden entretenir els bacils per allà, però en realitat, tu el que fas és drenar sempre el bacil no replicatiu. Llavors, si tu un tractament de curta durada et carregues els bacils que estan en creixement, però sempre t’en queda algun. Clar, i a més, com has fet tractament antibiótic, fas una immunodepressió local, peruqé no estimules no estimules el sistema immune. Llavors, l’experiment que vam fer consistia en inmediatament després de la quimioteràpia administravem RUTI i així provocàvem un increment de la resposta local. Però no només això, sinó que apart reeduques una mica el sistema immune, perquè aquest s’havia especialitzat en detectar els bacils que estaven en creixement, bàsicament responent contra el E76, que és la proteïna més important. Clar, si tu pares això, d’alguna manera com només detecta els bacteris actius, no pot actuar contra els bacteris latents. Així, amb quimioteràpia et carregues els bacteris en creixement actiu, pares aquest feed-back positiu per a la especialització del sistema immune contra els bacils en creixement actiu i quan tu punxes RUTI, punxes una vacuna poliantigènica que reeduqui momentàniament el sistema immune perquè pugui també detectar els antigens estructurals i actuar contra els bacils latents.

Per què és tant important la quimioteràpia prèvia?

Perquè entenem que la major part dels bacils latents es troben a lesions antigues i aquestes lesions antigues fan una mena d’immunosupressió local, perquè allí hi ha gran quantitat de macròfags activats que produeixen NO, que és el responsable d’aquesta immunosupressió local. Per això diem que també fa falta la quimio prèvia. Que donar la vacuna sense fer quimio no té massa futur. Aquesta fase de quimioteràpia seria molt més curta que en tractament actual, tot i que ara per la fase III no ens ho deixen fer això, perqué per l’standard of care com a molt el que podrem fer és afegir la RUTI als sis mesos. Conceptualment és el mateix, ja que amb



els sis mesos de tractament es té una eficàcia del 60%, per això saps que et queden bacils per allí sueltos que, en definitiva, fa que el que anem a buscar sigui això, el 40%.

Què aporta respecte a la BCG?

La BCG la dones amb nens. Està demostrat que té una eficàcia d’un 80% en la prevenció de la tuberculosis miliar i meníngia en nadons. RUTI la dones en gent que ja està infectada. Nosaltres ara, a més, atacarem els pacients que són HIV+. RUTI és una vacuna morta, la BCG és perillosa potencialment i no es pot administrar en pacients HIV+. RUTI en canvi sí. RUTI et dóna un ventall poliantigènic més que no... amb la BCG tu esperes que el bacil creixi. Amb la RUTI, a més, encares més els antígens estructurals i amb antígens de tuberculosis, no de bovis. Proporciona un mecanisme més fi. Hem obtingut resultats molt millors que la BCG en infectats, ja que ja es va demostrar que la BCG no tenia cap resultat en el tractament d’infectats. Penso que en realitat no té cap resultat en pacients infectats perquè s’empra sense la quimioteràpia. RUTI en canvi som els primers en combinar quimio i vacuna, i per això obtenim millors resultats que qualsevol altre vacuna. Al principi vam rebre algunes crítiques de vacunólegs i de quimioterapeutes. La revolució que fem nosaltres és que combinem les dues coses, i som els únics que ho fem. Acabem de publicar a més, que té la mateixa funció protectora que la BCG. I a més, hem demostrat que al cap de 9 mesos d’haver administrat la vacuna, encara té funció protectora.

En què consisteix la hipòtesi dinàmica?

Fa referència a la infecció latent. La “versió oficial” és que tu t’infectes, se’t genera una lesió antiga a l’àpex superior del pulmó i al cap de 30 anys es desperta i fa una cavitat. Si tu has de fer un examen, poses això i et quedes tan panxo. Jo dic: “això és impossible!” Perquè serien lesions que no es veurien amb radiografia, són lesions molt petites, això ho hem demostrat amb el porc, hem fet uns estudis... son lesions de menys d’un milímetre i que això es resol. Això no queda allà. En tot cas o es resol, s’absorveix, o calcifica. Calcificació mata el bixo de dins, per tant, jo el que dic és que si que el bacil pot entrar en latència i pot viure 500 anys si vols, però no li és útil, perquè precisament el que hem vist és que els macròfags el que fan precisament és drenar aquests bacils. De fet, els bacils latents els cagues! Els treus per la femta! Jo el que dic és que per mantenir-se , el bixo s’ha d’espavilar i constantment ha de reinfectar, i aquesta és la hipòtesi. Si tu et creus això, això té moltes conseqüències. Com que et vas reinfectant, tu vas donant un feed-back al sistema immune, i el sistema immune, si ja reconeix que té un bixo dolent que li destrueix macròfags, doncs la resposta immune està centrada contra el E76, bàsicament. Per molt que donguis una altre vacuna, que tingui un altre antigen, li dones però no li serveix per gaire, ja que la prioritat principal del sistema immune en aquell moment és eliminar els bacils actius, el E76.

Tinc entés que heu obtingut resultats favorables en pacients amb HIV+. Com s’enten?

Bueno, no són tant bons com a l’HIV-. Això, ara ho publicarem. És el que ha sortit a la fase II. I, a més, hi ha un truco, i és que nosaltres només reclutem gent que tingui més de 350 CD4 i un nadir de 200. Un HIV evolucionat no tindria sentit que funcionés. Tot té truco, hem d’anar de mica en mica...



Tractament empíric?

Es podria arribar a utilitzar com a tractament empíric en cas que només tingués la sospita. Davant la sospita es podria arribar a punxar, no li faria mal, el podria protegir fins i tot.

Beneficiarà al 3er mon?

Ho hem enfocat al primer mon. A la llarga jo espero que sí que beneficiï al 3er mon. Per recuperar la inversió, la vendrem a europa i estats Units. I a empreses que distribueixin al 3er mon, tenim la intenció de vendre’ls-hi la vacuna a preu de cost, que és un preu molt barato.

Problemes de resistències?

Això se sap ja de fa molts anys, que els antígens importants, els immunogènics, no canvien per la família. Així que RUTI es mostraria igual d’eficaç per totes les famílies, ja que és un boost de la resposta immunològica, i per tant, funciona amb totes igual... de malament, ja que jo penso que la immunitat que tenim és una merda. Perquè és immunitat cel·lular i la immunitat cel·lular és una merda. No evites que s’infecti, per a que entri en funcionament, primer la persona s’ha d’infectar. És un sistema que sempre arriba tard! Penso que la vacuna més efectiva en el futur serà una vacuna d’anticossos, que es pugui administrar ràpidament i que pugui actuar durant les tres primeres setmanes de la malaltia, en les quals no hi ha cap lesió, però en canvi el micobacteri creix a ritme constant. Si la immunitat cel·lular no actua, és per una pura qüestió temporoespaial: no es troben amb els macròfags que contenen el bacil!



Referències

1. J. A. Caminero: La vieja batalla entre la especie humana y el bacilo de Koch. ¿Es posible soñar con erradicar la tuberculosis? An. Sist. Sanit. Navar. 2007; 30 (Supl. 2): 163-180.

2. Milton D. Rossman, Rob Roy MacGregor: Tuberculosis. McGraw Hill: XXI – XXVII, 19953. Stead WW, Bates JH. Epidemiología y prevención de la tuberculosis. En: Fishman AP.

Tratado de Neumología. Ediciones Doyma 1991 (ed. española) 1661-1675.4. Caminero JA, Medina MV, Rodríguez De Castro F, Cabrera P. Tuberculosis y otras

micobacteriosis. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L (editores). Manual de Neumología y Cirugía Torácica. SEPAR 1998: 1389-1419.

5. Milton D. Rossman, Rob Roy MacGregor: Tuberculosis. McGraw Hill: XXI – XXVII, 1995

6. Wayne LG, Kubica GP, Family Mycobacteriaceae, in Holt Jg, Sneath PHA (eds), Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology, section 16, 9th ed. Baltimore, Williams & Wilkins, 1986, pp 1435.

7. Victorino Farga, José Antonia Caminero. Tuberculosis. Mediterrano, 3ra edición.

8. Jaume Ordi (coord.). Anatomia patològica general. Edicions UBe.

9. Lurie MB, Heppleston SA, Swartz IB: An evaluation of the method of quantitative airborne infection and its use in the study of the pathogenesis of tuberculosis. Am Rev Tuberc 61:765, 1950.

10. Milton D. Rossman, Rob Roy MacGregor: Tuberculosis. McGraw Hill: XXI – XXVII, 199511. J. A. Caminero: La vieja batalla entre la especie humana y el bacilo de Koch. ¿Es posible

soñar con erradicar la tuberculosis? An. Sist. Sanit. Navar. 2007; 30 (Supl. 2): 163-180.

12. SCHLUGER NW. Epidemiology and molecular mechanisms of drug-resistant tuberculosis. Up to date 2006; 15.1.

13. M. C. Bermejo, I. Clavera, F. J. Michel de la Rosa, B. Marín: Epidemiología de la tuberculosis. An. Sist. Sanit. Navar. 2007; 30 (Supl. 2): 7-19.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.



24.

25.

26.

27. D. A. Mitchison; Role of individual drugs in the chemotherapy of tuberculosis, INT J TUBERC LUNG DIS, 2000, 4(9):796–806

28. J. A. Caminero Luna; Tratamiento de la infección y enfermadad tuberculoses: Bases bacteriológicas y principios generales de tratamiento, capítulo 5: 31-40






34. Anna M. Checkley, Helen McShane; Tuberculosis vaccines: progress and challenges. Trends in Pharmacological Sciences. Oct 2011, vol 32, No. 10.

35. Apunts de classe: Tratamiento de la tuberculosis.36. J. A. Caminero: La vieja batalla entre la especie humana y el bacilo de Koch. ¿Es posible

soñar con erradicar la tuberculosis? An. Sist. Sanit. Navar. 2007; 30 (Supl. 2): 163-180.37. Christian Lienhardt et al. Efficacy and Safety of a 4-Drug Fixed-Dose Combination Regimen

Compared With Separate Drugs for Treatment of Pulmonary Tuberculosis. JAMA, April 2011: vol 305, No. 14

38. Jacques Grosset. Studies in Short-Course Chemotherapy for Tuberculosis. Chest. December, 1981. Vol 80 No. 6.

39. Denis A. Mitchison. The Diagnosis and Therapy of Tuberculosis During the Past 100 Years. Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol 171. Pp 699-706.

40. Francesca Sánchez, José L. López, Elsa Villarino and Jacques Grosset. New Drugs for Tuberculosis Treatment. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011; 29(Supl 1):47-56.

41. J. A. Caminero: La vieja batalla entre la especie humana y el bacilo de Koch. ¿Es posible soñar con erradicar la tuberculosis? An. Sist. Sanit. Navar. 2007; 30 (Supl. 2): 163-180.

42. Colditz, G.A. et al (1994) Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis.Meta-analysis of the published literature.JAMA 271, 698-702.

43. Anna M. Checkley, Helen McShane; Tuberculosis vaccines: progress and challenges. Trends in Pharmacological Sciences. Oct 2011, vol 32, No. 10.

44. Pere-Joan Cardona. RUTI: A New Chance to Shorten the Treatment of Latent Tuberculosis Infection. Elsevier. Tuberculosis (2006) 86, 273-289.



45. Apunts de l’entrevista realitzada a en Pere-Joan Cardona. 3 de maig de 2012.


La Tuberculosi. Raons i Tractament.

Documents

Transcript of La Tuberculosi. Raons i Tractament.