LARGOS SUPERVIVIENTES EN CÁNCER DE PULMÓN AVANZADO

Rosario García‐CampeloServicio de Oncología Médica

Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

CONOZCA A SU AUDIENCIA…

¿EXISTE EL LARGO SUPERVIVIENTE CUÁNDO HABLAMOS DE CÁNCER DE PULMÓN AVANZADO?

1-Sí, sin duda2-No3-Lo dudo4-¿Qué es un LS en CNMP avanzado?

¿Cómo se define el Largo Superviviente en Cáncer de pulmón avanzado?

1. El paciente que supera los 5 años desde el dx inicial de CP avanzado

2. El paciente que supera los 2 años desde el dx inicial de CP avanzado

3. El paciente que supera los 10 años desde el dx de CP avanzado

4. El paciente que supera el año desde el dx de CP avanzado

Damme VV et al. Lung Cancer 2013

Patients at risk

Erlotinib (n=86)

Chemotherapy (n=87)

20∙8 22∙9

A SURVIVAL WITHOUT PRECEDENTS

Rosell et al. ESMO 2012

2 YEAR SURVIVAL RATE 50%

Non Squamous ALK UKN Pemetrexed vs docetaxelFrom Hanna JCO 2004;                                            Scagliotti The Oncologist, 2009

Prob

abili

ty o

f sur

viva

l (%

)

100

80

60

40

20

00 5 10 15 20 25 30

Time (months)

Overall survivalCrizotinib

(n=173)

PEM/DOCa

(n=174)

Events, n (%) 49 (28) 47 (27)

Median, mo 20.3 22.8

HR (95% CI) 1.02 (0.68 to 1.54)b

P 0.539

Impressive median OS of 22 months in the 2nd line setting +++

Soria JC. ESMO 2012Shaw A et al. Lancet Oncol 2011 

2 YEAR SURVIVAL RATE 55%

Overall survival in patients with advanced stage (IIIB/IV) disease

Arcila et al. CCR 2012

19 M21 M25 M14 M30 M

CHUAC 2012Lung Adenocarcinoma Molecular testing

Doublet regimens in 1st‐Line AdvancedNSCLC: ECOG1594

Schiller J, N Engl J Med 2002

2 YEAR SURVIVAL RATE 11%

Cis/Pem vs. Cis/Gem in First‐Line NSCLC:Overall Survival in Adenocarcinoma or Large Cell

Overall Survival Time (months) in Non‐Squamous Patients0 6 12 18 24 30

Overall SurvivalProb

ability

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cis/Pem (N=512)  11.8 mos  (10.4, 13.2)

Cis/Gem (N=488)  10.4 mos  (9.6, 11.2)

OS Adjusted HR (95% CI)

OS Median (95% CI)

Cis/Pem statistically superior OS vs. Cis/GemCis/Pem vs. Cis/Gem  0.81(0.70‐0.94)

Scagliotti, G. V. et al. J Clin Oncol; 26:3543-3551 2008

2 YEAR SURVIVAL RATE 18.9%

“New Positive”  Maintenance Treatment PhaseIII Trials

SATURNStudy

IFCT‐GFPC 0502 Study

INFORM Study

ECOG 4599Study

AVAiLStudy

ATLASStudy

FLEXStudy

JMENStudy

PARAMOUNTStudy

AVAPERLStudy

Mantei‐nance Agents

Erlotinibvs

Placebo

Erlotinibvs

Gemcitabinevs 

Observation

Gefitinibvs

Placebo

Bevacizumabvs 

Observation

Bevacizumabvs

Placebo

Bevacizumab + Erlotinib

vs Bevacizumab + 

Placebo

Cetuximabvs

Observation

Pemetrexedvs

Placebo

Pemetrexedvs

Placebo

Bevacizumab + Pemetrexed

vsBevacizumab

Timing of Therapy

Switch SwitchContinuation Switch Continuation Continuation Continuation and

Switch Continuation Switch Continuation Continuation

PrimaryEndpoint PFS PFS PFS OS PFS PFS OS PFS PFS PFS

PFSHR

0.71 0.69/0.56 0.42 0.66 0.75/0.86 0.72 0.94 0.44 (non‐squamous) 0.60 0.48

OSHR

0.81 0.87/0.89 0.84 0.79 0.93/1.03 0.90 0.87 0.70 (non‐squamous) 0.78 0.75

ErlotinibBevacizumabPemetrexed

2 YEAR SURVIVAL RATE  From 23% to 28%

PARAMOUNT: Final OS from Randomization

Patients at RiskPem + BSC 359 333 272 235 200 166 138 105 79 43 15 2 0Placebo + BSC 180 169 131 103 78 65 49 35 23 12 8 3 0

Time from Randomization (Months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Surv

ival

Pro

babi

lity

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

Pem Placebo

OS Median (mo)(95% CI)

13.9(12.8-16.0)

11.0(10.0-12.5)

Censoring (%) 28.7 21.7Survival Rate (%) (95% CI)

1-year 58 (53-63) 45 (38-53)2-year 32 (27-37) 21 (15-28)2 YEAR SURVIVAL RATE 32%

1 out of 3 patients are alive after 2 years for pemetrexed arm

1 out of 5 patients are alive after 2 years in placebo arm

CAN WE IDENTIFY THESE LONG‐TERM SURVIVORS PATIENTS BEFORE STARTING 

ANY TREATMENT?

Early identification of long‐term survivors amongpatients with advanced NSCLC is an important

issue as treatment options may change…

Goldstraw et al. JTO 2007 Postmus et al. JTO 2007

Prognostic factors Tumor-related Host-relatedEssential Stage Performance status

Weight loss

Brundage et al. Chest 2002

SIMPLIFIED COMORBIDITY SCORE (SCS)

Colinet. Br J Cancer 2005; 93: 1098-1105

WE MAY NEED MORE…

CLINICAL FACTORS PREDICTIVE OF LONG‐TERM SURVIVAL IN ADVANCED NSCLC

Van Damme V et al. Lung Cancer 2013

OS is 53 months, with 47% of them still alive 5 years after diagnosis.

245 advanced NSCLC. 15.9% LTS

① PS 0‐1 at the first progression of the tumor②Normal LDH levels at diagnosis③ TTP > 3 months④Number of chemotherapy agents received⑤Use of maintenance therapy⑥ Surgical resection (median survival 3.8 y)

Giroux Leprieur et al. Respirology 2012

OS RELIES ON ALL THERAPEUTIC LINES…

Soria J C et al. Ann Oncol 2010;21:2324-2332

6% of patients were considered for third line therapy in 1990s vs 28.9% in 2009

PFS WITH EGFR AVAILABLE TKIsPhase III trials

Survival EGFR mutThe effect of TKIs is additive to that of chemotherapy

Study Survival

EURTAC 22.9 vs 10.8                          HR 0.93

OPTIMAL 22  vs 28                                HR 1.04

NEJ 002 27.7 vs 26.6                          HR 0.89

WJTOG 3405 36 vs 39                                 HR 1.19

IPASS 21.6 vs 21.9                          HR 1.00

Induction  Maintenance(to PD)

OS from induction (months) HR

AVAPERLCis/pem/bev(7.5mg/kg) x4

®Bev 7.5mg/kg/pem

Bev 7.5mg/kg

NR

15.7m0.75

PARAMOUNT Cis/pem x4 ®Pem

placebo

16.9m

11m0.78

JMEN Platinumdoublet x 4 

® Pem

Placebo

13.4m

10.6m0.79

E4599 ®Carbo/pac + bev(15mg/kg) x6 Bev 15mg/kg 12.3m 0.79

Carbo/pac x6 BSC 10.3m

SATURN Platinumdoublet x4

® Erlotinib

placebo

12m

11m0.81

MODERN PHASE III MAINTENANCE TRIALS

LOCAL THERAPIESImportance of local control in the era of systemic therapy

DO THEY HAVE A ROLE IN ADVANCED NSCLC PATIENTS?

OF COURSE IT HAS:SOLITARY ADRENAL AND BRAIN METS

Albain et al. JCO 1991

multiple sitesSolitary

7%

93%

What about different situations?

Rationalo Local therapies including surgery, radiation or radiofrequency

ablation are stablished treatment strategies in certain cancer includingrenal cell carcinoma, sarcoma or colorectal cancer

Ideal candidateo Widespread use of more sensitive staging sutdies, such as PET‐CT hase

led to a growing incidence of “oligometastatic disease”o Patient with oligometastatic disease where the primary tumor is

controlled and local therapy may render the patient free of disease

Prognostic factor for selection of patients formetastasectomyo Slower growing disease

Novel therapeutic otions: efficacy and safety

Radiotherapy in advanced NSCLC: FUTURE or PRESENT

IMAGEN

IMRT SBRT

IGRT

RARTCourtesy of Dr Gomez

Cortesía Dr Gonzalez Rivas

Patel PR et al. Pulmonary Med 2012

Oligo‐recurrencein molecularly defined

NSCLC patients

Acquisition vs selection of T790M during the course of treatment with EGFR TKIs

Costa et al. Clin Lung Cancer 2010

Selection model

•Explained by existence ofminor clones before EGFR TKItreatment

•Shorter PFS in patients withEGFR mutations having a verysmall amount of T790Mbefore EGFR TKI treatment

Yu HA et al. JTO 2013

Yu HA et al. JTO 2013

A suggested approach to management of patientswith acquired resistance to EGFR TKI therapies

Yu HA et al. JTO 2013

Weickhardt A et al. JTO 2012

Suggested criteria for considering local ablativetherapy of oligoprogressive disease and treatment

1. ALK positive of EGFR‐mutant metastatic NSCLC2. Relevant TKI (crizotinib, erlotinib, gefitinib) well

tolerated3. Oligoprogressive disease on TKI therapy, defined as CNS progression without leptomeningeal diseaseamenable to WBRT, SRS, or surgical resection

Progression in < 4 extra‐CNS sites amenable to SBRT, XRT or surgical resection

Weickhardt A et al. JTO 2012

Is this a therapeutic option just formolecularly defined advanced NSCLC 

patients?

Tailored systemic chemotherapy mayfurther improve the control of subclinicaldisease and induce an oligometastatic

state

SÓLO UN EJEMPLO…

Varón de 68 años, ex‐fumador 15 años evolución (consumo acumulado: 60 paq/año)

IAM inferior en 1994

Taquicardia ventricular monomorfa en año 2000: Ablación circuito TV

Tos y expectoración hemoptoica de 7 meses de evolución.

Astenia y anorexia con pérdida de peso de 3 kg asociada

Lesión sólida de 6 x 5 cm de diámetro en LII, que engloba el bronquio del lóbulo pulmonar inferior,produciendo colapso de dicho lóbulo con probable infiltración de vena pulmonar inferior.Adenopatías de tamaño superior a 3 cm, algunas de ellas extensamente necrosadas, en región prevascular,pretraqueal, paratraqueales derechas, y subcarinales.Metástasis de 6 cm de diámetro en ala sacra izquierda.

Respuesta parcial tras 4 ciclos de QT basada en cisplatino‐pemetrexed

¿Y ahora qué?

1‐ Stop 1ª línea de QT y seguimiento periódico2‐Mantenimiento con Pemetrexed3‐Mantenimiento con Erlotinib4‐ Plantear tratamiento radical (Cirugía, Radioterapia...)

Respuesta parcial tras 4 ciclos de QT basada en cisplatino‐pemetrexed

¿Y ahora qué?

1‐ Stop 1ª línea de QT y seguimiento periódico2‐Mantenimiento con Pemetrexed3‐Mantenimiento con Erlotinib4‐ Plantear tratamiento radical (cirugía, Radioterapia...)

3 meses después PE masa pulmonar izda, manteniendo respuesta en resto de lesiones

ECOG 1‐2, EML4‐ALK –2ª línea con erlotinib…mala tolerancia

3ª línea Taxol: 10 ciclosRespuesta parcial

Neurotoxicidad gr 2‐3

PET‐TAC tras 10 ciclos de Taxol: Foco pulmonar único de 1,7 cm y SUVmax 5 en LII. No otros focos patológicos

• COMITÉ TUMORES VATS izquierda, incisión única:  Resección atípica lesión en LII

• ADENOCARCINOMA DE PULMÓN POBREMENTE DIFERENCIADO DE 2 CM. BORDES LIBRES. Grado IIA clasificación de Junkers de respuesta a QT

• BIOPSIA PLEURAL: NEGATIVA• CITOLOGÍA LÍQUIDO PLEURAL: NEGATIVA

Adenocarcinoma de pulmón estadio IVEGFR WT, EML4‐ALK negativo

EN SEGUIMIENTO 45 MESES DESPUÉS DEL DIAGNÓSTICO INICIAL

Some notes to conclude…

In appropriately selected patients, aggressivetreatment of oligometastatic disease may lead tomeaningful improvements in overall and PFS.

Novel targeted agents and novel chemotherapyoptions may increase the opportunities for theselocal therapeutic approaches

Systematic study of new approaches andintegration of all available therapeutic modalitiesin the management of this humbling disease.

There is room for Local Therapiesin advanced NSCLC...