Vol. 4 Número 11 - Septiembre de 2001

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Lamotrigina: Evidencia de su utilidad en eltrastorno bipolar

Alexánder Pinzón Amado*

* Médico Psiquiatra. Profesor asociado, Facultad de Medicina,Universidad Autónoma de Bucaramanga, Bucaramanga, Colombia.

Correspondencia: Dr. Pinzón, Facultad de Medicina, UniversidadAutónoma de Bucaramanga, calle 157 # 19-55, Cañaveral Parque,Bucaramanga, Colombia. e-mail: pinzonam@hotmail.com

RESUMEN

Los anticonvulsivantes valproato y carbamazepina hanmostrado eficacia en el tratamiento del trastorno bipolar(TB). El anticonvulsivante de segunda generaciónlamotrigina ha sido reportado como un medicamentoque posee efectos antimaníaco, antidepresivo ymodulador afectivo. Se han publicado hasta la fechadiversos reportes y series de casos, estudios abiertosy dos ensayos clínicos controlados sobre el uso de lalamotrigina en el TB. La inhibición de los canales desodio voltaje sensibles, la inhibición en la secreción deglutamato y el bloqueo de los canales de calcio se hanpropuesto como posibles mecanismos de acción de lalamotrigina para explicar su efecto en la modulaciónafectiva. El presente artículo revisará los conceptosactuales acerca de la eficacia de la lamotrigina en eltratamiento del TB.

Palabras clave: Lamotrigina, anticonvulsivantes,trastorno bipolar.

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Introducción

La enfermedad bipolar se conoce desde los tiempos dela medicina hipocrática en el Siglo IV A.C., cuando sedescribían dos entidades biológicas distintas llamadasmanía y melancolía, pero no fue sino hasta la décadade los años sesenta cuando se incluyó como categoríadiagnóstica en las descripciones nosográficasmodernas.1 El trastorno bipolar (anteriormenteconocida como enfermedad maníaco depresiva) es unacondición cuya prevalencia se encuentra alrededor del1% en la población general, caracterizada por lapresencia de forma cíclica de episodios maníacos,depresivos o mixtos (tablas 1 a 3), alternados porperíodos asintomáticos, también conocidos por períodosde eutimia.1-3

El curso del trastorno bipolar es variable,considerándose una enfermedad crónica que generaaltos índices de discapacidad en las personas quepresentan esta condición, dados por hospitalizacionesrepetitivas, altos niveles de desempleo, dificultades deinteracción con su núcleo familiar y otras personas,así como por altas tasas de suicidio (10-15% de lospacientes bipolares se suicidan).4-7

Durante muchos años el carbonato de litio ha sidoconsiderado como el tratamiento de primera línea en elmanejo de los pacientes con trastorno bipolar (TB).8-13

Sin embargo, el uso del carbonato de litio se ha limitadoprincipalmente por sus frecuentes efectos adversos,su alto potencial tóxico por tener un pequeño rangoterapéutico y pobre eficacia en ciertas subpoblaciones

de pacientes bipolares.10-13 Si se considera todo elespectro de los trastornos bipolares, la tasa derespuesta al carbonato de litio es cercana al 50%,reportándose tasas más bajas en aquellos pacientesque presentan episodios mixtos (manías disfóricas) yen los que presentan ciclos rápidos (cuatro o másepisodios maniacos, depresivos o mixtos en un año).10-15

Desde la década de los años setenta se comenzaron autilizar la carbamazepina y el valproato en eltratamiento de los trastornos bipolares, considerándosedesde entonces buenas opciones terapéuticas para elmanejo de la enfermedad bipolar, ya sea enmonoterapia, en combinación con el carbonato de litioo entre sí.8, 9, 11, 12, 16-8 La introducción de dichosanticonvulsivantes como medicamentos moduladoresafectivos ha estimulado el interés enanticonvulsivantes de segunda generación, en relacióncon su posible utilidad y eficacia en el tratamiento dela enfermedad bipolar.

La presente revisión pretende plantear algunashipótesis acerca del posible mecanismo de acción de

Tabla 1. Criterios diagnósticos para episodio maníaco (DSM-IV) 2

Tabla 2. Criterios diagnósticos para episodio depresivo (DSM - IV)2

Tabla 3. Criterios diagnósticos para episodio mixto (DSM - IV)2

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la lamotrigina en el TB compararlas con lo descritoen la literatura en relación con los posiblesmecanismos de acción del carbonato de litio, lacarbamazepina y el valproato. Igualmente, consideraráalgunos aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicosy presentará una revisión de la literatura publicadahasta la fecha en relación con el uso de la lamotriginaen el trastorno bipolar.

Estructura y farmacocinética

La lamotrigina es un medicamento anticonvulsivantede la clase feniltriazina, no relacionado químicamentecon otros medicamentos antiepilépticos existentes. Sunombre químico es 3,5 diamino-6-(2,3 diclorofenil)-triazina, su fórmula molecular C9H7N5Cl2 y su pesomolecular 256.09; su fórmula estructural se apreciaen la figura 1.19

presináptica de neurotransmisores, principalmenteaminoácidos excitatorios como el glutamato y elaspartato. Es conocido que el glutamato aumenta losniveles intracelulares de calcio por medio de losreceptores n-metil-d-aspartato (NMDA), promueve laactivación del sistema de segundos mensajerosrelacionados con el inositol trifosfato y parece actuartambién como antagonista de canales de calcio.17,21-4

De igual forma, el mecanismo de acción por el cualtendría efecto sobre la modulación del estado de ánimose desconoce. Sin embargo, es interesante anotar queen diversos estudios se han evidenciado alteracionesdel sistema glutamaérgico en depresión y existenhallazgos que sugieren que el complejo de receptoresNMDA sirve como una vía final común en elmecanismo de acción de diversos antidepresivos,incluyendo también la terapia electroconvulsiva(TEC).25-9 Se ha descrito que el glutamato estaríaimplicado en la presencia de algunos síntomasesquizofrénicos como síntomas paranoides yalucinaciones, y en alteraciones afectivascaracterísticas de la manía y la depresión, lo que podríaexplicar la mejoría de dichos síntomas al administrarun medicamento que disminuya la secreción deglutamato como la lamotrigina.30

Se ha encontrado que en pacientes con enfermedadbipolar, ya sea que se encuentren en fase maníaca odepresiva, se presentan elevaciones significativas enlas concentraciones del calcio intracelular tanto enplaquetas como en linfocitos, contrastando con nivelesnormales de este ion en pacientes con depresiónunipolar, sujetos normales o pacientes bipolares quese encuentran en fase eutímica después de tratamientocon diversos moduladores afectivos incluyendo TEC;dicha elevación parece representar una alteración enla homeóstasis del calcio intracelular o un aumentoen la actividad de las proteínas G. Parece ser quedichos hallazgos son de gran importancia en eltratamiento de pacientes con enfermedad bipolar, puesse ha observado que medicamentos que regulan laactividad del calcio celular como algunoscalcioantagonistas (verapamilo y nimodipina),carbonato de litio y anticonvulsivantes (incluyendolamotrigina y gabapentin) son útiles para el manejode algunos de estos pacientes.26, 31-5

En estudios en animales y humanos los hallazgos hanmostrado que la lamotrigina inhibe la recaptación deserotonina, aumentado de esta manera laneurotransmisión serotoninérgica, lo cual podría estarrelacionado con su eficacia demostrada en la mejoríade síntomas depresivos; este mecanismo serotoninérgico

La lamotrigina presenta una absorción rápida ycompleta luego de su administración oral, con un picode concentración plasmática entre 1.4 y 4.8 horas; notiene metabolismo de primer paso hepático por lo quesu biodisponibilidad es cercana al 98% y no se veafectada por la ingestión de alimentos; su unión aproteínas es de alrededor de un 55%, por lo que no sepresentan interacciones clínicas significativas conotros medicamentos que compiten por los sitios deunión a las mismas; este fármaco se metaboliza porconjugación con ácido glucorónico, sin obtenersemetabolitos activos y no presenta fenómeno deautoinducción hepática. Su vida media es de 25horas.17, 19-22

Mecanismo de acción

El mecanismo preciso mediante el cual la lamotriginatiene acción anticonvulsivante se desconoce peroestudios farmacológicos in vitro sugieren que inhibelos canales de sodio sensibles a voltaje, estabilizandola membrana neuronal y modulando la liberación

Figura 1. Estructura química de la lamotigina.

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también ha sido implicado en el efecto antidepresivo delcarbonato de litio, el cual al actuar sobre receptorespresinápticos 5-HT1 genera un aumento neto en lacantidad de serotonina liberada.28, 30

La lamotrigina inhibe la isquemia inducida porglutamato, disminuye el daño neuronal y se haasociado con la recuperación posterior a isquemiacerebral en estudios en animales, datos que son deinterés teniendo en cuenta que algunos pacientes conenfermedad bipolar severa presentan lesiones enparches de sustancia blanca. Diversos estudios hanmostrado también una correlación entreanormalidades electroencefalográficas, especialmenteactividad de onda lenta a nivel del lóbulo temporal, enpacientes con enfermedad bipolar con pobre respuestaal tratamiento, ciclos rápidos y manías mixtas, hechoque podría explicar la razón por la cual losanticonvulsivantes han mostrado tener mayor utilidaden este tipo de pacientes que el carbonato de litio.25

Se ha planteado la posibilidad de utilizar la lamotriginaen combinación con otros moduladores del estado delánimo o como monoterapia en la enfermedad bipolar,proponiéndose su combinación con medicamentos quetienen efecto sobre el sistema del ácido g-aminobutírico(GABA) como el valproato y el vigabatrin, pues podríaser útil al ajustar un balance entre sistemasneuronales excitatorios (glutamato) e inhibitorios(GABA);36 así mismo, la combinación de carbonato delitio y lamotrigina podría ser útil, al potenciar el efectodel litio sobre el sistema de segundos mensajeros comoel del inositol trifosfato.21, 25, 30

Efectos adversos

Cerca del 10% de los pacientes tratados con lamotriginapresentan un rash cutáneo entre la cuarta y sextasemana de tratamiento y en 0.1% de los adultos y 1 a2% de los pacientes pediátricos desarrollan cuadrosde mayor severidad como el síndrome de Stevens-Jhonson, necrolísis epidérmica tóxica o angioedema.Estas complicaciones suelen presentarse al aumentarrápidamente la dosis de lamotrigina y al utilizarla encombinación con valproato, toda vez que este últimoaumenta los niveles de lamotrigina en cerca del 50%.No se recomienda su uso en pacientes menores de 16años.17,19,21

Otros efectos secundarios descritos incluyen vértigo,ataxia, somnolencia, cefalea, visión borrosa, náuseasy vómito. No se recomienda su uso durante la gestaciónya que altera el metabolismo del ácido fólico y tieneriego de producir teratogénesis.17, 19

Interacciones medicamentosas ydosis

La lamotrigina se elimina más rápidamente cuandose ingiere con otros medicamentos anticonvulsivantescomo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital yprimidona, observándose una reducción de sus nivelesséricos hasta en un 40%. En este caso se recomiendainiciar el tratamiento con lamotrigina a una dosis de50 mg/día, incrementándola a 100 mg/día a las dossemanas y cada dos semanas hasta una dosis máximade 300-500mg/día. Cuando se asocia lamotrigina yvalproato debe tenerse en cuenta, como se anotópreviamente, que el valproato aumenta la vida mediade la lamotrigina, incrementando sus niveles séricoshasta en un 50%. En este caso se recomienda iniciarcon una dosis de 12.5 mg/día, aumentando 12.5 a 25mg/día cada dos semanas hasta una dosis máxima de150 mg/día. La lamotrigina no tiene interaccionesconocidas con el carbonato de litio.17, 19, 21

Evidencia clínica

En los últimos años se han publicado en la literaturamundial diversos estudios abiertos, series de casos,reportes individuales y, recientemente, los dosprimeros ensayos clínicos referidos a la utilización dela lamotrigina en casos de enfermedad bipolarresistente al tratamiento, depresión bipolar y manía.

Calabrese y colaboradores37 reportaron el caso de unhombre de 49 años con enfermedad bipolar y ciclosrápidos desde los 14 años, quien había demostradouna pobre respuesta al tratamiento adecuado concarbonato de litio, fluoxetina y carbamazepina, y aquien deciden iniciar monoterapia con lamotrigina enun episodio depresivo hasta dosis de 200 mg día; alcabo de 8 semanas, los síntomas depresivos habíandisminuido en un 80% y a los 11 meses de seguimientopermanecía eutímico.

Labbate y Rubey38 reportaron el caso de un hombre de48 años con enfermedad bipolar desde los 25 años y 50hospitalizaciones previas, quien había recibidotratamiento con carbonato de litio, divalproato de sodio,carbamazepina, antidepresivos, diversos neurolépticosy varios ciclos de TEC, y a quien se inició monoterapiacon lamotrigina hasta una dosis de 500 mg/día, lograndoun estado eutímico sin presentación de efectos adversos.

Kotler y Matar39 publicaron el caso de un hombre de81 años con enfermedad bipolar desde los 40 años, con3 episodios depresivos y 5 episodios maníacos previos,con comorbilidad dada por fibrilación auricular,

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insuficiencia renal crónica e hipotiroidismo secundarioa la ingesta de carbonato de litio, quien cursaba conun episodio depresivo de 18 meses de evolución, sinrespuesta a fluoxetina (sola y en combinación concarbonato de litio, divalproato de sodio ycarbamazepina, que fueron suspendidos por efectosadversos), y en quien se adicionó lamotrigina hastadosis de 100 mg/día logrando mejoría ‘dramática’ ensu estado de ánimo, con viraje a hipomanía leve quecedió con la suspensión de fluoxetina; en el seguimientoa 6 meses, el paciente permaneció eutímico.

Kusumakar y Yatham40 reportan seis casos depacientes con enfermedad bipolar y ciclos rápidos dereciente diagnóstico a quienes inician monoterapia conlamotrigina, documentando mejoría en cuatropacientes: uno logró eutimia hacia la segunda semanay tres a la tercera. Igualmente, a una paciente ancianacon historia de 8 años de enfermedad bipolar y ciclosrápidos quien se encontraba en tratamiento condivalproato de sodio desde hacía 2 años, con control delos episodios hipomaníacos pero no de los depresivos,y con pobre respuesta a la adición de bupropión,adicionaron lamotrigina logrando remisión de lossíntomas depresivos al finalizar la primera semana.

Fogelson y Sternbach 41 realizaron un estudio abiertocon 7 pacientes, 6 con enfermedad bipolar, 4 de loscuales presentaban ciclos rápidos, y uno con trastornoesquizoafectivo bipolar, considerados resistentes altratamiento con diversos antidepresivos y moduladoresdel estado de ánimo. Iniciaron lamotrigina comomonoterapia o en combinación, a dosis de 100 a 400mg/día, observando marcada mejoría en 3 de los 4cicladores rápidos, moderada mejoría en los 2 pacientessin ciclos rápidos y ninguna mejoría en el pacientecon trastorno esquizoafectivo.

Fatemi y colaboradores42 realizaron un estudio abiertoprospectivo con 5 pacientes cicladoras rápidas yantecedente de pobre o ninguna respuesta a otrosmoduladores del estado de ánimo, utilizando para lavaloración de resultados la escala para depresión deBeck, la escala para manía de Young y la escala devaloración global (Global Assesment Scale–GAS).Suspendieron todos los medicamentos, excepto lasuplencia tiroidea e iniciaron lamotrigina a dosispromedio de 185 mg/día y por un tiempo promedio de225 días, logrando un resultado exitoso en 4 pacientes.Luego de análisis con modelos de regresión aleatorios,concluyeron que la lamotrigina posee un buen potencialantidepresivo y mejora el nivel de funcionamientosocial en relación directa con la dosis y el tiempo detratamiento.

Sporn y Sachs36 estudiaron 16 pacientes conenfermedad bipolar (trece tipo I y tres tipo II) e historiade pobre respuesta a tratamientos previos, a quienesiniciaron lamotrigina como monoterapia o encombinación con carbonato de litio, carbamazepina oun neuroléptico; de los 16 pacientes ocho teníanantecedentes de ciclos rápidos; se consideró que ochode los 16 pacientes obtuvieron buena respuesta; enaquellos pacientes en quienes se consideró que huborespuesta a la lamotrigina, fue más frecuente laobservación que el episodio índice fuera depresivo omixto; cuatro de los ocho cicladores rápidos observaronmejoría; dos de los pacientes con enfermedad bipolartipo II presentaron viraje de episodio depresivo a mixtoy a manía. Los autores concluyen que la lamotriginapodría tener un efecto antidepresivo y moduladorafectivo importante pero también riesgo de inducirviraje a manía.

Kusumakar y Yatham43 realizaron un estudio abiertocon 22 pacientes con enfermedad bipolar en fasedepresiva resistente al tratamiento con divalproatode sodio y otro modulador afectivo, o divalproato desodio y antidepresivo; emplearon la escala paradepresión de Hamilton para la evaluación deresultados. Adicionaron lamotrigina al tratamientocon divalproato de sodio observando buena respuestaen el 72% de los pacientes hacia la cuarta semana detratamiento y remisión completa en el 63% hacia lasexta semana, sin ningún caso de manía o hipomanía.

Recientemente Calabrese y colaboradores44 publicaronel primer estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizadoy controlado en 195 pacientes con enfermedad bipolartipo I no refractaria a tratamientos previos y que seencontraban en fase depresiva. Distribuyeron los 195pacientes en 3 grupos con características basalessimilares y tratamientos diferentes: el primer gruporecibió lamotrigina 50 mg/día, el segundo lamotrigina200 mg/día y el tercero recibió placebo. Se realizó unseguimiento completo a todos los pacientes y seincluyeron en el análisis los pacientes que no continuaronen el estudio. Para la valoración de los desenlacesutilizaron las escalas para depresión de Hamilton yMontgomery-Asberg, la escala para manía y la Escalade Impresión Clínica Global de Severidad (Clinical GlobalImpressions Scale for Severity). Observaron que másdel 56% del grupo de lamotrigina que recibió 200 mg/díatuvo una respuesta clínica favorable, en comparacióncon 37% del grupo placebo; no se encontraron diferenciassignificativas en los tres grupos de tratamiento en laincidencia de episodios maníacos, hipomaníacos o mixtos,que fue del 5.4% para los que recibieron lamotrigina y4.6% para los que recibieron placebo.

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Los autores concluyen que la lamotrigina tiene un efectoantidepresivo significativo en pacientes con depresiónbipolar, evidente desde la tercera semana detratamiento, baja incidencia de efectos adversos y menorpotencial de inducir viraje a manía, episodios mixtos ociclos rápidos, en comparación con los antidepresivostricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa, lo quele confiere un beneficio adicional teniendo en cuenta ladescripción que cerca del 33% de los casos de manía yun 25% de los casos de ciclos rápidos en pacientes conenfermedad bipolar resistente, son atribuibles al usode antidepresivos comunes.45-7

Desde el punto de vista clínico, la eficacia antidepresivamoderada mostrada por la lamotrigina en el primerensayo clínico en pacientes con depresión bipolar,favorece la utilización de este medicamento en losepisodios depresivos de la enfermedad, no comomonoterapia sino en combinación con otros moduladoresafectivos, aunque no se conoce el efecto que pueda tenerla lamotrigina en el curso longitudinal de la enfermedadbipolar. La combinación con otros moduladores delestado del ánimo está sustentada por los hallazgospreliminares que sugieren una pobre efectividad de lalamotrigina en el tratamiento de los episodiosmaníacos,48 limitando su uso a los episodios depresivos.

Conclusiones

La enfermedad bipolar es un trastorno de altaincidencia en la población general, cercana al 1%,recurrente, incapacitante, potencialmente letal yasociada a anormalidades cerebrales, fisiológicas ybioquímicas, existiendo evidencia que se trata de unaenfermedad que no permanece estática y es altamentepleomórfica a lo largo del tiempo. Teniendo en cuentaque más del 50% de los pacientes con enfermedadbipolar presentan una pobre respuesta al carbonatode litio, se hace necesario entonces el desarrollo detratamientos alternativos que permitan el controladecuado de los episodios agudos y la prevención derecaídas y recurrencias. El espectro de medicamentosútiles en el manejo de la enfermedad bipolar se haampliado desde el advenimiento de la carbamazepinay el valproato en los años setenta, incluyendocalcioantagonistas, antipsicóticos, benzodiazepinas,hormonas tiroideas y antidepresivos, sin haberse podidodesarrollar hasta la fecha el modulador afectivo ideal.

La introducción de los anticonvulsivantes en el manejodel trastorno afectivo bipolar ha acrecentado el interésen la posible utilidad de los nuevos medicamentosutilizados en epilepsia, en el manejo del heterogéneo

grupo de poblaciones con enfermedad bipolar,existiendo hasta ahora evidencia significativa en elcaso de la lamotrigina para el manejo de los episodiosde depresión bipolar.

La lamotrigina es un nuevo medicamentoanticonvulsivante cuyo mecanismo de acción pareceser mediado por canales de sodio y consiste en lainhibición de la liberación de neurotransmisoresexcitatorios, especialmente del glutamato, aminoácidoimplicado en el aumento de las concentraciones decalcio mediante la vía NMDA y en el mecanismo desegundos mensajeros relacionados con el inositoltrifosfato, pasos metabólicos que podrían explicar suefecto modulador sobre el estado de ánimo y queapoyan su uso en combinación tanto con el valproatocomo con el carbonato de litio en enfermedad bipolar.Igualmente, el aumento en la neurotransmisiónserotoninérgica podría explicar su efecto antidepresivomostrando una menor incidencia de viraje a manía ohipomanía en relación con los antidepresivosconvencionales, de acuerdo con los resultados delprimer ensayo clínico publicado.

Los diversos estudios abiertos publicados que utilizanla lamotrigina como monoterapia o en combinacióncon otros moduladores del estado del ánimo en eltrastorno afectivo bipolar muestran una mejoría porencima del 50%. El primer ensayo clínico conlamotrigina se publicó recientemente y demostró quela respuesta en pacientes que se encontraban en fasedepresiva de un trastorno bipolar I fue superior a lade los pacientes que recibieron placebo, con una tasade respuesta superior al 50%, reproduciendo loshallazgos de los estudios abiertos preliminares. Se hacenecesaria la realización de ensayos clínicos en otrassubpoblaciones de pacientes con enfermedad bipolarcomo aquellas que se encuentran en fase mixta, enciclos rápidos y en manía.

Summary

Anticonvulsants, including valproate and carbamazepine, haveestablished efficacy in the treatment of bipolar disorder (BD).Lamotrigine, a second generation anticonvulsant, has beenreported to have antimanic, antidepressant and mood-stabilizingeffects. There have been published to date several case reports,case series, open trials and two randomized controlled trialswith lamotrigine as monotherapy or as add-on treatment inpatients with BD. Mechanisms of actions proposed to explainthe mood-stabilizing properties of lamotrigine include inhibitionof voltage-sensitive sodium channels, inhibition of glutamaterelease and calcium channel blockade. This paper will reviewthe current concepts about the efficacy of lamotrigine in thetreatment of BD.

Key Words: Lamotrigine, anticonvulsants, bipolar disorder.

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