LAMOTRIGINA

Mecanismo de Acción

- Inhibe los canales de sodio y de calcio voltaje-dependientes en los terminales presinápticos, estabilizando la membrana e inhibiendo la liberación de glutamato y aspartato.

- Aumenta las concentraciones séricas de 5HT y DA.

- Es un débil antagonista 5HT3.

Farmacocinética

-Absorción rápida y completa por V.O., la comida no modifica su absorción y el pico plasmático se alcanza en 1 a 2,5 hs.-Biodisponibilidad (98%) – Unión a proteínas plasmáticas (55%)-se metaboliza por conjugación con glucuronico, originando un metabolito inactivo.-No tiene efecto sobre el CYP450

- Su metabolismo se puede ver afectado hasta 6 veces por otras drogas.

- T1/2 es de 33 horas en uso agudo y 26 en la utilización crónica. Asociado a carbamazepina su T1/2 disminuye a 12 hs y asociado a acido valproico aumenta hasta 100 hs.

- Excreción renal.

Dosaje PlasmáticoNo se ha podido correlacionar claramente la concentración plasmática y el efecto clínico

EFECTOS ADVERSOS

• Sobre el SNC- Cefaleas (25%)- Temblor, Ataxia (22%)- Sedación (10%)- Astenia y aplanamiento cognitivo- Reporte de casos de switch a la manía, estados mixtos,

efecto activador con agitación e insomnio- Meningitis Aséptica

- Cefaleas, escalofríos, fiebre, nauseas y vómitos, rigidez del cuello y sensibilidad a la luz.

Anticolinérgicos- En mas de la mitad de los casos sequedad

bucal, visión borrosa y constipación.Gastrointestinales- Nauseas, vómitos y diarrea (en mas del 5%)Cardiovasculares- 38% se han reportado mareos y se

encontraron alteraciones en la conducción cardiaca.

DERMATOLOGICOS- 10% pueden presentar exantema benigno,

generalmente reacciones de tipo maculo-papular o eritematoso.

- Su uso se asocia a reacciones cutáneas potencialmente mortales

Síndrome de Lyell NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA

Síndrome de Stevens-Johnson0,08% en adultos con trastorno bipolar y 1 a 2% en niños (contraindicado en esta población)

Factores de riesgo- Edad- Entre las 2 primeras semanas a 8 semanas de

tratamiento.- Asociación acido valproico-lamotrigina- Aumento de dosis mas rápido de lo recomendado.- Las características del rash no son decisivas para

evaluar la severidad, por lo que se debe suspender el tx si aparece cualquier tipo de rash y signos de hipersensibilidad (fiebre, linfadenopatias)

- Se supone que el rash que aparece en los primeros 5 días suele ser benigno. Tienden a no ser confluentes, no se asociación a alteraciones de laboratorio y habitualmente desaparecen en 14 o 15 días. Tx: Antihistamínicos y corticoides tópicos.

- En caso de rash benigno se puede reiniciar el tx pero con menor dosis y titulación mas lenta.

Rash severo son confluentes , de tipo purpúrico y predominan en el cuello y parte superior del tronco. Cualquier compromiso de mucosas, ojos, labios o boca debe ser considerado como grave.Se puede acompañar de fiebre, malestar, anorexia, faringitis, linfadenopatias y alteraciones de laboratorio (hemograma, hepatograma, creatinina, orina).Se debe controlar el compromiso de órganos internos.No se debe reiniciar el tratamiento en pacientes que sufrieron rash severo.

Hematológicos- Raramente neutropenia, anemia hemolítica,

trombocitopenia, pancitopenia o anemia aplastica.Endocrinos- Se ha reportado aparición de alteraciones

menstruales y de dismenorrea.Oftalmológicos- 28% diplopía.- Se ha reportado nistagmus- Se acumula en tejidos ricos en melanina, incluyendo

la retina. No se conocen sus efectos a largo plazo sobre la visión. Puede aparecer fotosensibilidad.

Otros efectos adversos- Puede aparecer faringitis y rinitis, raramente

se produce pancreatitis. No produce aumento de peso.

INTERACCONES MEDICAMENTOSAS

Aumenta la concentración de acido valproico en un 25%.Puede aumentar el epoxido de carbamazepina.Disminuye 40-50% si se administra con carbamazepina, difenilhidantoina o fenobarbital y se duplica con el uso de acido valproico.Sertralina aumenta su concentración plasmática pero no tanto como A. Valproico.Fluoxetina y litio disminuyen su concentración.Anovulatorios orales y paracetamol.Olanzapina disminuye un 24%Inhibidores de proteasa (lopinavir y ritonavir) disminuyen 50%Potenciación con otros fármacos depresores del SNC.

Intoxicación AgudaReporte de algunas muertes. En la intoxicación aguda se puede observar ataxia, síndrome confusional, nistagmus, convulsiones, retraso en la conducción intraventricular y coma.

Precauciones y contraindicacionesManejo de en la conducción de vehículos o maquinaria riesgosaInstruir al paciente acerca del rash cutáneo, hipersensibilidad y adenopatías.Utilizar cuidadosamente en pacientes con disfunción renal y/o hepática y en pacientes con alteraciones en la conducciones aurícula ventricular.Contraindicado en menores de 2 añosNo comenzar en las dos semanas posteriores a una infección viral, a la aparición de rash cutáneo o recibido una vacuna.

Síndrome de Discontinuación- Anhedonia- Temblor- Taquicardia- HiperhidrosisSe debe discontinuar gradualmente a lo largo de por los menos dos semanas1 o 2 días en caso de rash cutáneo.

FORMA DE USO

No se requieren estudios previos específicos ni de seguimiento.Algunos autores sugieren control oftalmológicoEn monoterapia:Durante 2 semanas 25 mg/día3° a 5° semana 50 mg/día5° a 6° semana 100 mg/día6° semana 200 mg/día

° algunos autores proponen utilizar 12,5mg°° a lo largo del tiempo puede variar entre 100 mg a 4000 mg dependiendo de la respuesta clínica°°° puede no ser necesaria esta dosis y mantener la dosis de la 6 semanaNo aumentar mas de 100 por semana hasta un máximo de 500 mg

SEMANA MONOTERAPIA LMT + CBZ LMT + AVP

1 y 2 25 mg/día 50 mg/día 25 mg día por medio °

3 y 4 50 mg/día 50 mg 2 veces x día 25 mg/día

5 100 mg/día 100 mg 2 veces x día 50 mg/día

6 200 mg/día 150 mg 2 veces x día 100 mg/día

7 200 mg/día 200 mg 2 veces x día 200 mg/día

Paciente estabilizado con lamotrigina en combinación con fármaco inductor o inhibidor:

- si se discontinua a. valproico, se deberá duplicar la dosis en incrementos semanales parejos a lo largo de 2 semanas.

- si se discontinua carbamazepina, durante la primer semana se deberá mantener la misma dosis de lamotrigina, y luego reducirla a la mitad en decrementos semanales parejos a lo largo de dos semanas.

Si se decide retirar lamotrigina se debe hacer lentamente a lo largo de 2 semanas, 50% por semana.Si el paciente deja de tomar la lamotrigina durante 5 o mas días, será necesario recomenzar la titulación.

SITUACIONES ESPECIALES

Embarazo y lactancia El metabolismo de la lamotrigina aumenta durante el embarazo y luego del parto asciende rápidamente.No hay reportes de teratogenecidad en animales, y en hijos de epilépticas se reporto un riesgo de 1,8% de malformaciones,(podría haber una mayor incidencia de paladar hendido)

Al inhibir débilmente la dihidrofolato reductasa, la enzima responsable de la formación de acido fólico, se debe administrar suplemento de a fólico a toda mujer en edad reproductividad.

Pasaje a la leche materna, donde alcanza, una concentración del 40 a 60% de la concentración plasmática, y se recomienda interrumpir lactancia, por mayor riesgo de reacciones dermatológicas en la población infantil.

AncianosPor aumento de volumen de distribución aumenta la T1/2 de la lamotrigina, produciendo mayor acumulación y mayor incidencia de efectos adversos.

NiñosMayor riesgo de reacciones cutáneas. Contraindicado en menores de 12 años, excepto para el Síndrome de Lennox-Gastaut y como coadyuvante en las epilepsias parciales complejas.

Enfermedad HepáticaEsta aumenta la T1/2. Disminuir un 50% en alteraciones leves a moderas y un 50% en las severas.Enfermedad RenalDisminución del cleareance de lamotrigina.

USO CLINICO

Eficacia en trastorno bipolar, cicladores rápidos y con episodios mixtos.Evidencia negativa de su uso en manía aguda.Eficacia en depresión bipolarDroga de 1° línea en mantenimiento particularmente en profilaxis de recurrencias depresivas.

Predictores de buena respuestaRasgos de atipicidad.Humor depresivo caracterizado frecuentemente

por un vacío emocional, apatía o indiferencia, con falta de motivación.

Hipomanías que se presentaran mas frecuentemente como activación que como euforia.

Antecedentes familiares de trastornos de ansiedad o abuso de sustancias (incluido el alcoholismo)

Enfermedad que no cursa con episodios claramente delimitados, con persistencia de síntomas residuales

Comorbilidades similares a las que se encuentran entre sus antecedentes familiares.

GABAPENTINA

Relacionado estructuralmente con el GABA y similar a la L-Leucina.Debido a su falta de evidencia contundente sobre su eficacia en el trastorno bipolar, el principal motivo de su agregado, suele ser su buena tolerabilidad y su potencial ansiolítico.Fue creado como análogo del gaba para tratar la espacticidad. Intentado darle mas liposubilidad al gaba para que atravesara la BHE resulto tener mayor acción anticonvulsiva que anti espástica.

MECANISMO DE ACCION

No actúa sobre el receptor GABA.Promueve la liberación de GABAEstimula la neurotransmisión serotoninérgicas e inhibe la liberación de aminoácidos excitatorios (glutamato).Bloquea los canales de NA y CA voltaje dependientes, y tiene efecto anti-kindling

FARMACOCINETICA

Se absorbe en el intestino a través de un sistema de aminoácidos neutros.Biodisponibilidad del 60% en dosis de 300 a 600 mg, en dosis mayores saturación del transportador ( 1.600 mg es del 35%)Las comidas no afectan su absorción.Pico plasmático en 1 a 3 horas. Unión a proteínas 3%.No se metaboliza, no es inductora de las enzimas hepáticas y se excreta por orina.No es necesario su dosaje plasmático

EFECTOS ADVERSOS

Sobre el SNC- Sedación (20%)- Fatiga, alteraciones del pensamiento, amnesia,

nerviosismo, ansiedad y hostilidad. - Raramente switch a manía o hipomanía o

depresión.- 7% temblor, ataxia e incoordinación.

Digestivos- Nauseas y aumento de peso (hasta un 3% de los

pacientes que toman dosis altas), sequedad bucal y constipación (por efecto anticolinérgico)

- Reporte de alteraciones hepáticasMetabólicos- En dosis altas, es frecuente que produzca aumento

de pesoCardiovasculares- Mareos (17%)- Ocasionalmente hipotensión arterial, hipertensión

y edema periférico.

Dermatológicos- PruritoHematológicos- Raros casos de leucopenia (1%) y de purpura.Oftalmológicos- Diplopía (6%), nistagmus y ambliopía.Otros efectos adversos- Rinitis, faringitis, mielgas, artralgias e

impotencia sexual.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

- No se une a proteínas plasmáticas ni tiene interacciones significativas a través del CYP450, lo que disminuye notablemente la probabilidad de interacciones.

- Puede potenciar el efecto terapéutico de otros estabilizadores y también la sedación inducida por otros depresores del SNC.

- Los antiácidos que contiene hidróxido de aluminio o de magnesio disminuyen 20% su absorción.

- Naproxeno aumenta su absorción.

Intoxicación Aguda- Se han reportado sobredosis de hasta 49 g; los

síntomas fueron diplopía, adormecimiento, letargo y diarrea, y con tratamiento de apoyo la recuperación fue completa.

- Puede ser extraída por diálisis por su escasa unión a proteínas.

- Su absorción intestinal a través del transportador que se satura, limita la cantidad de droga que puede ingresar al organismo.

Precauciones y contraindicaciones- En personas que tomaban gabapentina se

reporto el desarrollo de tumores nuevos o el empeoramiento de tumores ya existentes, pero se desconoce si el antiepiléptico tuvo relación con estos hechos.

Síndrome de Discontinuación- No causa síntomas de deprivación- Se debe discontinuar lentamente a lo largo de

una semana.

Forma de uso

1°dia 300 mg2° día 300 mg dos veces 3°dia 300 mg tres vecesDosis final 900 mg a 3.600 mg.Dosis terapéutica 600 a 900 mg.Debe darse en la noche para disminuir efectos adversos.En trastornos de ansiedad hasta 3.600 mg/día

SITUACIONES ESPECIALES

Embarazo y lactancia- Presenta teratogeneicidad en roedores. No

existe información en humanos, por lo que no se recomienda su uso. Concentración en leche materna similar a la plasmática.

Ancianos- Disminución del clearance, por disminución de la función renal. Se debe ajustar su dosis.

Niños- Se ha utilizado para disminuir la ansiedad y la

agitación en niños con trastorno bipolar y trastorno esquizoafectivo, y para tratar el dolor neuropático. Efectos adversos similares a adultos.

- Hubo reportes de alteraciones conductuales, hiperactividad, agresión e irritabilidad.

Enfermedad HepáticaNo se han descripto problemas

Enfermedad Renal- Se recomienda reducir su dosis. - Los pacientes en hemodiálisis deberán recibir

una dosis inicial de 400 m, y de 200 a 300 mg luego de cada 4 horas de hemodiálisis.

CLEARANCE DE CREATININA DOSIS DE GABAPENTINA

60-90 ml/min 400 mg 3 veces x día

30-60 ml/min 300 mg 2 veces x día

15-30 ml/min 300 mg/día

Menos de 15 ml/min 300 mg cada 2 días

USO CLINICOEficacia en el trastorno bipolar - Evidencia negativa en la manía aguda y como

monoterapia en depresión bipolar aguda.- De 3° línea como fármaco de mantenimiento- Puede ser útil en trastornos del sueño y

ansiedad en comorbilidad con trastorno bipolar.

TOPIRAMATO

• Es un monosacárido sulfamato-sustituido.• Inicialmente se investigo como antidiabético

porque presumiblemente inhibía la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa y por tanto, la gluconeogénesis. Casualmente se observaron sus efectos antiepilépticos.

MECANISMO DE ACCION

Entre sus posibles acciones:- Potenciación gabaergica (por aumento de la síntesis

y liberación del GABA, disminución de su degradación y aumento del efecto del neurotransmisor sobre sus receptores).

- El efecto gabaérgico disminuirá la liberación de dopamina.

- Bloqueo de los canales de NA voltaje dependientes.- Bloqueo de los receptores glutamatérgicos del

subtipo AMPA/kainato.

- Inhibición de la anhidrasa carbónica (enzima involucrada en la regulación del pH, al inhibirla se modificaría el pH intra y extracelular y se afectarían los sistemas de neurotransmisores que dependen del pH)

- Bloque de los canales de CA de tipo L y N.

FARMACOCINETICA

- Se absorbe de manera rápida y completa por V.O., la comida no modifica su absorción. La biodisponibilidad es del 80% y el pico plasmático se alcanza en 2 a 3 horas. Se une a proteínas plasmáticas en un 15% y no sufre una importante metabolización, excretándose un 70 a un 80%.

- T1/2 de alrededor de 20 horas.- No es necesario el dosaje plasmático, la dosis se

establece de acuerdo a respuesta clínica.

EFECTOS ADVERSOS

Sobre el SNC- Somnolencia frecuente (primeras 2 semanas), sedación,

vértigo, letargo, fatiga, temblor y ataxia. - Trastornos cognitivos: anomia, disminución de la

concentración y memoria (dosis dependiente)- Cefaleas, ansiedad, agitación, insomnio, psicosis, aumento

de los ataques de pánico y empeoramiento de la depresión.

- Pueden haber parestesias.- Puede haber tolerancia para efectos adversos centrales, en

memoria medida para el embotamiento cognitivo.

Digestivos- Nauseas, anorexia, alteración del gusto y

raramente aumento de las transaminasa hepáticas. Hubo casos de daño hepático severo.

Dermatológicos- Se ha descripto rash cutáneo y disminución de

la sudoración.Cardiovasculares- Raramente asociado a hipotensión arterial, bradicardia, palpitaciones y bloqueo de rama.

Renales- Puede producir litiasis renal (1,5%, 10 veces

superior a la observada con placebo).- Pacientes con antecedentes personales y/o

familiares de cálculos renales, hipercalciuria, uso concomitante de otras drogas que predisponen a la nefrolitiasis, y que reciben topiramato deberán tomar mucho liquido.

Metabólicos- Perdida de peso, puede ser clínicamente

significativa. - Probables mecanismos: anorexia, efecto

diurético, disminución de la actividad de la lipoproteinlipasa en el tejido adiposo y de los niveles plasmáticos de leptina, insulina y corticosterona.

- Efecto dosis dependiente, en dosis alta (media de 6,5 kg o reducción del 7,3%) y dosis bajas (media de 1,6 kg o disminución del 2,2%)

- Mayor efecto cuando mayor es el sobrepeso del paciente al inicio del tratamiento.

- Perdida de peso en los primeros 3 meses de tratamiento, alcanzado un máximo a los 12 meses y los 18 meses, y luego tendencia a los niveles previos.

- 30% de los casos disminución del bicarbonato de sodio y acidosis metabólica (aumenta el riesgo de nefrolitiasis o nefrocalcinosiss y provocar osteomalacia y/u osteoporosis)

Oftalmológicos- Por efecto anticolinérgico puede producir

visión borrosa y diplopía; se han reportado casos de miopía aguda y de empeoramiento de glaucoma.

Otros- Se ha reportado la aparición de hiponatremia (25%)

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Farmacodinámicas- Se potencia sedación con depresores del SNC.- Con antiácidos e inhibidores de la anhidrasa

carbónica (acetazolamida, zonisamida): aumenta el riesgo de formación de cálculos renales.

- Con acido valproico, potencia el riesgo de hiperamoniemia acompañada o no de encefalopatía.

Farmacocinética- Con carbamazepina, oxcarbazepina,

difenilhidantoina y primidona: puede disminuir el nivel plasmático del topiramato y aumenta el de carbamazepina.

- Con digoxina y anovulatorios orales: el topiramato disminuye el nivel plasmático de estos fármacos y su eficacia.

Intoxicación aguda- Acidosis metabólica, convulsiones, coma y

muerte.- Si la ingestión fue reciente, se debe realizar

lavado gástrico o inducción del vomito. El carbón activado no absorbe el topiramato.

- Tratamiento de sostén.- Se elimina eficazmente a través de

hemodiálisis.

Precauciones y contraindicaciones-Advertir al paciente de no conducir vehículos ni maneje maquinas peligrosas durante el tratamiento.- Precaución en pacientes con gota, disfunción

paratiroidea, consumidores de antiácidos y productos lácteos en abundancia, y se debe indicar abundante ingestión de liquido.

- Si aparecen síntomas de acidosis metabólica (hiperventilación, fatiga, anorexia, arritmias cardiacas, estupor), es necesario disminuir la dosis e interrumpir el tratamiento.

Síndrome de discontinuación- Para evitar riesgo discontinuar lentamente 100

mg por semana.

FORMA DE USO

Se recomienda realizar un dosaje de bicarbonato sérico antes de iniciar el tratamiento y luego periódicamente, por si aparece acidosis metabólica.Comienzo con 25 mg una o dos veces por día, luego aumentar de 25 a 50 cada 7 días hasta alcanzar una dosis de 200 a 400 mg/día. El inicio con dosis bajas y aumento lento minimiza riesgo de efectos adversos cognitivos.

SITUACIONES ESPECIALES

Embarazo y lactancia- Teratógeno en altas dosis en animales. No hay experiencia

suficiente en humanos, aunque se han reportado casos de hipospadias.

- No se sabe si se excreta por leche materna. No se recomienda su uso.

Ancianos- El cleareance de topiramato no se modificada por la edadNiñosEsta aprobado para su uso como antiepiléptico en niños mayores de 2 años.

Enfermedad Hepática- Moderada a severa se produce disminución del

cleareance de hasta un 26%.

Enfermedad Renal- En pacientes con insuf. Renal se debe disminuir la

dosis hasta la mitad, y los aumentos de dosis deben espaciarse a cada 10 a 15 días.

- Dado que el topiramato es removido por diálisis, se debe suplementar con una cantidad igual a la mitad de la dosis diaria al iniciar y finalizar la diálisis.

USO CLINICO

Eficacia en el trastorno bipolar- Evidencia negativa en la manía aguda.- En depresión bipolar aguda, aparentemente

solo puede ser usada como coadyuvante.- Fármaco de 3° línea como tratamiento de

mantenimiento.